Ганцикловир и Фазлодекс

Лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции (в т.ч. при СПИД, иммунодефиците, связанном с трансплантацией органов или химиотерапией), цитомегаловирусный ретинит.

Для применения в офтальмологии: лечение острого поверхностного кератита, вызванного вирусом простого герпеса.

• местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.

Индивидуальный. При приеме внутрь - по 1 г 3 раза/сут или по 500 мг 6 раз/сут. Для в/в введения суточная доза составляет 5-10 мг/кг. Частота и длительность применения зависят от схемы лечения.

Ганцикловир в соответствующей лекарственной форме закапывают в нижний конъюнктивальный мешок пораженного глаза 3-5 раз/сут в течение 7 дней. Длительность лечения - не более 21 дня.

Препарат вводят в/м, путем медленной (в течение 1-2 мин) инъекции. Содержимое 2-х шприцев последовательно вводится в правую и левую ягодичные области.

Для взрослых женщин (включая пожилой возраст) рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в месяц. В первый месяц терапии - 500 мг 2 раза в месяц (второе введение - через 2 недели после первого введения препарата).

В случае легких или умеренно выраженных нарушений функции почек (КК≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин) не установлены.

Применение препарата Фазлодекс у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не требует коррекции дозы, однако требует осторожности. Безопасность и эффективность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены.

Правила применения и обращения с препаратом

Нельзя автоклавировать иглу, входящую в комплект с препаратом! Дотрагиваться до иглы во время ее использования нельзя.

1. Извлечь стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide). Сломать перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника.
2. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца. Снять футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Визуально оценить состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием. Удалить лишние пузырьки газа из шприца.
3. Медленно ввести раствор в ягодичную мышцу в течение 1-2 мин. Для удобства плоскость скоса кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности.
4. После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активировать защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до тех пор, пока кончик иглы не будет полностью закрыт. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Визуально убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно поместите иглу в стандартный контейнер для игл.

Для максимальной безопасности следует выполнять все манипуляции одной рукой на отдалении от себя и окружающих.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 0.5×10⁹/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 25×10⁹/л), выраженные нарушения функции почек, врожденная и неонатальная цитомегаловирусная инфекция, беременность, детский возраст до 12 лет (для применения в офтальмологии); повышенная чувствительность к ганцикловиру или ацикловиру.

• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фулвестранту или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью назначать препарат при нарушениях функции почек и печени.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия.

Со стороны ЦНС: навязчивые состояния или кошмарные сновидения, атаксия, кома, спутанность сознания, бессонница, головокружение, головная боль, нервозность, парестезии, психозы, судорожные припадки.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, диарея, метеоризм, изменения лабораторных показателей функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, артериальная гипертензия или гипотензия.

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, повышение креатинина и мочевины в плазме крови, увеличение азота мочевины в крови.

Местные реакции: воспаление, боль, флебит в месте инъекции; со стороны органа зрения - затуманивание зрения, раздражение глаза, точечный кератит, гиперемия конъюнктивы.

Прочие: гипогликемия, диспноэ, алопеция.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1-≤10%); редко (>0.1-≤1%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ); часто - рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение жара (приливы), тромбоэмболия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Местные реакции: очень часто - реакции в месте введения препарата.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей.

Аллергические реакции: часто - отеки, крапивница.

Прочие: очень часто - астения; часто - головные боли.

Противовирусное средство. Является синтетическим аналогом гуанина. По химической структуре близок к ацикловиру.

Внутри клетки ганцикловир последовательно метаболизируется в форму монофосфата при участии клеточной деоксигуанозинкиназы, затем в активный ганцикловир трифосфат. Действуя как субстрат и встраиваясь в ДНК, ганцикловир трифосфат конкурентно ингибирует синтез вирусной ДНК. Это приводит к подавлению синтеза ДНК за счет ингибирования элонгации цепи ДНК. Ганцикловир подавляет вирусную ДНК-полимеразу активнее, чем клеточную полимеразу.

Активен в отношении цитомегаловируса, вируса Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster, вируса Эпштейна-Барр. Клинические исследования проводились только в отношении ЦМВ-инфекции.

Противоопухолевый препарат, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов.

Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия.

Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

После приема внутрь незначительно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 6-9%. C_max в плазме крови после приема внутрь достигается через 1.8 ч, при в/в введении - в течение 1 ч. Распределяется во всех тканях, проходит через плаценту. V_d составляет 0.74 л/кг. Связывание с белками плазмы - 1-2%. Выводится с мочой. T_1/2 после приема внутрь составляет 3.1-5.5 ч, при в/в введении - 2.9 ч.

После инстилляции в глаз ганцикловира в соответствующей лекарственной форме 5 раз/сут в течение 11-15 дней при лечении поверхностного герпетического кератита концентрации ганцикловира в плазме были очень низкими: в среднем 0.013 мкг/мл (0=0.037).

Всасывание и распределение

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция препарата.

C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций.

После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг).

При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах - максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза.

Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение.

Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.

Метаболизм

Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р₄₅₀.

Выведение

T_1/2 составляет 50 дней.

Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33-89 лет), массы тела (40-127 кг) и расовой принадлежности.

Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.

Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Ганцикловир противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При применении в высоких дозах возможно подавление фертильности у женщин. Женщинам детородного возраста в период лечения следует применять надежные методы контрацепции.

У детей до 12 лет ганцикловир применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает риск развития побочных эффектов.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции почек. Данной категории пациентов требуется коррекция режима дозирования в зависимости от величины КК.

В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови и функции почек. В зависимости от степени нейтропении и тромбоцитопении требуется коррекция режима дозирования или временное прекращение лечения до появления признаков восстановления кроветворения.

Одновременное применение ганцикловира с такими препаратами, как дапсон, пентамидин, фторцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинациями триметоприма с сульфаниламидами оправдано только в том случае, если предполагаемая польза терапии превосходит потенциальный риск.

Ганцикловир следует вводить только в/в, т.к. в/м или п/к инъекции вызывают сильное раздражение тканей. В/в капельное введение должно сопровождаться соответствующей водной нагрузкой.

У детей до 12 лет ганцикловир применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает риск развития побочных эффектов.

При применении в высоких дозах возможно подавление сперматогенеза у мужчин и фертильности у женщин. Мужчинам и женщинам детородного возраста в период лечения следует применять надежные методы контрацепции. Мужчинам также рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции в течение 90 дней после окончания лечения.

Ганцикловир для местного применения в офтальмологии не предназначен для лечения цитомегаловирусной инфекции сетчатки.

Лечение препаратом Фазлодекс следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью рекомендуется применять Фазлодекс у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.

Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании Фазлодекса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин).

Учитывая способ применения препарата, рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Фазлодекс у пациентов со склонностью к кровотечениям, с тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата Фазлодекс пациентам с риском тромбоэмболии.

Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск развития остеопороза.

Фазлодекс нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Использование в педиатрии

Данных по безопасности и эффективности у детей и подростков нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Фазлодекс на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

Пробенецид и другие препараты, угнетающие почечную канальцевую секрецию или реабсорбцию, могут снижать клиренс ганцикловира и увеличивать период его полувыведения.

При одновременном применении ганцикловира с дапсоном, пентамидином, фторцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, комбинациями триметоприма с сульфаниламидами возможно развитие аддитивной токсичности.

Совместное применение зидовудина и ганцикловира повышает риск развития нейтропении.

При одновременном применении ганцикловира и комбинации имипенема и циластатина отмечаются генерализованные судороги.

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2, 2С9, 2С19 и 2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, 2С8 и 2Е1 не оценивалось.

В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Случаи передозировки у человека неизвестны. В экспериментальных исследованиях на животных при введении фулвестранта в высоких дозах наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.

В случаях передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.