Гамунекс-С и Лейкеран

• первичный гуморальный иммунодефицит (врожденная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, иммунодефицит с гиперпродукцией IgM, связанный с Х-хромосомой, синдром Вискотта-Олдриджа, тяжелый комбинированный иммунодефицит);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома);
• хронический лимфолейкоз;
• макроглобулинемии Вальденстрема.

Рекомендуется вводить Гамунекс со скоростью 0.01 мл/кг/мин (1 мг/кг/мин) в течение первых 30 мин. При хорошей переносимости скорость может быть постепенно увеличена максимально до 0.08 мл/кг/мин (8 мг/кг/мин). Если наблюдается побочное действие, скорость может быть уменьшена или инфузию прерывают до исчезновения симптомов. Инфузии затем могут быть возобновлены со скоростью, оптимальной для данного конкретного пациента.

Для пациентов с повышенным риском развития нарушений функции почек рекомендуется снижение скорости инфузии менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин). Данные о максимально безопасной дозе, концентрации и скорости введения для больных с риском развития нарушения функции почек отсутствуют. В этих условиях все параметры должны быть на нижнем уровне практикуемых показателей.

При первичном гуморальном иммунодефиците разовая доза препарата Гамунекс составляет от 300 до 600 мг/кг (3 и 6 мл/кг). Доза должна подбираться индивидуально с учетом интервалов между инфузиями (3 или 4 недели).

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре Гамунекс следует вводить в суммарной дозе 2 г/кг массы тела, разделенной на 2 дозы по 1 г/кг (10 мл/кг), вводимых в два последовательных дня или на 5 доз по 0.4 г/кг (4 мл/кг), вводимых в течение 5 последовательных дней. Если после введения одной из двух доз по 1 г/кг (10 мл/кг) наблюдается адекватное увеличение тромбоцитов к 24 ч, вторую дозу можно не вводить. Применение дозы 1 г/кг (10 мл/кг) не рекомендуется обезвоженным пациентам.

Хотя клинических испытаний применения Гамунекса у пациентов при трансплантации костного мозга не проводилось, данные, полученные с аналогом этого препарата Гамимуном, свидетельствуют о целесообразности применения Гамунекса у взрослых больных при трансплантации костного мозга.

Рекомендуемая доза Гамунекса у пациентов старше 20 лет составляет 500 мг/кг (5 мл/кг). Препарат вводят за 7 и 2 дня до трансплантации и затем еженедельно в течение 3 мес.

Клинических испытаний Гамунекса у ВИЧ-инфицированных детей не проводилось. Однако аналог этого препарата Гамимун, рекомендован в дозе 400 мг/кг (4 мл/кг). Препарат вводят с интервалами 28 сут.

Правила приготовления раствора

Рекомендуется вводить Гамунекс, используя самостоятельную систему, не смешивая его с другими жидкостями или лекарствами, которые одновременно получает больной.

До введения препарат визуально должен быть проверен на отсутствие посторонних частиц, помутнение и изменение цвета.

Для прокалывания пробки при взятии препарата из флакона, содержащего 10 мл препарата, должны быть использованы только иглы размера 18. Иглы размером 16 или распределяющие пробойники должны использоваться только для флаконов, содержащих 25 мл и более препарата. Игла должна прокалывать пробку перпендикулярно к плоскости только внутри обозначенного круга.

Содержимое флаконов может быть соединено в асептических условиях в стерильные пакеты и использовано в пределах 8 ч после объединения.

Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Леикеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части.

Болезнь Ходжкина

В виде монотерапии Леикеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель.

Неходжкинские лимфомы

В виде монотерапии Леикеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1-0.2 мг/кг массы тела/сут в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хронический лимфолейкоз

Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела/сут до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела/сут.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сут ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.

Дети: Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела.

• анафилактические или тяжелые системные реакции на введение иммуноглобулина человека.

C исключительной осторожностью следует назначать Гамунекс пациентам с тяжелым селективным дефицитом IgA (сывороточные IgA<0.05 г/л) при наличии антител к иммуноглобулину А (из-за риска развития немедленной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию).

• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата.

С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.

При введении препарата Гамунекс могут развиваться те же побочные реакции, что и после в/м и в/в введения других препаратов иммуноглобулина человека. К ним относятся:

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, боли в животе.

Аллергические реакции: крапивница; очень редко - сыпь.

Со стороны ЦНС: беспокойство, головокружение, обморок.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, артралгия.

Со стороны организма в целом: приливы, одышка, озноб, лихорадка, головная боль.

Указанные реакции имеют связь со скоростью введения препарата, поэтому следует строго соблюдать рекомендации по его применению.

У предрасположенных пациентов введение Гамунекса может привести к развитию почечной недостаточности.

Могут иметь место побочные действия, не выявленные после введения препарата Гамунекс, но ранее наблюдавшиеся при использовании других препаратов иммуноглобулина для в/м введения.

Редко: бронхоспазм, цианоз, дисфункция печени, гипоксемия, отек легких, судороги, тромбоэмболии, тремор, диспноэ, гипотензия, пирексия, гемолиз, позитивный прямой антиглобулиновый тест (Кумбса), боли в спине и животе.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях синдрома асептического менингита при в/в введении иммуноглобулина человека. Синдром обычно развивается через несколько часов (до двух дней) после введения и характеризуется сильной головной болью, ригидностью мышц затылка, сонливостью, лихорадкой, светобоязнью, болезненностью при движении глазных яблок, тошнотой и рвотой. Синдром асептического менингита чаще встречается при применении препарата в высоких дозах (2 г/кг) и/или высокой скорости в/в инфузии. Прекращение в/в введения иммуноглобулина приводит к регрессии синдрома асептического менингита в течение нескольких дней без последствий.

Типичные анафилактические реакции на введение Гамунекса могут наблюдаться у пациентов, имеющих в анамнезе тяжелые аллергические реакции на в/м введение IgG, но в некоторых случаях при осторожном в/в введении иммуноглобулина побочные реакции могут и не возникнуть. Очень редко могут наблюдаться анафилактические реакции у лиц, не имевших в анамнезе аллергических реакций на в/м или в/в введение иммуноглобулинов.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), иногда (от > 1/1000 до <1/100) редко (от > 1/10000 до <1/1000), крайне редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко - необратимое угнетение функции костного мозга.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко - гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).

Со стороны дыхательной системы: крайне редко - интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь; редко - уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко - неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая невропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.

Со стороны мочевыделительноп системы: крайне редко - асептический цистит.

Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.

Иммуноглобулин человека для в/в введения, обработанный каприлатом, очищенный хроматографически.

Препарат содержит 9-11% белка и 0.16-0.24 М глицина. Не менее 98% белков имеют электрофоретическую подвижность гамма-глобулина. Гамунекс содержит следовые количества фрагментов IgA (в среднем 0.046 мг/мл), уровни IgМ равны или ниже пределов количественного определения (0.002 г/л). Распределение подклассов IgG сходно с таковым в нормальной сыворотке.

Гамунекс изготавливают из пула плазмы крови здоровых доноров. Индивидуальные порции плазмы, используемые для производства Гамунекса, контролируют на отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностному антигену вируса гепатита В (HBsAg).

Препарат содержит полноценные опсонирующие и нейтрализирующие антитела против возбудителей различных инфекционных заболеваний. Обладает иммуномодулирующими свойствами.

Не содержит консервантов.

Данные о фармакокинетике препарата Гамунекс не предоставлены.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ. C_max (492±160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2 ч после приема. T_1/2 составляет в среднем 1.3 ±0.5 ч. Связь с белками плазмы - 99%.

После приема внутрь хлорамбуцила, меченого ¹⁴С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40-70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1.5 ч .

Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S -окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками - 15-60%. T_1/2 составляет в среднем 1.8±0.4 ч. AUC бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает AUC хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита.

Не проникает через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер.

Нет данных о возможности и безопасности применения препарата Гамунекс при беременности и в период лактации.

Имеются данные о том, что в/в введение иммуноглобулина человека может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, осмотическому нефрозу и смерти. Повышенный риск развития острой почечной недостаточности существует при наличии в анамнезе почечной недостаточности любой степени тяжести, при сахарном диабете, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при сниженном объеме выделения мочи, сепсисе, парапротеинемии, а также у пациентов, одновременно получающих нефротоксические препараты. Во всех вышеперечисленных ситуациях в/в введение иммуноглобулина следует осуществлять в минимальных концентрациях и с минимальной скоростью введения.

В редких случаях применение препаратов иммуноглобулина может вызывать выраженное понижение АД и клиническую картину анафилаксии, даже в тех случаях, когда ранее у пациента отсутствовала повышенная чувствительность к препаратам иммуноглобулина. В связи с этим при в/в введении Гамунекса должны быть в наличии средства противошоковой терапии, в первую очередь эпинефрин (адреналин).

До начала в/в инфузии Гамунекса следует убедиться, что у больного не снижен объем выделения мочи.

Периодический контроль функции почек и диуреза особенно важен у больных с повышенным риском развития острой почечной недостаточности. Контроль функции почек, включая измерения азота мочевины в крови и сывороточного креатинина, должен быть проведен до начала лечения Гамунексом и осуществляться в процессе лечения. При нарушении функции почек следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшего лечения. У больных с риском развития нарушения функции почек оправдано введение Гамунекса в дозе менее 8 мг/кг/мин (0.08 мл/кг/мин).

Содержимое каждого вскрытого флакона Гамунекса должно быть использовано немедленно. Частично использованный флакон должен быть выброшен. Каждый флакон перед использованием просматривают. Препарат не подлежит применению, если содержимое флакона мутное или было заморожено.

Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.

При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.

Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Пациентам, ранее лечившимся цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкераи назначают не ранее, чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Дети с нефритическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.

При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.

Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы.

Так как использование алкилирующих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Гамунекс не совместим с солевыми растворами. При необходимости Гамунекс может быть разведен 5% водным раствором сахарозы.

Не проводилось определения совместимости или взаимодействия Гамунекса с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности.

При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).

Трициклические аитидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы МАО, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков.

Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком).

С инактивированиыми вирусными вакцинами - снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами - интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.

Лечение: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.