Гам-КОВИД-Вак-Лио Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой SARS-CoV-2 и Протубутин

Профилактика новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых 18-60 лет.

• туберкулез (различные формы и локализации), в составе комплексной терапии;
• у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (с установленной чувствительностью к компонентам препарата);
• хронический полирезистентный туберкулез;
• в эмпирических режимах лечениях остро прогрессирующего туберкулеза у впервые выявленных больных, с высоким риском лекарственной устойчивости в интенсивной фазе лечения;
• туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией.

Вакцина предназначена только для внутримышечного введения.

Строго запрещено внутривенное введение препарата.

Вакцину вводят в дельтовидную мышцу (верхнюю треть наружной поверхности плеча), растворив содержимое флакона предварительно в 1.0 мл воды для инъекций. Флакон встряхивают до полного растворения лиофилизата. При невозможности введения в дельтовидную мышцу - препарат вводят в латеральную широкую мышцу бедра.

Вакцинацию проводят в два этапа (режим "прайм-буст"): вначале компонентом I, затем через 3 недели компонентом II.

Не пригоден к применению препарат во флаконах с нарушенной целостностью и маркировкой, при изменении физических свойств (интенсивное окрашивание, наличие механических включений), при истекшем сроке годности, неправильном хранении. Хранение вскрытого флакона не допускается!

После введения вакцины пациент должен находиться под наблюдением медицинских работников в течение 30 мин.

Взрослым внутрь, после еды по 3-4 таблетки в сут однократно. При плохой переносимости допускается прием суточной дозы в 2-3 приема.

• гиперчувствительность к какому-либо компоненту вакцины или вакцины, содержащей аналогичные компоненты;
• тяжелые аллергические реакции в анамнезе;
• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний - вакцинацию проводят через 2-4 недели после выздоровления или ремиссии. При нетяжелых ОРВИ, острых инфекционных заболеваниях ЖКТ вакцинацию проводят после нормализации температуры;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Противопоказания для введения компонента II вакцины:

• тяжелые поствакцинальные осложнения (анафилактический шок, тяжелые генерализованные аллергические реакции, судорожный синдром, температура выше 40°С и т.д.) на введение компонента I вакцины.

С осторожностью

При хронических заболеваниях печени и почек, выраженных нарушениях функции эндокринной системы (сахарный диабет), тяжелых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии, инсультах и других заболеваниях ЦНС, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (инфарктах миокарда в анамнезе, миокардитах, эндокардитах, перикардитах, ИБС), первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях, заболеваниях легких, астме и ХОБЛ, у пациентов с диабетом и метаболическим синдромом, с аллергическими реакциями, атопией, экземой.

Места, где проводится вакцинация, должны быть оснащены средствами противошоковой терапии (в соответствии с Приказом Минздрава России от 20 декабря 2012 г. №1079н "Об утверждении стандарта скорой медицинской помощи при анафилактическом шоке").

В день проведения вакцинации пациент должен быть осмотрен врачом: обязательным является общий осмотр и измерение температуры тела. В случае, если температура тела превышает 37°С, вакцинацию не проводят.

• гиперчувствительность к компонентам препарата и к рифампицину;
• острый гастрит;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• подагра;
• ишемическая болезнь сердца;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо –галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст.

С осторожностью: сахарный диабет, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.

Нежелательные явления, характерные для применения вакцины, выявленные в рамках клинических исследований, а также исследований других вакцин на основе аналогичной технологической платформы, бывают преимущественно легкой или средней степени выраженности, могут развиваться в первые-вторые сутки после вакцинации и разрешаются в течение 3-х последующих дней.

Чаще других могут развиться кратковременные общие (непродолжительный гриппоподобный синдром, характеризующийся ознобом, повышением температуры тела, артралгией, миалгией, астенией, общим недомоганием, головной болью) и местные (болезненность в месте инъекции, гиперемия, отечность) реакции. Рекомендуется назначение НПВС при повышении температуры тела после вакцинации.

Реже отмечаются тошнота, диспепсия, снижение аппетита, очень редко - увеличение регионарных лимфоузлов. У некоторых пациентов возможно развитие аллергических реакций, кратковременное повышение активности печеночных трансаминаз,
КФК и содержания креатинина в сыворотке крови.

В открытом клиническом исследовании безопасности, переносимости и иммуногенности препарата "Гам-КОВИД-Вак-Лио Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2" нежелательные явления (НЯ) по частоте встречаемости могут быть расценены как встречающиеся часто и очень
часто. Определить более точно встречаемость нежелательных явлений не представляется возможным из-за ограниченности выборки участников исследования.

После вакцинации были зарегистрированы следующие НЯ

Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в месте вакцинации, повышение температуры кожи в месте вакцинации, ломота в теле, сопровождаемая артралгией, уплотнение в месте введения, гипертермия, пирексия, астения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, головокружение, обмороки.

Нечасто: фотофобия, остеоартрит.

Очень редко: заложенность носа, першение в горле, ринорея.

Лабораторные и инструментальные данные: разнонаправленные изменения в иммунограмме - повышение числа Т-лимфоцитов, увеличение количества CD4-лимфоцитов, повышение числа В-лимфоцитов, повышение количества CD8-лимфоцитов, повышение уровня иммуноглобулина Е (IgE) в крови, снижение числа естественных клеток-киллеров, уменьшение соотношения CD4/CD8, повышение числа естественных клеток-киллеров, повышение содержания иммуноглобулина А (IgA) в крови, снижение содержания иммуноглобулина Е (IgE) в крови; отклонения в биохимическом анализе крови - повышение содержания холестерина, билирубина, активности АСТ, снижение содержания креатинина, активности ЛДГ.

Большинство НЯ у добровольцев, вакцинированных в режиме "прайм-буст", были легкой степени тяжести: 96 легких НЯ отмечались у 20 (100%) добровольцев. НЯ средней степени тяжести отмечались у 3 (15%) добровольцев (4 НЯ). К ним относились: ломота в теле, сопровождаемая артралгией - 3 НЯ у 2 добровольцев, и гипертермия - 1 НЯ у 1 добровольца.

Завершилось выздоровлением без последствий 41 НЯ. На 42 день исследования не завершились 59 НЯ (исход был неизвестен на момент оценки) - лабораторные отклонения иммунологических показателей, что не имеет клинического значения (не нуждается в проведении дополнительных диагностических процедур и назначения терапии).

Побочные эффекты при лечении препаратом Протубутин плюс определяются входящими в его состав активными ингредиентами:

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, боль в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко – головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях – парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Рифабутин

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени: тошнота, рвота, изменение вкуса (дисгевзия), диарея, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, редко – эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления конечностей – симптомы «чулок» и «перчаток», редко – сыпь, зуд кожи.

Характеристика. Вакцина получена биотехнологическим путем, при котором не используется патогенный для человека вирус SARS-CoV-2. Препарат состоит из двух компонентов: компонент I и компонент II. В состав компонента I входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26 серотипа, несущий ген белка S - вируса SARS-CoV-2, в состав компонента II входит вектор на основе аденовируса человека 5 серотипа, несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2.

Вакцина индуцирует формирование гуморального и клеточного иммунитета в отношении коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2.

Иммунологическая эффективность

Иммунологические свойства и безопасность вакцины изучали в клиническом исследовании у взрослых здоровых добровольцев обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет: 9 добровольцев получали компонент I, 9 - компонент II и 20 - в режиме "прайм-буст". Иммуногенность оценивали по содержанию специфических IgG-антител к белку S коронавируса SARS-CoV-2 и вируснейтрализующих антител, а также по образованию специфических Т-хелперных (CD4+) и цитотоксических (CD8+) лимфоцитов.

Оценку содержания специфических IgG-антител проводили в сравнении с исходным содержанием антител (до иммунизации). У всех участников исследования, получавших препарат, образовались специфические антитела. На 42 сутки среднегеометрическое значение титра составило 11143, при 100% сероконверсии. Также на 42 сутки от начала вакцинации в сыворотке крови всех добровольцев детектированы вируснейтрализующие антитела к вирусу IgG со средним титром 45.95.

Активность клеточного иммунитета оценивали в тесте лимфопролиферации CD4+ и CD8+, а также по приросту концентрации интерферона гамма (ИФНγ) в ответ на стимуляцию митогеном (гликопротеин S).

Иммунизация препаратом вызвала формирование антиген-специфического клеточного противоинфекционного иммунитета у 100% добровольцев (формирование антиген-специфичных клеток обеих популяций Т-лимфоцитов: Т-хелперных (CD4+) и Т-киллерных (CD8+) и достоверное повышение секреции ИФНγ).

Защитный титр антител в настоящее время неизвестен. Продолжительность защиты неизвестна. Клинические исследования по изучению эпидемиологической эффективности не проводились.

Противотуберкулезное комбинированное средство.

Пиразинамид

Противотуберкулезный, антибактериальный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные микробактерии, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем, назначается при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

Протионамид

Противотуберкулезное средство, по химической структуре близок к этионамиду. Оказывает бактериостатическое действие в основном на размножающиеся микробактерии (включая атипичные), на вне - и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза, обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Вторичная устойчивость развивается быстро.

Рифабутин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, группы рифамицинов. Эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. От 5 до 15% штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину.

Пиридоксин

Играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования нервной системы. В фосфорилированной форме пиридоксин является коферментом большого числа ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена.

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме связывается с белками на 10-20%. C_max достигается через 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы, в том числе, через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, при этом образуется промежуточный активный метаболит, обладающий микобактериостатической активностью. Период полувыведения из организма составляет 8-9 ч. Выводится почками: в неизменном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде других метаболитов – 36%.

Протионамид

В желудочно-кишечном тракте всасывается быстро. C_max в плазме отмечается через 2-3 ч после приема внутрь. Легко проникает в органы и ткани (туберкулезные очаги, каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). Метаболизируется в печени (один из метаболитов – сульфоксид, обладает туберкулостатической активностью). Выводится почками и с желчью (15-20% в неизменном виде).

Использование в комбинации рифабутина и протионамида обусловлено выраженным синергидным действием.

Рифабутин

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. C_max достигает примерно через 2-4 ч после приема внутрь. Концентрация рифабутина в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для M.tuberculosis до 30 ч с момента приема. Рифабутин хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрации в спинномозговой жидкости составляет около 50% концентрации в плазме). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (53%) и с желчью(30%). Период полувыведения составляет 35-40 ч.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше – в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения (T1/2) – 15-20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, т.к. его эффективность и безопасность в этот период не изучались.

Противопоказание: возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Вакцина показана для применения у пациентов в возрасте от 18 до 60 лет.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию и пациентов с иммунодефицитом может не развиться достаточный иммунный ответ. Поэтому прием препаратов, угнетающих функцию иммунной системы, противопоказан как минимум 1 месяц до и после вакцинации из-за риска снижения иммуногенности.

Для иммунизации пожилых, ранее не вакцинированных и не болевших новой коронавирусной инфекцией, а также иммунокомпрометированных пациентов любого возраста не допускается вакцинация одним компонентом данной вакцины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния вакцины на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами не проводились.

При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность АЛТ, АСТ и концентрацию мочевой кислоты в крови. У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Риск развития увеита повышается при комбинации с кларитромицином или приеме в высоких дозах. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата. Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям, контактным линзам. Необходимо учитывать возможность перекрестной устойчивости и не назначать препарат при установленной резистентности у этионамиду. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективными, следует использовать другие средства контрацепции.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не изучалось.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность. При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Протионамид

Совместим с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме.

Рифабутин

Ускоряет метаболизм лекарственных средств (индуцирует изоферменты CYP3Aи тем самым может влиять на фармакокинетику) в печени, что может потребовать увеличения дозы лекарственных средств. Снижает концентрацию зидовудина в плазме. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Флуконазол и кларитромицин повышают концентрацию рифабутина в плазме. Между рифабутином и фторхинолонами существует антагонизм на микробном уровне.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при их совместном применении. Усиливает диуретический эффект диуретиков. Фармацевтически не совместим с витаминами тиамин и цианокобаламин. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервные системы. Пиридоксин не влияет на антимикробную активность противотуберкулезных средств, входящих в состав препарата.

О случаях передозировки не сообщалось.

Учитывая, что отпуск лекарственного препарата допускается только для лечебно-профилактических учреждений, а сама вакцинация проводится только квалифицированным медицинским персоналом, риск передозировки крайне низок

Однако можно предположить, что при случайной передозировке возможно развитие указанных выше токсических и токсико-аллергических реакций в более тяжелой степени.

Специфических антидотов к препарату не существует.

Терапевтические мероприятия в данном случае будут включать симптоматическую терапию в соответствии с показаниями (жаропонижающие/НПВС и десенсибилизирующие средства, кортикостероиды - парентерально при выраженном токсико-аллергическом синдроме). Режим назначения препаратов должен быть выбран согласно рекомендациям по применению и дозировкам данных лекарственных средств.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, в/в – барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.