Гамунекс-С и Конвульсофин

• первичный гуморальный иммунодефицит (врожденная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, иммунодефицит с гиперпродукцией IgM, связанный с Х-хромосомой, синдром Вискотта-Олдриджа, тяжелый комбинированный иммунодефицит);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

• эпилепсия различного генеза: генерализованные и парциальные припадки;
• эпилептические припадки на фоне органических заболеваний мозга;
• изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией);
• маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами;
• специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Рекомендуется вводить Гамунекс со скоростью 0.01 мл/кг/мин (1 мг/кг/мин) в течение первых 30 мин. При хорошей переносимости скорость может быть постепенно увеличена максимально до 0.08 мл/кг/мин (8 мг/кг/мин). Если наблюдается побочное действие, скорость может быть уменьшена или инфузию прерывают до исчезновения симптомов. Инфузии затем могут быть возобновлены со скоростью, оптимальной для данного конкретного пациента.

Для пациентов с повышенным риском развития нарушений функции почек рекомендуется снижение скорости инфузии менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин). Данные о максимально безопасной дозе, концентрации и скорости введения для больных с риском развития нарушения функции почек отсутствуют. В этих условиях все параметры должны быть на нижнем уровне практикуемых показателей.

При первичном гуморальном иммунодефиците разовая доза препарата Гамунекс составляет от 300 до 600 мг/кг (3 и 6 мл/кг). Доза должна подбираться индивидуально с учетом интервалов между инфузиями (3 или 4 недели).

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре Гамунекс следует вводить в суммарной дозе 2 г/кг массы тела, разделенной на 2 дозы по 1 г/кг (10 мл/кг), вводимых в два последовательных дня или на 5 доз по 0.4 г/кг (4 мл/кг), вводимых в течение 5 последовательных дней. Если после введения одной из двух доз по 1 г/кг (10 мл/кг) наблюдается адекватное увеличение тромбоцитов к 24 ч, вторую дозу можно не вводить. Применение дозы 1 г/кг (10 мл/кг) не рекомендуется обезвоженным пациентам.

Хотя клинических испытаний применения Гамунекса у пациентов при трансплантации костного мозга не проводилось, данные, полученные с аналогом этого препарата Гамимуном, свидетельствуют о целесообразности применения Гамунекса у взрослых больных при трансплантации костного мозга.

Рекомендуемая доза Гамунекса у пациентов старше 20 лет составляет 500 мг/кг (5 мл/кг). Препарат вводят за 7 и 2 дня до трансплантации и затем еженедельно в течение 3 мес.

Клинических испытаний Гамунекса у ВИЧ-инфицированных детей не проводилось. Однако аналог этого препарата Гамимун, рекомендован в дозе 400 мг/кг (4 мл/кг). Препарат вводят с интервалами 28 сут.

Правила приготовления раствора

Рекомендуется вводить Гамунекс, используя самостоятельную систему, не смешивая его с другими жидкостями или лекарствами, которые одновременно получает больной.

До введения препарат визуально должен быть проверен на отсутствие посторонних частиц, помутнение и изменение цвета.

Для прокалывания пробки при взятии препарата из флакона, содержащего 10 мл препарата, должны быть использованы только иглы размера 18. Иглы размером 16 или распределяющие пробойники должны использоваться только для флаконов, содержащих 25 мл и более препарата. Игла должна прокалывать пробку перпендикулярно к плоскости только внутри обозначенного круга.

Содержимое флаконов может быть соединено в асептических условиях в стерильные пакеты и использовано в пределах 8 ч после объединения.

Лечение Конвульсофином начинают низкими дозами препарата, затем их постепенно повышают до оптимальных поддерживающих доз.

Начальная доза Конвульсофина при монотерапии составляет 5-10 мг/кг массы тела. Через каждые 4-7 дней эту дозу увеличивают на 5 мг. Средняя суточная доза для взрослых и лиц пожилого и старческого возраста составляет 20 мг/кг массы тела, для подростков старше 14 лет - 25 мг/кг массы тела, для детей в возрасте от 3 до 14 лет - 30 мг/кг массы тела.

Если Конвульсофин назначают вместе с другими противоэпилептическими препаратами или для замещения предшествующего препарата, то дозу ранее принимаемого препарата, особенно фенобарбитала, немедленно понижают.

Полный переход на лечение Конвульсофином производят медленно, постепенно понижая дозу предыдущего препарата.

Обычно руководствуются следующей ориентировочной схемой применения Конвульсофина:

При нарушении функции почек суточную дозу Конвульсофина следует снизить.

Суточную дозу распределяют на 2-4 приема.

Препарат следует принимать во время или после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

• анафилактические или тяжелые системные реакции на введение иммуноглобулина человека.

C исключительной осторожностью следует назначать Гамунекс пациентам с тяжелым селективным дефицитом IgA (сывороточные IgA<0.05 г/л) при наличии антител к иммуноглобулину А (из-за риска развития немедленной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию).

• печеночная недостаточность;
• острый и хронический гепатит;
• нарушения функции поджелудочной железы;
• порфирия;
• геморрагический диатез;
• тромбоцитопения;
• детский возраст до 3 лет;
• заболевания печени в анамнезе;
• повышенная чувствительность к препарату.

При введении препарата Гамунекс могут развиваться те же побочные реакции, что и после в/м и в/в введения других препаратов иммуноглобулина человека. К ним относятся:

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, боли в животе.

Аллергические реакции: крапивница; очень редко - сыпь.

Со стороны ЦНС: беспокойство, головокружение, обморок.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, артралгия.

Со стороны организма в целом: приливы, одышка, озноб, лихорадка, головная боль.

Указанные реакции имеют связь со скоростью введения препарата, поэтому следует строго соблюдать рекомендации по его применению.

У предрасположенных пациентов введение Гамунекса может привести к развитию почечной недостаточности.

Могут иметь место побочные действия, не выявленные после введения препарата Гамунекс, но ранее наблюдавшиеся при использовании других препаратов иммуноглобулина для в/м введения.

Редко: бронхоспазм, цианоз, дисфункция печени, гипоксемия, отек легких, судороги, тромбоэмболии, тремор, диспноэ, гипотензия, пирексия, гемолиз, позитивный прямой антиглобулиновый тест (Кумбса), боли в спине и животе.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях синдрома асептического менингита при в/в введении иммуноглобулина человека. Синдром обычно развивается через несколько часов (до двух дней) после введения и характеризуется сильной головной болью, ригидностью мышц затылка, сонливостью, лихорадкой, светобоязнью, болезненностью при движении глазных яблок, тошнотой и рвотой. Синдром асептического менингита чаще встречается при применении препарата в высоких дозах (2 г/кг) и/или высокой скорости в/в инфузии. Прекращение в/в введения иммуноглобулина приводит к регрессии синдрома асептического менингита в течение нескольких дней без последствий.

Типичные анафилактические реакции на введение Гамунекса могут наблюдаться у пациентов, имеющих в анамнезе тяжелые аллергические реакции на в/м введение IgG, но в некоторых случаях при осторожном в/в введении иммуноглобулина побочные реакции могут и не возникнуть. Очень редко могут наблюдаться анафилактические реакции у лиц, не имевших в анамнезе аллергических реакций на в/м или в/в введение иммуноглобулинов.

Со стороны ЦНС: тремор; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома.

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами, нарушение слуха.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, анорексия или повышение аппетита, диарея, гепатит, незначительное повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, гипербилирубинемия; редко - запоры, панкреатит (вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом в первые 6 мес лечения, чаще на 2-12-й неделе).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена, удлинение времени кровотечения, петехиальные кровоизлияния, кровоподтеки, гематомы, повышенная кровоточивость.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, гипераммониемия.

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Прочие: увеличение или уменьшение массы тела, периферические отеки, гиперглицинемия.

Иммуноглобулин человека для в/в введения, обработанный каприлатом, очищенный хроматографически.

Препарат содержит 9-11% белка и 0.16-0.24 М глицина. Не менее 98% белков имеют электрофоретическую подвижность гамма-глобулина. Гамунекс содержит следовые количества фрагментов IgA (в среднем 0.046 мг/мл), уровни IgМ равны или ниже пределов количественного определения (0.002 г/л). Распределение подклассов IgG сходно с таковым в нормальной сыворотке.

Гамунекс изготавливают из пула плазмы крови здоровых доноров. Индивидуальные порции плазмы, используемые для производства Гамунекса, контролируют на отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg).

Препарат содержит полноценные опсонирующие и нейтрализирующие антитела против возбудителей различных инфекционных заболеваний. Обладает иммуномодулирующими свойствами.

Не содержит консервантов.

Противоэпилептический препарат. Оказывает противосудорожное, центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Механизм действия связан с повышением содержания тормозного нейромедиатора гамма-аминобутировой кислоты (GABA) в ЦНС вследствие ингибирования фермента GABA-трансферазы, а также уменьшения обратного захвата GABA в тканях головного мозга. При этом уменьшается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга.

По другой гипотезе препарат действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект GABA. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия.

Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.

Высоко эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, мало - при психомоторных припадках.

Данные о фармакокинетике препарата Гамунекс не предоставлены.

Всасывание

Степень абсорбции высокая, биодоступность - 100%. C_max достигается через 3-4 ч. Одновременный прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции.

Распределение

C_ss достигается на 2-4 сут приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Связывание с белками плазмы крови составляет 90-95% при концентрации в плазме до 50 мг/л и снижается до 80-85% при концентрации 50-100 мг/л. V_d - 0.2 л/кг. Проникает через плацентарный барьер и ГЭБ. Выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме матери). Содержание в спинномозговой жидкости коррелирует с величиной несвязанной с белками фракции.

Метаболизм

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени с образованием гидроксилированных производных вальпроевой кислоты.

Выведение

T_1/2 составляет 12-16 ч. Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде коньюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с калом и с выдыхаемым воздухом.

Фармакокинетика в особых клинических условиях

При уремии, гипопротеинемии и циррозе печени связывание с белками плазмы снижено.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

У больных с нарушениями функции печени, у пожилых больных и детей в возрасте до 18 мес T_1/2 может быть значительно длительнее.

Нет данных о возможности и безопасности применения препарата Гамунекс при беременности и в период лактации.

При беременности применение Конвульсофина возможно только по строгим показаниям, после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

При применении Конвульсофина в ранний период беременности повышается риск незаращения нервной трубки у эмбриона (миеломенингоцеле). Наряду с этим могут отмечаться другие аномалии развития плода. Риск образования аномалий развития плода увеличивается при комбинированном применении Конвульсофина с другими противоэпилептическими средствами.

В случае невозможности отказа от проведения терапии Конвульсофином в I триместре препарат назначают в самых низких дозах, а между 20 и 40 днем беременности суточную дозу распределяют на несколько небольших разовых доз в течение дня. Необходимо регулярно контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. С целью ранней диагностики аномалий развития плода рекомендуется проводить УЗ-исследования и альфа₁ -фетопротеиновый тест.

Вальпроевая кислота выделяется с материнским молоком в незначительных количествах, не представляющих опасности для ребенка, поэтому, как правило, прекращения грудного вскармливания в период терапии Конвульсофином не требуется.

Имеются данные о том, что в/в введение иммуноглобулина человека может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, осмотическому нефрозу и смерти. Повышенный риск развития острой почечной недостаточности существует при наличии в анамнезе почечной недостаточности любой степени тяжести, при сахарном диабете, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при сниженном объеме выделения мочи, сепсисе, парапротеинемии, а также у пациентов, одновременно получающих нефротоксические препараты. Во всех вышеперечисленных ситуациях в/в введение иммуноглобулина следует осуществлять в минимальных концентрациях и с минимальной скоростью введения.

В редких случаях применение препаратов иммуноглобулина может вызывать выраженное понижение АД и клиническую картину анафилаксии, даже в тех случаях, когда ранее у пациента отсутствовала повышенная чувствительность к препаратам иммуноглобулина. В связи с этим при в/в введении Гамунекса должны быть в наличии средства противошоковой терапии, в первую очередь эпинефрин (адреналин).

До начала в/в инфузии Гамунекса следует убедиться, что у больного не снижен объем выделения мочи.

Периодический контроль функции почек и диуреза особенно важен у больных с повышенным риском развития острой почечной недостаточности. Контроль функции почек, включая измерения азота мочевины в крови и сывороточного креатинина, должен быть проведен до начала лечения Гамунексом и осуществляться в процессе лечения. При нарушении функции почек следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшего лечения. У больных с риском развития нарушения функции почек оправдано введение Гамунекса в дозе менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин).

Содержимое каждого вскрытого флакона Гамунекса должно быть использовано немедленно. Частично использованный флакон должен быть выброшен. Каждый флакон перед использованием просматривают. Препарат не подлежит применению, если содержимое флакона мутное или было заморожено.

С особой осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением следует назначать препарат при аплазии костного мозга, патологических изменениях крови, органических заболеваниях головного мозга, гипопротеинемии, почечной недостаточности.

Переход от лечения другим противосудорожным препаратом к терапии Конвульсофином производят медленно, достигая клинически эффективной дозы в течение 2 недель и постепенно понижая дозу предыдущего препарата вплоть до его отмены. У пациентов, не получавших предшествующего лечения противоэпилептическими препаратами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Побочное действие чаще возникает при проведении комбинированной терапии, чем при монотерапии Конвульсофином.

Перед хирургическими манипуляциями больным, принимающим Конвульсофин, следует определять количество тромбоцитов, время кровотечения, показатели коагулограммы.

При развитии на фоне приема Конвульсофина симптомокомплекса "острый живот" до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить уровень амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

При развитии спонтанных гематом и кровотечений и возникновении таких симптомов, как слабость, летаргическое состояние, отечность, рвота и желтуха, следует немедленно прекратить применение препарата.

Следует учитывать, что на фоне приема Конвульсофина возможны ложноположительные реакции на наличие кетоновых тел в моче, искажение показателей функции щитовидной железы.

В период лечения Конвульсофином не допускается прием этанолсодержащих напитков.

Контроль лабораторных показателей

На фоне терапии Конвульсофином необходимо периодически контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина, картину периферической крови, уровень фибриногена в плазме крови, тромбопластиновое время, уровень альфа-амилазы в моче (каждые 3 месяца).

Использование в педиатрии

У детей (особенно до 2 лет) повышен риск развития выраженных нарушений функции печени на фоне приема Конвульсофина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может ослаблять скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания, поэтому пациентам, принимающим Конвульсофин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности.

Гамунекс не совместим с солевыми растворами. При необходимости Гамунекс может быть разведен 5% водным раствором сахарозы.

Не проводилось определения совместимости или взаимодействия Гамунекса с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T_1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома (на ЭЭГ увеличение медленных волн и фоновой активности).

Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.