Гамунекс-С и Эликвис

• первичный гуморальный иммунодефицит (врожденная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, иммунодефицит с гиперпродукцией IgM, связанный с Х-хромосомой, синдром Вискотта-Олдриджа, тяжелый комбинированный иммунодефицит);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

• профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (ФК II и выше по классификации NYHA)). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или с искусственными клапанами сердца;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуется вводить Гамунекс со скоростью 0.01 мл/кг/мин (1 мг/кг/мин) в течение первых 30 мин. При хорошей переносимости скорость может быть постепенно увеличена максимально до 0.08 мл/кг/мин (8 мг/кг/мин). Если наблюдается побочное действие, скорость может быть уменьшена или инфузию прерывают до исчезновения симптомов. Инфузии затем могут быть возобновлены со скоростью, оптимальной для данного конкретного пациента.

Для пациентов с повышенным риском развития нарушений функции почек рекомендуется снижение скорости инфузии менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин). Данные о максимально безопасной дозе, концентрации и скорости введения для больных с риском развития нарушения функции почек отсутствуют. В этих условиях все параметры должны быть на нижнем уровне практикуемых показателей.

При первичном гуморальном иммунодефиците разовая доза препарата Гамунекс составляет от 300 до 600 мг/кг (3 и 6 мл/кг). Доза должна подбираться индивидуально с учетом интервалов между инфузиями (3 или 4 недели).

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре Гамунекс следует вводить в суммарной дозе 2 г/кг массы тела, разделенной на 2 дозы по 1 г/кг (10 мл/кг), вводимых в два последовательных дня или на 5 доз по 0.4 г/кг (4 мл/кг), вводимых в течение 5 последовательных дней. Если после введения одной из двух доз по 1 г/кг (10 мл/кг) наблюдается адекватное увеличение тромбоцитов к 24 ч, вторую дозу можно не вводить. Применение дозы 1 г/кг (10 мл/кг) не рекомендуется обезвоженным пациентам.

Хотя клинических испытаний применения Гамунекса у пациентов при трансплантации костного мозга не проводилось, данные, полученные с аналогом этого препарата Гамимуном, свидетельствуют о целесообразности применения Гамунекса у взрослых больных при трансплантации костного мозга.

Рекомендуемая доза Гамунекса у пациентов старше 20 лет составляет 500 мг/кг (5 мл/кг). Препарат вводят за 7 и 2 дня до трансплантации и затем еженедельно в течение 3 мес.

Клинических испытаний Гамунекса у ВИЧ-инфицированных детей не проводилось. Однако аналог этого препарата Гамимун, рекомендован в дозе 400 мг/кг (4 мл/кг). Препарат вводят с интервалами 28 сут.

Правила приготовления раствора

Рекомендуется вводить Гамунекс, используя самостоятельную систему, не смешивая его с другими жидкостями или лекарствами, которые одновременно получает больной.

До введения препарат визуально должен быть проверен на отсутствие посторонних частиц, помутнение и изменение цвета.

Для прокалывания пробки при взятии препарата из флакона, содержащего 10 мл препарата, должны быть использованы только иглы размера 18. Иглы размером 16 или распределяющие пробойники должны использоваться только для флаконов, содержащих 25 мл и более препарата. Игла должна прокалывать пробку перпендикулярно к плоскости только внутри обозначенного круга.

Содержимое флаконов может быть соединено в асептических условиях в стерильные пакеты и использовано в пределах 8 ч после объединения.

Препарат Эликвис принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза/сут в соответствии с исходной схемой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Эликвис можно измельчить и развести в воде или 5% водной декстрозе (5ДВ), или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы таблетку препарата Эликвис можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5ДВ и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Лекарственное вещество в измельченных таблетках препарата Эликвис сохраняет стабильность в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

После планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2.5 мг 2 раза/сут (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). При принятии решения о времени начала терапии врачам следует принять во внимание потенциальный положительный эффект от ранней антикоагулянтной терапии в профилактике венозной тромбоэмболии наравне с риском развития постоперационного кровотечения. У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.

Пациенты с фибрилляцией предсердий: по 5 мг 2 раза/сут. Дозу препарата снижают до 2.5 мг 2 раза/сут при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик – возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). Терапию следует продолжать длительное время.

Лечение ТГВ и ТЭЛА: по 10 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза/сут. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Решение о длительности терапии должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, предрасполагающих к рецидивированию (т.е. предшествующее хирургическое вмешательство, травма, период иммобилизации и т.д.), а также проявлений ТГВ и/или ТЭЛА, составляя, как минимум, 3 месяца.

Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА: по 2.5 мг 2 раза/сут после, как минимум, 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза/сут или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2.

Таблица 2

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема препарата и риска развития кровотечения.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:

• не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией креатинина ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы препарата, как описано выше. При отсутствии соответствия другим критериям для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции терапии не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с КК 15-29 мл/мин) применимы следующие рекомендации:

• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ТГВ у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2.5 мг 2 раза/сут.

Нет данных о применении апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе. В связи с этим применение препарата Эликвис у таких пациентов противопоказано.

Препарат Эликвис противопоказан у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при приеме препарата Эликвис пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется.

Из клинических исследований были исключены пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше ВГН или общего билирубина в 1.5 и более раз выше ВГН. В связи с этим следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы. Следует оценить функцию печени до начала терапии препаратом Эликвис .

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий").

Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий").

Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Коррекции дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на препарат Эликвис и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного приема отменяемого препарата (при этом очередная доза отменяемого препарата не принимается).

Переход с или на варфарин или другие антагонисты витамина К

Перевод пациентов с терапии варфарином или другими антагонистами витамина К на терапию препаратом Эликвис следует проводить при значении МНО у пациента ниже 2.0.

При переводе пациентов с терапии препаратом Эликвис на варфарин или другие антагонисты витамина К следует продолжать терапию препаратом Эликвис в течение 48 ч после приема первой дозы варфарина или других антагонистов витамина К. Через 48 ч следует проконтролировать МНО перед приемом следующей дозы препарата Эликвис . Совместный прием варфарина (или другого антагониста витамина К) и препарата Эликвис следует продолжать до достижения МНО ≥2.0. При достижении МНО ≥2.0 прием препарата Эликвис следует прекратить.

Кардиоверсия

Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение препарата Эликвис .

Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз препарата Эликвис по 5 мг 2 раза/сут (по 2.5 мг 2 раза/сут для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции.

В случае если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис , необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг c последующим приемом 5 мг 2 раза/сут. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза/сут, если пациент подходит под категорию для снижения дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 ч до проведения кардиоверсии.

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме препарата Эликвис . При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо опираться на установленные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

При временном перерыве в лечении препаратом (случайном или преднамеренном) возрастает риск тромбоза. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости избегать перерывов в лечении препаратом. При временном прекращении антикоагулянтной терапии по любым причинам она должна быть возобновлена как можно скорее.

• анафилактические или тяжелые системные реакции на введение иммуноглобулина человека.

C исключительной осторожностью следует назначать Гамунекс пациентам с тяжелым селективным дефицитом IgA (сывороточные IgA<0.05 г/л) при наличии антител к иммуноглобулину А (из-за риска развития немедленной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию).

• повышенная чувствительность к апиксабану или любому компоненту препарата;
• активное клинически значимое кровотечение;
• заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений;
• заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения:
  • существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни ЖКТ;
  • наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения;
  • недавнее повреждение головного или спинного мозга;
  • недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения;
  • недавно перенесенный геморрагический инсульт;
  • установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода;
  • артериовенозная мальформация;
  • аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов;
• нарушение функции почек с КК менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе;
• возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют);
• беременность (данные о применении препарата отсутствуют);
• период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют);
• одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. варфарин, ривароксабан, дабигатран), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера, или когда нефракционированный гепарин применяется при катетерной аблации фибрилляции предсердий;
• врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При введении препарата Гамунекс могут развиваться те же побочные реакции, что и после в/м и в/в введения других препаратов иммуноглобулина человека. К ним относятся:

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, боли в животе.

Аллергические реакции: крапивница; очень редко - сыпь.

Со стороны ЦНС: беспокойство, головокружение, обморок.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, артралгия.

Со стороны организма в целом: приливы, одышка, озноб, лихорадка, головная боль.

Указанные реакции имеют связь со скоростью введения препарата, поэтому следует строго соблюдать рекомендации по его применению.

У предрасположенных пациентов введение Гамунекса может привести к развитию почечной недостаточности.

Могут иметь место побочные действия, не выявленные после введения препарата Гамунекс, но ранее наблюдавшиеся при использовании других препаратов иммуноглобулина для в/м введения.

Редко: бронхоспазм, цианоз, дисфункция печени, гипоксемия, отек легких, судороги, тромбоэмболии, тремор, диспноэ, гипотензия, пирексия, гемолиз, позитивный прямой антиглобулиновый тест (Кумбса), боли в спине и животе.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях синдрома асептического менингита при в/в введении иммуноглобулина человека. Синдром обычно развивается через несколько часов (до двух дней) после введения и характеризуется сильной головной болью, ригидностью мышц затылка, сонливостью, лихорадкой, светобоязнью, болезненностью при движении глазных яблок, тошнотой и рвотой. Синдром асептического менингита чаще встречается при применении препарата в высоких дозах (2 г/кг) и/или высокой скорости в/в инфузии. Прекращение в/в введения иммуноглобулина приводит к регрессии синдрома асептического менингита в течение нескольких дней без последствий.

Типичные анафилактические реакции на введение Гамунекса могут наблюдаться у пациентов, имеющих в анамнезе тяжелые аллергические реакции на в/м введение IgG, но в некоторых случаях при осторожном в/в введении иммуноглобулина побочные реакции могут и не возникнуть. Очень редко могут наблюдаться анафилактические реакции у лиц, не имевших в анамнезе аллергических реакций на в/м или в/в введение иммуноглобулинов.

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, кровоподтек, носовое кровотечение и гематома (см. профиль побочных реакций и их частоту по показаниям ниже). Под частотой побочных реакций понимается: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).

Применение препарата Эликвис может быть связано с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. скрытых) из любого органа или ткани, что в свою очередь может приводить к развитию постгеморрагической анемии. Симптомы, признаки и тяжесть будут варьироваться в зависимости от источника кровотечения и степени или распространенности кровотечения.

* Не отмечали случаев генерализованного кожного зуда в исследовании CV185057 (длительная профилактика ВТЭ).

Иммуноглобулин человека для в/в введения, обработанный каприлатом, очищенный хроматографически.

Препарат содержит 9-11% белка и 0.16-0.24 М глицина. Не менее 98% белков имеют электрофоретическую подвижность гамма-глобулина. Гамунекс содержит следовые количества фрагментов IgA (в среднем 0.046 мг/мл), уровни IgМ равны или ниже пределов количественного определения (0.002 г/л). Распределение подклассов IgG сходно с таковым в нормальной сыворотке.

Гамунекс изготавливают из пула плазмы крови здоровых доноров. Индивидуальные порции плазмы, используемые для производства Гамунекса, контролируют на отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg).

Препарат содержит полноценные опсонирующие и нейтрализирующие антитела против возбудителей различных инфекционных заболеваний. Обладает иммуномодулирующими свойствами.

Не содержит консервантов.

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Препарат предназначен для перорального применения. Для реализации антитромботической активности апиксабана не требуется наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате подавления FXa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется протромбиновое время, АЧТВ и происходит увеличение МНО. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием гепарина Rotachrom. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови.

В таблице 1 показаны предполагаемые равновесные концентрации и анти-FXa активность при применении препарата апиксабан по каждому из показаний. У пациентов, получающих апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, отношение максимального и минимального уровня анти-FXа активности в интервале между приемом доз препарата не превышает 1.6. У пациентов, получающих апиксабан по поводу профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, данное отношение составляет менее 1.7, а у пациентов, получающих апиксабан по поводу лечения тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен - менее 2.2.

Таблица 1. Предполагаемые равновесные концентрации (нг/мл) и анти-FXa активность (МЕ/мл)

* Коррекция дозы согласно критериям снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его антикоагулянтного эффекта, однако выполнение калиброванного количественного теста анти-FXa активности может быть полезным в ситуациях, когда информация о наличии апиксабана в крови может быть полезна для принятия решения о продолжении терапии. В сравнении с варфарином на фоне применения апиксабана отмечается меньшее число кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние.

Данные о фармакокинетике препарата Гамунекс не предоставлены.

Всасывание

При применении апиксабана в дозах до 10 мг его абсолютная биодоступность достигает 50%. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения AUC или C_max апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют приблизительно 20% и 30% соответственно).

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, разведенных в 30 мл воды, экспозиция препарата была сопоставима с таковой после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения C_max и AUC были на 21% и 16% соответственно ниже, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг.

После введения через назогастральный зонд измельченной таблетки апиксабана в дозе 5 мг, разведенной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы (5ДВ), экспозиция апиксабана была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, получивших однократную дозу апиксабана 5 мг внутрь в виде таблетки.

Распределение

Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_d - приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение

Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T_1/2 - около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек не оказывает влияния на C_max апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям КК. У лиц с нарушением функции почек легкой (КК от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (КК от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой (КК от 15 мл/мин до 29 мл/мин) степени, значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения КК. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью. Исследования апиксабана у пациентов с КК менее 15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы A и B по классификации Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-FXa активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.

Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований 1 фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований 1 фазы.

Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активности, MHO, протромбинового времени, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0.5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях 2 и 3 фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Нет данных о возможности и безопасности применения препарата Гамунекс при беременности и в период лактации.

Беременность

Данных о применении апиксабана у беременных женщин нет. Во время доклинических исследований не обнаружено прямых или косвенных отрицательных эффектов в отношении репродуктивной функции. Применение апиксабана при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Согласно имеющимся данным исследований на животных апиксабан выделяется с грудным молоком. В исследованиях на крысах концентрация препарата в грудном молоке была во много раз выше таковой в плазме крови (C_max примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), что может свидетельствовать об активном транспорте препарата в грудное молоко. Риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен. При необходимости применения препарата Эликвис следует принять решение об отмене приема препарата или прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий").

Имеются данные о том, что в/в введение иммуноглобулина человека может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, осмотическому нефрозу и смерти. Повышенный риск развития острой почечной недостаточности существует при наличии в анамнезе почечной недостаточности любой степени тяжести, при сахарном диабете, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при сниженном объеме выделения мочи, сепсисе, парапротеинемии, а также у пациентов, одновременно получающих нефротоксические препараты. Во всех вышеперечисленных ситуациях в/в введение иммуноглобулина следует осуществлять в минимальных концентрациях и с минимальной скоростью введения.

В редких случаях применение препаратов иммуноглобулина может вызывать выраженное понижение АД и клиническую картину анафилаксии, даже в тех случаях, когда ранее у пациента отсутствовала повышенная чувствительность к препаратам иммуноглобулина. В связи с этим при в/в введении Гамунекса должны быть в наличии средства противошоковой терапии, в первую очередь эпинефрин (адреналин).

До начала в/в инфузии Гамунекса следует убедиться, что у больного не снижен объем выделения мочи.

Периодический контроль функции почек и диуреза особенно важен у больных с повышенным риском развития острой почечной недостаточности. Контроль функции почек, включая измерения азота мочевины в крови и сывороточного креатинина, должен быть проведен до начала лечения Гамунексом и осуществляться в процессе лечения. При нарушении функции почек следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшего лечения. У больных с риском развития нарушения функции почек оправдано введение Гамунекса в дозе менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин).

Содержимое каждого вскрытого флакона Гамунекса должно быть использовано немедленно. Частично использованный флакон должен быть выброшен. Каждый флакон перед использованием просматривают. Препарат не подлежит применению, если содержимое флакона мутное или было заморожено.

Риск развития кровотечений

Не рекомендуется применение препарата при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Необходимо прекратить применение препарата при появлении тяжелого кровотечения.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, терапия препаратом должна быть остановлена; также необходимо установить источник кровотечения. Среди возможных вариантов остановки кровотечения могут быть рассмотрены хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы, при жизнеугрожающих состояниях, которые невозможно контролировать с помощью вышеперечисленных методов, можно рассмотреть возможность введения концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора свертывания крови VIIа. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис по результатам теста генерации тромбина наблюдалась после инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих препарат Эликвис , отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих терапию апиксабаном, на данный момент нет.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Одновременное применение препарата Эликвис и ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Как и в случае других антикоагулянтов, пациентов, получающих препарат Эликвис , необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков кровотечения. При состояниях с высоким риском развития кровотечений препарат рекомендуется применять с осторожностью. Применение препарата Эликвис следует прекратить при развитии тяжелого кровотечения.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение калиброванного количественного анализа анти-Xa-факторной активности в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например, при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременное применение препарата Эликвис с антиагрегантами повышает риск кровотечения.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эликвис с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина) или НПВП, включая АСК.

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с препаратом Эликвис другие ингибиторы агрегации тромбоцитов.

В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или перенесших ЧКВ с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12 с АСК или без нее, было изучено применение пероральных антикоагулянтов (апиксабана или антагониста витамина К - АВК) в течение 6 месяцев. Риск больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) или клинически значимых небольших кровотечений (КЗНБ) был статистически значимо ниже при применении препарата Эликвис (24.7% в год) по сравнению с применением АВК (35.8% в год). Сопутствующее применение АСК повышало риск развития больших кровотечений по критериям ISTH или КЗНБ кровотечений с 21.0% в год до 40.5% в год при добавлении антикоагулянта (апиксабана или АВК) к терапии ингибитором P2Y12. В частности, добавление АСК повышало риск развития больших или КЗНБ кровотечений у пациентов, получавших апиксабан и АВК, соответственно с 16.4% до 33.1 % в год и с 26.1% в год до 48.4% в год.

Отмечалось статистически значимое повышение риска кровотечений при применении тройной терапии апиксабаном, АСК и клопидогрелом в клиническом исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом без фибрилляции предсердий с высоким риском тромбоза и несколькими сопутствующими сердечными и несердечными заболеваниями.

В другом клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение АСК приводило к повышению риска развития больших кровотечений и на фоне приема апиксабана и на фоне приема варфарина. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антиагрегантами применялась редко.

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, получающих апиксабан, весьма ограничен.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность препарата у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий и без нее не изучалась. Применение препарата Эликвис для этой группы пациентов не рекомендуется.

Хирургические и инвазивные процедуры

Применение препарата Эликвис следует прекратить не менее чем за 48 ч до плановой операции или инвазивной процедуры со средним или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Применение препарата Эликвис следует прекратить не менее чем за 24 ч до плановой операции или инвазивной процедуры с низким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. При неклапанной фибрилляции предсердий обычно не требуется применение "терапии моста" в течение 24-48 ч после отмены апиксабана перед хирургическими вмешательствами.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение препарата Эликвис следует возобновить как можно скорее при условии, что это допускает клиническая ситуация и установился достаточный гемостаз (информация о кардиоверсии приведена в разделе "Режим дозирования").

У пациентов с фибрилляцией предсердий нет необходимости прекращать терапию препаратом Эликвис перед катетерной аблацией.

Временное прекращение терапии

Прекращение применения антикоагулянтов, включая препарат Эликвис , по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если по какой-либо причине требуется временное прекращение антикоагулянтной терапии препаратом Эликвис , ее следует возобновить как можно скорее.

Лечение ТГВ и ТЭЛА

Не рекомендуется заменять терапию нефракционированным гепарином на препарат Эликвис в период инициации терапии пациентов с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, возможным проведением тромболизиса или тромбэктомии легочной артерии, т.к. безопасность и эффективность апиксабана в данных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные показывают, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) увеличиваются концентрации апиксабана в плазме, что может повышать риск кровотечения. Для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) следует применять с осторожностью.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП, пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15–29 мл/мин) и пациентов с уровнем сывороточного креатинина ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг доза апиксабана должна быть снижена до 2.5 мг 2 раза/сут.

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с КК <15 мл/мин или находящихся на диализе прием апиксабана в этой группе пациентов не рекомендуется.

Пожилые пациенты

С возрастом риск кровотечения может повышаться.

Также одновременное применение препарата Эликвис и АСК у пожилых пациентов требует осторожности ввиду потенциально более высокого риска кровотечения.

Масса тела

При малой массе тела (<60 кг) риск кровотечения может повышаться.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Эликвис противопоказан пациентам с заболеванием печени, связанным с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (стадия А или В по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с повышенными уровнями печеночных ферментов АЛТ/АСТ >2×ВГН или общего билирубина ≥1.5×ВГН были исключены из клинических исследований. Поэтому в данной популяции препарат Эликвис следует применять с осторожностью. Перед началом применения препарата Эликвис необходимо проверить биохимические показатели функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 и ингибиторами P-гликопротеина

Не рекомендуется применение препарата Эликвис у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти препараты могут повысить экспозицию апиксабана в 2 раза или выше в присутствии дополнительных факторов, которые также увеличивают экспозицию апиксабана (например, тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействие с индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина

Одновременное применение препарата Эликвис с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и индукторами P-гликопротеина (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий отмечали снижение эффективности и повышенный риск кровотечений при одновременном применении апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Следующие рекомендации применимы к пациентам, получающим системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина:

• с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует применять с осторожностью;
• для лечения ТГВ и ТЭЛА, апиксабан не следует применять, т.к. эффективность может быть снижена.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

Эффективность и безопасность апиксабана в клинических исследованиях у пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома шейки бедра не оценивались. Поэтому он не рекомендуется для данных пациентов.

Лабораторные параметры

Влияние механизма действия апиксабана на показатели свертываемости крови (например, протромбиновое время (ПВ), МНО и АЧТВ) соответствовало ожидаемому. Наблюдавшиеся изменения этих показателей свертываемости крови при предполагаемой терапевтической дозе были невелики и имели существенную вариабельность.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Эликвис содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать препарат Эликвис .

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих препарат Эликвис

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы препарата Эликвис . Риск также может возрастать при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. Пациентов необходимо часто проверять на предмет проявлений и симптомов неврологического дефицита (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического отклонения от нормы необходимо проведение срочной диагностики и лечения. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения апиксабана у пациентов с установленным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. В случае необходимости данной ситуации, основываясь на фармакокинетических особенностях апиксабана, следует соблюдать интервал в 20-30 ч (т.е. 2 периода полувыведения) между последней принятой дозой апиксабана и удалением катетера, таким образом, как минимум одна доза апиксабана должна быть пропущена до удаления катетера. Следующую дозу апиксабана можно применять не ранее чем через 5 ч после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными лекарственными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая препарат Эликвис , не рекомендуются для применения у пациентов с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и тромбозами в анамнезе, особенно при наличии всех трех положительных тестов (на выявление волчаночного антикоагулянта, антител против кардиолипина и антител против бета-2-гликопротеина I). У этих пациентов применение ПОАК может приводить к повышению частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с антагонистами витамина К. Эффективность и безопасность препарата у пациентов с АФС не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эликвис не влияет или влияет несущественно на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Гамунекс не совместим с солевыми растворами. При необходимости Гамунекс может быть разведен 5% водным раствором сахарозы.

Не проводилось определения совместимости или взаимодействия Гамунекса с другими лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз/сут), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения C_max - в 1.6 раза.

Не рекомендуется применение препарата Эликвис у пациентов, получающих одновременно системное лечение мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир).

Препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (например, дилтиазем, напроксен, кларитромицин, амиодарон, верапамил, хинидин), по-видимому, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Коррекции дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор P-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений C_max – в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина, но не изофермента CYP3A4) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и C_max апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор P-гликопротеина и мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза/сут приводил к повышению средних значений AUC и C_max апиксабана в 1.6 и 1.3 раза соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и C_max апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови (примерно на 50%). Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется при назначении по показаниям: профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью. Во время применения для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется, т.к. при этом эффективность может быть снижена.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК (в дозе 325 мг 1 раз/сут) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз/сут) или прасугрела (60 мг с последующей дозой 10 мг 1 раз/сут) в 1 фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения или более выраженному угнетению агрегации тромбоцитов по сравнению с применением этих антиагрегантов в качестве монотерапии. Повышение показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) соответствовало эффектам апиксабана при применении в монотерапии.

У пациентов с НФП с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) терапию препаратом Эликвис можно назначать в сочетании с антиагрегантами (см. раздел "Особые указания").

Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-гликопротеина, увеличивает средние значения AUC и C_max апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. При приеме апиксабана наблюдалось соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антиагрегантами.

Препарат Эликвис следует с осторожностью применять одновременно с НПВП (включая АСК) или ингибиторами P2Y12, т.к. эти лекарственные препараты обычно повышают риск кровотечения.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов гликопротеинов IIb/IIIa, дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.

Комбинирование с другими лекарственными средствами

Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или C_max апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC₅₀) >45 мкмоль/л) и в то же время слабо подавлял активность изофермента CYP2C19 (IC₅₀ >20 мкмоль/л) в концентрации, значительно превышающей C_max препарата в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияния на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность P-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин

При одновременном приеме апиксабана (в дозе 20 мг 1 раз/сут) и дигоксина (в дозе 0.25 мг 1 раз/сут), являющегося субстратом P-gp, показатели AUC или C_max дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-гликопротеина.

Напроксен

Одновременное применение однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), широко применяемого НПВП, не влияло на показатели AUC и C_max напроксена.

Атенолол

Одновременное применение однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), широко применяемого бета-адреноблокатора, не изменяло фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Прием активированного угля уменьшает действие апиксабана.

Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений. В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза/сут в течение 7 дней или 50 мг 1 раз/сут в течение 3 дней); клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

Лечение: в случае передозировки данного препарата можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. При введении здоровым добровольцам активированного угля через 2 и 6 ч после приема апиксабана в дозе 20 мг, AUC для апиксабана уменьшалась на 50% и 27% соответственно (C_max не изменялась). T_1/2 апиксабана уменьшался с 13.4 до 5.3 и 4.9 ч соответственно. Антидот неизвестен. Не ожидается, что применение гемодиализа при передозировке апиксабана будет эффективной мерой.