Гальнора СР и Тенорокс

• симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести.

Артериальная гипертензия.

Внутрь, 1 раз в сутки (утром), предпочтительно во время приема пищи. Капсулу проглотить целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Капсулы не следует разжевывать или разламывать.

Пациенты, которые испытывают трудности при глотании, могут извлечь содержимое из капсулы и проглотить целиком и запить водой. Содержимое капсулы не следует разжевывать или разламывать.

Начальная доза составляет 8 мг/сут в течение 4-х недель.

Поддерживающая доза составляет 16 мг/сут в течение не менее 4-х недель.

Следует регулярно контролировать состояние пациента в течение 3-х месяцев от начала терапии. В дальнейшем регулярно оценивают эффективность препарата и состояние пациента в соответствии с клиническими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект и при хорошей переносимости терапии. При отсутствии терапевтического эффекта или плохой переносимости терапии, препарат следует отменить.

Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут. Пациенты должны принимать эту дозу не менее 4-х недель.

Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать на основании анализа клинической ситуации, терапевтической эффективности и переносимости проводимой терапии.

Если повышение дозы до 24 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения или сопровождается ухудшением переносимости, возможно снижение дозы до 16 мг в сутки.

При внезапном прекращении лечения (например, перед хирургическим вмешательством) синдром «отмены» не развивается.

Переход от терапии галантамина в таблетках с немедленным высвобождением на терапию капсулами пролонгированного действия Гильнора CP

При переходе с галантамина в таблетках с немедленным высвобождением, принимаемых 2 раза в сутки, на терапию капсулами пролонгированного действия Гальнора CP, принимаемых 1 раз в сутки, суточная доза должна остаться неизменной. Пациенту следует принять последнюю таблетку с немедленным высвобождением вечером и на следующий день, утром начать прием препарата Гальнора CP 1 раз в сутки.

В случае перерыва в приеме препарата в течение нескольких дней следует принять начальную дозу препарата Гальнора СР и затем повышать дозу по указанной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени и/или почек концентрация галантамина в плазме крови может повышаться.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза - 8 мг 1 раз в сутки через день, предпочтительно утром, в течение одной недели. В дальнейшем дозу повышают до 8 мг/сут в течение 4-х недель. У таких пациентов суточная доза не должна превышать 16 мг.

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с КК более 9 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Комбинированная терапия

При одновременном применении мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 может потребоваться снижение дозы препарата Гальнора CP (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Для взрослых

Принимать внутрь, не разжевывая, по 1 таблетке в день.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 50 мг атенолола 1 раз/сут, при недостаточной выраженности терапевтического эффекта назначают «Тенорокс» по одной таблетки форте, содержащей 100 мг атенолола в сутки.

Для людей пожилого возраста

Для данной возрастной группы часто требуется более низкая доза препарата (1/2 таблетки атенолола 50 мг).

При нарушении функции почек

Следует проявлять осторожность при лечении больных с нарушением функции почек. Отмену препарата после продолжительного лечения проводить, по возможности, постепенно.

• гиперчувствительность к галантамина гидробромиду и другим компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 9 мл/мин);
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: синдром слабости синусового узла (СССУ), в т. ч. брадикардия, нарушения суправентрикулярной проводимости, период после острого инфаркта миокарда, гиперкалиемия, гипокалиемия, атриовентрикулярная блокада II-III степени, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYNA, впервые выявленная мерцательная аритмия, одновременное применение с препаратами, способствующими снижению частоты ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), седативными средствами, этанолом; артериальная гипертензия, эпилепсия, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, одновременное применение НПВП, обструкция ЖКТ, состояние после хирургического вмешательства на органах ЖКТ и на мочевом пузыре, обструкция мочевыводящих путей, бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острые инфекционные заболевания легких, общая анестезия.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• выраженная брадикардия;
• кардиогенный шок;
• выраженная артериальная гипотензия,
• метаболический ацидоз;
• выраженные нарушения периферического кровообращения,
• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• синдром слабости синусового узла;
• феохромоцитома,
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• стенокардия Принцметала;
• бронхиальная астма, обструктивный бронхит;
• сахарный диабет;
• гипокалиемия;
• подагра;
• миастения;
• острый гепатит;
• острая почечная недостаточность;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью назначать больным с атриовентрикулярной блокадой I степени, больным с бронхообструктивным синдромом, в случае ухудшения бронхиальной проводимости вследствие приема Тенорокса назначают терапию бета-адреномиметиками (например, сальбутамолом).

Наиболее частыми нежелательными эффектами были тошнота и рвота. В основном, нежелательные явления были эпизодическими, наблюдались при подборе дозы галантамина и продолжались, в большинстве случаев, менее недели. В этих случаях целесообразно применять противорвотные средства и обеспечить адекватное потребление жидкости.

Частота и характер нежелательных явлений при применении галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки сопоставимы с таковыми при приеме таблеток с немедленным высвобождением.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

*Потенциально холиномиметические препараты могут вызвать судороги.

Тенорокс обычно хорошо переносится.

Лабораторные показатели: гиперурикемия; гипонатриемия (связанная с хлорталидоном); гипокалиемия: нарушение толерантности к глюкозе.

Побочные эффекты, связанные с его приемом, появляются редко, в большинстве случаев является нетяжелыми и временными.

Прекращение лечения бета-адреноблокаторами следует проводить постепенно.

Были сообщения о тошноте и головокружении в связи с приемом Хлорталидона и редко сообщалось о таких реакциях идиосинкразии к препарату, как тромбоцитопения и лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия; усиление симптомов сердечной недостаточности; ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться обмороком; похолодание конечностей. Возможно появление сердечных аритмий, в том числе атриовентрикулярной блокады; проявление симптома перемежающейся хромоты, возникновение синдрома Рейно.

Со стороны ЦНС: спутанность сознания; головокружение; головная боль, эмоциональная лабильность; острый психоз, галлюцинации; парестезии; нарушения сна, повышенная утомляемость, апатия; дезориентация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту; редко - повышение уровня «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови, редко - гепатотоксичность с явлениями внутрипеченочного холестаза; тошнота (связанная с хлорталидоном), запоры, диарея, панкреатит, анорексия.

Гематологические реакции: лейкопения; пурпура; тромбоцитопения; агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны кожных покровов: алопеция; псориазоподобные кожные реакции; обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм может возникать у больных, страдающих бронхиальной астмой или имеющих в анамнезе указания на бронхоспазм.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения.

Прочие: увеличение количества антиядерных антител, хотя клиническое значение данного факта не ясно, снижение потенции.

Комбинированный антигипертензивный препарат, оказывает продолжительное гипотензивное действие. Эффект обусловлен действием двух компонентов - бета1-адреноблокатора (атенолол) и диуретика (хлорталидон).

• может возникать нарушение толерантности к глюкозе. С осторожностью применяют у больных с известной предрасположенностью к сахарному диабету;
• может возникать гиперурикемия. Повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, в некоторых случаях, может потребовать применение средств, способствующих выведению мочевой кислоты.

У большинства больных артериальной гипертензией применение одной таблетки форте 100 мг «Тенорокса» в сутки дает удовлетворительные результаты. С увеличением дозы дальнейшего снижения АД либо не происходит, либо оно незначительно, но, при необходимости, может быть дополнительно назначено другое гипотензивное средство.

Галантамин - это основное соединение с одной константой диссоциации (рКа 8,2). Обладает слабой липофильностью с коэффициентом распределения (LogP) между н-октанолом и буферным раствором (рН 12) равным 1,09. Растворимость в воде (рН 6) составляет 31 мг/мл. Галантамин имеет 3 хиральных центра. S, R, S-конфигурация является естественной (природной). Галантамин частично метаболизируется с помощью различных цитохромов, в основном, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Некоторые из метаболитов, образующихся в процессе деградации галантамина, активны в условиях in vitro, но не имеют существенного значения в условиях in vivo.

Всасывание

Абсолютная биодоступность галантамина при приеме внутрь высокая - 88,5 ± 5,4%. Показатели площади под кривой AUC_24ч и C_min в плазме крови аналогичны таковым при приеме галантамина немедленного высвобождения два раза в сутки. С_max в плазме крови достигается через 4,4 ч. С_max галантамина пролонгированного действия на 24% ниже, чем после приема галантамина немедленного высвобождения. Прием пищи не оказывает существенного влияния на AUC, при этом, вызывает увеличение С_max примерно на 12% и удлинение времени достижения С_max (ТС_max) - примерно на 30 минут. Однако эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) составляет 175 л. Степень связывания с белками плазмы крови низкая и составляет 18%.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в биотрансформации галантамина, являются - CYP2D6 и CYP3A4. Изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-десметилгалантамина, а изофермент CYP3A4 - N-оксид-галантамина. Экскреция радиоактивной дозы почками и через кишечник не отличается у пациентов с «медленным» и «быстрым» метаболизмом (низкой и высокой активностью изофермента CYP2D6 соответственно). В плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. После однократного приема галантамина ни один из активных метаболитов галантамина (норгалантамин, О-десметилгалантамин и О-десметилноргалантамин) не определялись в неконъюгироваиной форме в плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после длительного приема препарата, при этом, его концентрация составляла не более 10% от концентрации галантамина. Исследования в условиях in vitro свидетельствуют об очень низкой способности основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека ингибировать галантамин.

Выведение

Выведение галантамина носит биэкспоненциальиый характер. Конечный T_1/2 у здоровых добровольцев составляет 8-10 ч. По результатам изучения галантамина немедленного высвобождения в популяционных исследованиях клиренс при приеме галантамина внутрь в целевой популяции, как правило, составляет около 200 мл/мин с межиндивидуальной вариабельностью 30%.

Через 7 дней после однократного приема внутрь 4 мг ³Н-галантамина 90-97% радиоактивной дозы выводится почками в виде неизмененного галантамина и 2,2-6,3% - через кишечник. После внутривенного введения и приема внутрь 18-22% дозы зкскретировалось в виде неизмененного галантамина почками в течение 24 ч. Почечный клиренс составил 65 мл/мин (20-25% общего плазменного клиренса).

Фармакокинетика линейна в диапазоне доз от 8 мг до 24 мг при приеме 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов.

Фармакокинетика особых групп пациентов

Результаты клинических исследований показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц. Основываясь на анализе данных популяционной фармакокинетики, клиренс у женщин на 20% ниже по сравнению с мужчинами. Клиренс галантамина у пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 на 25% ниже по сравнению с пациентами с «быстрым» метаболизмом, при этом, бимодальность в популяции не наблюдается. Таким образом, метаболический статус пациента не считается клинически значимым в общей численности населения.

Нарушение функции печени: у пациентов с легким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры галантамина были сходны с таковыми у здоровых людей. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T_1/2 галантамина были повышены примерно на 30%.

Нарушение функции почек: у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥ 9 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетическо-фармакодинамическая взаимосвязь

В крупных исследованиях III фазы с режимом дозирования галантамина 12 мг и 16 мг два раза в день не наблюдалось видимой корреляции между средними концентрациями в плазме крови и показателями эффективности (изменения по шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog/11) и шкале оценки состояния пациента на основании впечатлений врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC-plus) на 6-ом месяце терапии).

Концентрации в плазме крови у пациентов с обмороками были в том же диапазоне, что и у других пациентов, принимающих ту же дозу. Возникновение тошноты коррелирует с более высоким пиком концентрации в плазме крови.

После приема внутрь атенолол всасывается из ЖКТ на 50%. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. Атенолол не подвергается выраженному печеночному метаболизму и более 90% абсорбированного препарата выводиться в неизмененном виде. T_1/2 составляет 6-9 ч, но может увеличиваться в случаях выраженной почечной недостаточности, поскольку выведение данного лекарственного средства происходит, главным образом, через почки. Связывание с белками плазмы примерно - 6-16%. После приема внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%, C_max в плазме крови отмечена примерно через 12 ч после приема препарата внутрь. T_1/2 составляет примерно 50 ч, и выведение происходит главным образом через почки. Хлорталидон связывается с белками плазмы крови примерно на 75%.

Одновременно применение хлорталидона и атенолола оказывает незначительное воздействие на фармакокинетику каждого из них.

Тенорокс эффективен по крайней мере в течение 24 ч после разового приема внутрь одной суточной дозы.ЖКТ

Нет клинических данных о применении галантамина у беременных. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Гальнора СР у беременных женщин.

Нет данных о выделении галантамина с грудным молоком. Не проводились клинические исследования на женщинах, кормящих грудью, поэтому не рекомендуется применение препарата Гальнора CP в период грудного вскармливания.

Применение Тенорокса во время беременности и в период кормления грудью противопоказано.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Для людей пожилого возраста часто требуется более низкая доза препарата (1/2 таблетки атенолола 50 мг).

Препарат Гальнора CP показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой и средней тяжести. Эффективность применения галантамина у пациентов с другими типами деменции и другими расстройствами памяти не установлена. Так же не установлено положительного влияния применения галантамина (в течение 2-х лет) на замедление когнитивных нарушений и замедление перехода в клинически выраженную деменцию у пациентов с синдромом «мягкого» когнитивного снижения («мягкие» типы нарушения памяти, не соответствующие критериям деменции альцгеймеровского типа). Смертность в группе галантамина была значительно выше, чем в группе плацебо, 14/1026 (1,4%) пациентов, получавших галантамин, и 3/1022 (0,3%) пациентов, получавших плацебо. Причины летальных исходов были различны. Около половины случаев летальных исходов в группе галантамина были в результате различных сосудистых причин (инфаркт миокарда, инсульт и внезапная смерть). Значимость полученных данных для лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа неизвестна. Плацебо-контролируемые исследования пациентов с деменцией альцгеймеровского типа проводились только в течение 6 месяцев. В этих исследованиях смертность в группе галантамина не увеличивалась.

Лечение препаратом Гальнора CP должно проводиться только под контролем врача и под контролем человека, обеспечивающим уход за пациентом.

У пациентов с болезнью Альцгеймера снижается масса тела. Лечение холиномиметическими средствами, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела, поэтому во время терапии следует контролировать этот показатель. Как и другие холиномиметические средства, препарат Гальнора CP следует применять осторожно при следующих заболеваниях:

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Вследствие фармакологического действия холиномиметические средства могут вызывать ваготонические эффекты (например, брадикардия). Следует применять с осторожностью у пациентов с СССУ и другими нарушениями суправентрикулярной проводимости, при одновременной терапии с лекарственными препаратами, снижающими ЧСС (дигоксин и бета-адреноблокаторы) и у пациентов с нарушениями электролитного обмена (гиперкалиемия, гипокалиемия), в период после перенесенного острого инфаркта миокарда; при впервые выявленной мерцательной аритмии: у пациентов с атриовентрикулярной блокадой II-IIIстепени, нестабильной стенокардией или хронической сердечной недостаточностью, особенно III-IVфункционального класса по классификации NYHA.

На фоне терапии препаратом Гальнора CP деменции альцгеймеровского типа увеличивается риск развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Заболевания пищеварительной системы

У пациентов с повышенным риском развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ (например, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в анамнезе, терапия НПВП) необходимо контролировать состояние с целью раннего выявления соответствующих патологических симптомов. Препарат Гальнора CP не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией ЖКТ или после недавно перенесенного хирургического вмешательства на ЖКТ.

Заболевания нервной системы

Применение холиномиметических средств может вызвать судороги. Следует помнить, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В редких случаях усиление холинергического тонуса может вызвать ухудшение течения болезни Паркинсона.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, применяющих галантамин, нечасто отмечали развитие цереброваскулярных событий. Это следует учитывать при назначении галантамина пациентам с цереброваскулярной патологией.

Заболевания дыхательной системы

Препарат Гальнора CP следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой БА, ХОБЛ, острыми инфекционными заболеваниями легких (например, пневмонией).

Заболевания почек и мочевыводящих путей

Препарат Гальнора CP не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевыводящих путей, недавно перенесших хирургическое вмешательство на мочевом пузыре.

Общая анестезия

Галантамин, являющийся холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (миорелаксацию), вызванную общей анестезией (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстеразы.

При внезапном прекращении лечения (например, перед хирургическом вмешательством) синдром «отмены» не развивается.

Влияние на способность управления транспортом и другими техническими устройствами: препарат Гальнора CP, как и другие холиномиметические средства, может вызвать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на управлении транспортом и другими механизмами, особенно в первые недели после начала лечения.

Обусловленные бета-адреноблокатором (атенолол), входящим в состав «Тенорокса»:

• может маскировать явление тиреотоксикоза и гипогликемии;
• при развитии на фоне терапии брадикардии (урежение сердечного ритма до 50 сокращений в мин) с клинической симптоматикой следует уменьшить дозу или отменить препарат;
• не следует резко отменять «Тенорокс» у больных, страдающих ИБС;
• у курильщиков может наблюдаться снижение терапевтического действия препарата;
• особое внимание необходимо в случаях, если требуется хирургическое вмешательство под общей анестезией у больных, принимающих атенолол. Прием препарата следует прекратить за 48 ч до хирургического вмешательства. В качестве анестетика следует выбирать препарат с возможно минимальным отрицательным инотропным действием;
• может повышать чувствительность по отношению к аллергенам и вызывать тяжелые анафилактические реакции, в связи с чем, пациенты, находящиеся на десенсибилизированной терапии, должны принимать препарат с большой осторожностью. Данные пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина, применяемого для лечения аллергических реакций;
• при применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение дляпациентов, пользующихся контактными линзами.

Обусловленные действием хлорталидона, входящего в состав «Тенорокса»:

• может возникать гипокалиемия. Необходимо регулярно контролировать уровень калия, особенно у больных пожилого возраста, у больных, принимающих сердечные гликозиды для лечения сердечной недостаточности, у пациентов с несбалансированной диетой (с низким содержанием калия) или у пациентов с жалобами на нарушение функции ЖКТ. У больных, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к сердечным аритмиям;
• следует соблюдать осторожность при назначении больным с выраженной почечной недостаточностью.

Средства для общего наркоза: усиление гипотензивного эффекта и суммирование негативного инотропного эффекта обоих средств.

Инсулин и пероральные антидиабетические средства: действие последних может усиливаться.

Признаки гипогликемии: тахикардия, тремор, повышенная потливость, общая слабость, снижение тонуса глазного яблока. Необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови.

Трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины, диуретики, вазодилататоры и другие антигипертензивные средства, алкоголь - возможно усиление антигипертензивного эффекта «Тенорокса».

Применение бета-адреноблокаторов в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, оказывающими отрицательное инотропное действие, например, верапомилом, дилтиаземом может привести к усилению данного эффекта, особенно у больных с пониженной сократительной способностью миокарда и/или с нарушением синоартериальной или атриовентрикулярной проводимости. Это может стать причиной выраженного снижения АД, выраженной брадикардии и сердечной недостаточности. Блокатор кальциевых каналов не следует применять в/в в течение 48 ч после отмены бета-адреноблокатора.

При одновременном назначении «Тенорокса» с резерпином, клонидином, гуанфацином возможно возникновение выраженной брадикардии.

Влияние на участие в дорожно-транспортном движении

Применение препарата вряд ли приведет к какому-либо нарушению способности больных водить машину или работать с техникой. Тем не менее, следует принимать во внимание тот факт, что может возникнуть головокружение и повышенная усталость. Подобное воздействие усиливается при одновременном приеме алкоголя.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение е другими холиномиметическими препаратами (амбенония хлорид, донепезил, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин или пилокарпин системного действия) противопоказано.

Галантамин является антагонистом антихолинергических препаратов. При внезапной отмене антихолинергического препарата, например, атропина возможно усиление эффекта галантамина. Как и при лечении другими холиномиметическими средствами, возможно фармакодинамическое взаимодействие с препаратами, способствующими снижению ЧСС (дигоксин, бета-адреноблокаторы), некоторыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и амиодароном. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, которые имеют потенциальную возможность вызвать полиморфную желудочковую тахикардию по типу «пируэт». В таких случаях необходимо проводить лечение под контролем ЭКГ. Галантамин, являющийся холиномиметиком, может усилить блокаду нервно-мышечной передачи деполяризующего типа (миорелаксацию), вызванную общей анестезией (при применении в качестве периферического миорелаксанта суксаметония), особенно при недостаточности псевдохолинэстсразы.

При одновременном применении гатантамин усиливает действие деполяризующих миорелаксаитов, ослабляет - недеполяризующих миорелаксантов, является слабым антагонистом морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего действия на дыхательный центр. Усиливает действие этанола и седативных лекарственных препаратов.

Восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарина бромид и др.).

М-холиноблокаторы (атропин и др.) устраняют периферические мускариноподобные эффекты галантамина, недеполяризующие миорелаксанты и ганглиоблокаторы - никотиноподобные эффекты галатамина.

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение гатантамииа происходит путем метаболических реакций и выведения почками. Риск развития клинически значимого фармакокинетического взаимодействия низкий. Однако в отдельных случаях клинически значимое взаимодействие возможно. Прием пищи замедляет всасывание галантамина, при этом, не влияет на степень всасывания. Капсулы Гальнора CP рекомендуется принимать во время еды, чтобы уменьшить возможные холинергические побочные эффекты.

Другие препараты, влияющие на метаболизм галантамина

При одновременном применении с пароксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6) или с кетоконазолом и эритромицином (ингибиторы изофермента CYP3A4) повышается биодоступность галантамииа (величина AUC) примерно на 40% или 30% и 12%, соответственно. Поэтому в начале лечения мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, хинидином, пароксетином или флуоксетином) или ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом или ритоиавиром) возможно увеличение частоты развития холинергических нежелательных реакций, главным образом, тошноты и рвоты. В этих случаях целесообразно снижение поддерживающей дозы препарата Гальнора CP (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение антагониста рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) мемантина в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 2-х дней, а затем 10 мг два раза в сутки в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема 16 мг галантамина в виде капсул пролонгированного действия один раз в сутки.

Влияние галантамина на метаболизм других лекарственных средств (ЛС)

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) не влиял на фармакокинетику дигоксина, при этом, не исключается фармакодинамическое взаимодействие.

Галантамин в терапевтических дозах (24 мг/сут) так же не влиял на фармакокинетику варфарина и удлинение протромбинового времени.

Исследования в условиях in vitro показали, что галантамин обладает слабой иигибирующей способностью в отношении основных изоферментов цитохрома Р450.

Сопутствующая терапия с применением дигидропиридинов, например, нифедипина, может увеличивать риск выраженного снижения АД у больных с латентной сердечной недостаточностью, могут появиться признаки нарушения кровообращения.

Сердечные гликозиды в сочетании с бета-адреноблокаторами могут увеличивать время атриовентрикулярной проводимости.

Бета-адреноблокаторы могут обострять «рикошетную» гипертензию, которая может возникать после отмены клонидина. Если назначены оба лекарственных средства, прием бета-адреноблокатора следует отменить за несколько дней до прекращения приема клонидина. При необходимости замены клонидина на бета-адреноблокатор последний следует назначать через несколько дней после прекращения лечения клонидином. Необходимо с осторожностью назначать бета-адреноблокатор в комбинации с антиаритмическими средствами I класса, такими как дизопирамид (кардиодепрессивный эффект может суммироваться).

Сопутствующее применение симпатомиметических средств, например, эпинефрина, норэпинефрина может нейтрализовать эффект бета-адреноблокаторов (существенное повышение АД).

Салицилаты и нестероидные противовоспалительные средства (например, ибупрофен, индометацин), эстрогены могут снижать гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, а при высокой дозировке салицилатов может наблюдаться усиление токсического эффекта салицилатов на ЦНС.

Препараты, содержащие литий, не следует применять с диуретиками, так как они могут снизить его почечный клиренс.

Следует проявлять осторожность при применении средств для общей анестезии в сочетании с «Тенороксом». Анестезиолога необходимо проинформировать о применении «Тенорокса» и должен быть выбран общий анестетик, обладающий наименьшим, по мере возможности, отрицательным инотропным действием. Применение бета-адреноблокаторов вместе со средствами для наркоза может привести к увеличению риска артериальной гипотензии. Применение средств для общей анестезии, снижающих сократительную способность миокарда, следует избегать. Кроме того, усиливается действие курароподобных миорелаксантов.

Не следует применять препарат с ингибиторами моноаминоксидазы (возможно повышение АД).

Следует проявлять осторожность при применении препарата с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл), поскольку в начале терапии возможно резкое усиление антигипертензивного эффекта «Тенорокса». При совместном применении с глюкокортикоидами, карбеноксоланом, амфотерицином В, фуросемидом возможно усиление выведения калия.

Атенолол: кардиоседективный бета-1-адреноблокатор, действующий преимущественно на бета-1-адренорецепторы сердца, Селективность снижается с повышением дозы.

Атенолол не обладает внутренним симпатомиметическим и мембраностабилизирующим эффектами. Подобно другим бета-адреноблокаторам, оказывает отрицательное инотропное действие, урежает ЧСС, в связи с чем его не рекомендуется применять при сердечной недостаточности.

Хлорталидон: нетиазидный сульфониламидный диуретик, усиливает выделение натрия и хлора. Увеличивает выделение калия, магния и бикарбоната. Сочетание атенолола с диуретиками является возможным и, как правило, более эффективным, чем применение каждого из компонентов.

Симптомы: возможно, симптомы передозировки галантамином подобны симптомам передозировки другими холиномиметиками. Обычно отмечаются изменения со стороны ЦНС, парасимпатической нервной системы и нейромышечных синапсов. Возможны мышечная слабость или фасцикуляиия, а также некоторые или все симптомы холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, спастическая боль в животе, повышенное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, повышенная потливость, брадикардия, снижение АД, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом могут привести к угрожающему жизни нарушению проходимости дыхательных путей.

В постмаркетинговом наблюдении зарегистрированы сообщения о двунаправлено-веретонообразной (полиморфной) желудочковой тахикардии типа «пируэт», удлинении интервала QT, брадикардии, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при непреднамеренной передозировке галантамина. В одном из этих случаев пациент за один день принял внутрь 32 мг галантамина.

Дополнительно описаны два случая случайного применения галантамина в дозе 32 мг (тошнота, рвота и сухость слизистой оболочки полости рта; тошнота, рвота и загрудинная боль) и один случай - в дозе 40 мг (рвота) с полным выздоровлением. У одного пациента с галлюцинациями в анамнезе в течение предыдущих двух лет (которому было назначено 24 мг/сут) при непреднамеренном применении галантамина в дозе 24 мг дважды в сутки в течение 34 дней развились галлюцинации, требующие госпитализации. У другого пациента (которому было назначено 16 мг/сутки галантамина, раствора для приема внутрь) через час после случайного применения галантамина в дозе 160 мг (40 мл раствора для приема внутрь) развились повышенная потливость, рвота, брадикардия и состояние близкое к обмороку, что потребовало госпитализации пациента. Симптомы передозировки исчезли в течение 24 ч.

Лечение: симптоматическая терапия. В тяжелых случаях в качестве антидота необходимо внутривенно ввести атропин в дозе 0,5-1,0 мг, далее дозу подбирают с учетом состояния пациента.

К симптомам передозировки можно отнести: выраженную брадикардию, выраженное снижение АД, острую сердечную недостаточность и бронхоспазм, судороги, повышенную сонливость.

Лечение: Тщательное наблюдение; лечение в палате интенсивной терапии; промывание желудка, применение активированного угля и слабительных, с тем чтобы предотвратить абсорбцию препарата, все еще присутствующего в ЖКТ; применение плазмы или плазмозаменителей для лечения сниженного АД и шока. Возможно применение гемодиализа или гемоперфузии. Бронхоспазм обычно купируется с помощью бронходилататоров. При значительном диурезе - введение жидкости и электролитов.