Гапентек и Опдиво

• лечение нейропатической боли у взрослых в возрасте 18 лет и старше;
• монотерапия парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет;
• как дополнительное средство при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше.

Гапентек назначают внутрь независимо от приема пищи или вместе с пищей. Если необходимо снизить дозу, отменить препарат или заменить его на альтернативное средство, это следует делать постепенно в течение минимум одной недели.

При нейропатической боли взрослым назначают в начальной дозе 900 мг/сут в 3 приема равными дозами; при необходимости, в зависимости от эффекта, дозу постепенно увеличивают до максимальной - 3.6 г/сут. Лечение можно начинать сразу с дозы 900 мг/сут (по 300 мг 3 раза/сут) или в течение первых 3 дней дозу можно увеличивать постепенно до 900 мг/сут по следующей схеме:

1 день - 300 мг препарата 1 раз/сут;

2 день - по 300 мг 2 раза/сут;

3 день - по 300 мг 3 раза/сут.

При парциальных судорогах для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет эффективная доза - от 900 мг до 3.6 г/сут. Терапию можно начать с дозы 300 мг 3 раза/сут в первый день или увеличивать постепенно до 900 мг по схеме, описанной выше. В последующем доза может быть повышена максимально до 3.6 г/сут (разделенных на 3 равных приема). Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 4.8 г/сут. Максимальный интервал между дозами при трехкратном приеме препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Для детей в возрасте 3-12 лет начальная доза препарата варьирует от 10 до 15 мг/кг/сут, кратность приема - 3 раза/сут в равных дозах, повышение до эффективной дозы проводится приблизительно в течение 3 дней. Эффективная доза у детей в возрасте 5 лет и старше составляет 25-35 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Эффективная доза Гапентека у детей в возрасте от 3 до 5 лет составляет 40 мг/кг/сут равными дозами в 3 приема. Отмечена хорошая переносимость препарата в дозах до 50 мг/кг/сут при длительном применении. Максимальный интервал между приемом доз препарата не должен превышать 12 ч во избежание возобновления судорог.

Нет необходимости контролировать концентрацию габапентина в плазме. Гапентек можно применять в комбинации с другими противосудорожными препаратами без учета изменения его концентрации в плазме или концентрации других противосудорожных препаратов в сыворотке.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы Гапентека согласно таблице:

*Суточную дозу следует назначать в три приема.

**Назначают по 300 мг через день.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, которые ранее не принимали Гапентек, рекомендуется назначать его в насыщающей дозе 300-400 мг, а затем применять по 200-300 мг каждые 4 ч гемодиализа.

Применяют в виде в/в инфузий. Введение следует проводить под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной в/в инфузии каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.

Решение о временном прекращении терапии или о полной отмене средства принимает врач на основании индивидуальной безопасности и переносимости средства.

• детский возраст до 3 лет (данная лекарственная форма не предназначена для применения у детей в возрасте до 3 лет);
• повышенная чувствительность к габапентину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при почечной недостаточности.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; пациенты с показателями исходного функционального статуса ≥2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты; пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза, пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

При лечении нейропатической боли

Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны ЦНС: нарушение походки, амнезия, атаксия, спутанность сознания, головокружение, гипестезия, сонливость, нарушение мышления, тремор, амблиопия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, фарингит.

Дерматологические реакции: кожная сыпь.

Прочие: случайные травмы, астения, боль в спине, гриппоподобный синдром, головная боль, инфекция, боль различной локализации, периферические отеки, повышение массы тела.

При лечении парциальных судорог

Гапентек чаще всего применяют в комбинации с другими противосудорожными средствами, поэтому установить, какой препарат вызывал побочные эффекты (если такая связь вообще имелась), было невозможно.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: симптомы вазодилатации или повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, анорексия, гингивит, боль в животе, запор, заболевания зубов, диарея, диспепсия, увеличение аппетита, сухость во рту или глотке, тошнота и/или рвота.

Со стороны системы кроветворения: пурпура (чаще всего ее описывали как кровоподтеки, возникавшие при физической травме), лейкопения.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, переломы, миалгия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, гиперкинезы, усиление, ослабление или отсутствие рефлексов, парестезии, беспокойство, враждебность, амнезия, атаксия, спутанность сознания, нарушение координации, депрессия, дизартрия, эмоциональная лабильность, бессонница, нервозность, нистагм, сонливость, нарушение мышления, тремор, подергивание мышц, нарушение зрения, амблиопия, диплопия.

Со стороны дыхательной системы: пневмония, кашель, фарингит, ринит.

Дерматологические реакции: ссадины, акне, зуд кожи, кожная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевых путей.

Со стороны половой системы: импотенция.

Прочие: астения, общее недомогание, отек лица, утомление, лихорадка, головная боль, вирусная инфекция, периферические отеки, увеличение массы тела.

Указанные побочные эффекты были легко или умеренно выраженными. Отмечена дозозависимость таких явлений как головокружение, атаксия, сонливость, парестезия и нистагм.

При применении у детей отмечались:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и/или рвота, анорексия, диарея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, враждебность, эмоциональная лабильность, головокружение, гиперкинезия, судороги, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, респираторная инфекция, фарингит, ринит, кашель.

Прочие: вирусная инфекция, лихорадка, повышение массы тела, утомляемость, отит.

Побочные эффекты, при которых чаще всего требовалась отмена препарата, применяемого в качестве вспомогательной терапии: сонливость, атаксия, головокружение, утомляемость, тошнота и/или рвота; в качестве монотерапии - головокружение, нервозность, повышение массы тела, тошнота и/или рвота, сонливость.

Нежелательные явления, которые чаще всего приводили к отмене препарата у детей: сонливость, гиперкинезия и враждебность.

После резкой отмены терапии Гапентеком наиболее часто отмечались беспокойство, бессонница, тошнота, боли различной локализации и потливость.

Также имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности, аллергических реакций, колебаний уровня глюкозы у больных сахарным диабетом, боли в груди, повышении показателей функции печени, многоформной экссудативной эритемы (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона), галлюцинаций, хореоатетоза, мышечной дискинезии и дистонии, сердцебиения, панкреатита, тромбоцитопении, шума в ушах, недержания мочи, гепатита и желтухи.

Инфекционные заболевания: часто - инфекция верхних дыхательных путей; нечасто - бронхит, пневмония; энцефалит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечасто - дегидратация, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто - полиневропатия; редко - синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, васкулит; редко - аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит, одышка, кашель; нечасто - плеврит; редко - инфильтрация легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто - панкреатит; редко - гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, гипербилирубинемия; редко - холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто - витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто - многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто - ревматическая полимиалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость; часто - повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто - боль в груди.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто - повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко - гипермагнезиемия.

Противосудорожный препарат. Габапентин по строению сходен c нейротрансмиттером гамма-аминобутировой кислотой (GABA), однако его механизм действия отличается от такового некоторых других препаратов, взаимодействующих с GABA-рецепторами, включая вальпроат, барбитураты, бензодиазепины, ингибиторы GABA-трансаминазы, ингибиторы захвата GABA, агонисты GABA и пролекарственные формы GABA. Он не обладает GABA-ергическими свойствами и не влияет на захват и метаболизм GABA. Предварительные исследования показали, что габапентин связывается с α₂-δ-субъединицей вольтаж-зависимых кальциевых каналов и снижает поток ионов кальция, играющий важную роль в возникновении нейропатической боли. Другими механизмами действия габапентина при нейропатической боли являются: уменьшение глутамат-зависимой гибели нейронов, увеличение синтеза GABA, подавление высвобождения нейротрансмиттеров моноаминовой группы. Габапентин в клинически значимых концентрациях не связывается с рецепторами других распространенных препаратов или нейротрансмиттеров, включая рецепторы GABA_A, GABA_B, бензодиазепиновые, глутамата, глицина или N-метил-D-аспартата (NMDA). В отличие от фенитоина и карбамазепина габапентин не взаимодействует с натриевыми каналами in vitro. Габапентин частично ослаблял эффекты агониста глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата в некоторых тестах in vitro, но только в концентрации более 100 мкмоль, которая не достигается in vivo. Габапентин несколько уменьшает выброс моноаминовых нейтротрансмиттеров in vitro.

Противоопухолевое средство. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD- L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.

PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т- клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Всасывание

После приема внутрь C_max габапентина в плазме достигается через 2-3 ч. Биодоступность габапентина не пропорциональна дозе, т.к. при увеличении дозы она снижается. Абсолютная биодоступность при приеме габапентина в форме капсул составляет около 60%. Одновременный прием пищи, в т.ч. с большим содержанием жиров, не оказывает влияния на фармакокинетику.

Распределение

Фармакокинетика не меняется при повторном применении; C_ss в плазме можно предсказать на основании результатов однократного приема препарата. Габапентин практически не связывается с белками плазмы (<3%), V_d составляет около 57.7 л.

Метаболизм

Метаболизму не подвергается. Не индуцирует окислительные ферменты печени со смешанной функцией, участвующие в метаболизме лекарственных средств.

Выведение

Выведение габапентина из плазмы имеет линейный характер. T_1/2 не зависит от дозы и составляет в среднем 5-7 ч. Выводится исключительно с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Установлено, что концентрации габапентина в плазме у детей в возрасте от 4 до 12 лет в целом сходны с таковыми у взрослых.

Клиренс габапентина из плазмы снижается у пожилых людей и у пациентов с нарушенной функцией почек. Константа скорости выведения, клиренс из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны КК. Габапентин удаляется из плазмы при гемодиализе.

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.

Средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности - 49,7 %); средний V_d в равновесном состоянии - 8,0 л (коэффициент вариабельности - 30,4 %); средний T_1/2 составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности - 101 %). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям ниволумаба в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).

Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь его метаболизма соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения габапентина при беременности и в период лактации у человека не проводилось. При необходимости применения при беременности и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Габапентин выделяется с грудным молоком. При применении в период лактации характер действия габапентина на грудного ребенка не установлен.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время лечения и на период как минимум 5 мес после последнего введения средства женщинам детородного возраста следует применять меры контрацепции.

Эффективность и безопасность препарата при лечении нейропатической боли у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Эффективность и безопасность препарата при монотерапии парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Безопасность и эффективность препарата при применении его в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией у детей в возрасте до 3 лет не установлены.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.

Пациентам пожилого возраста может потребоваться коррекция режима дозирования габапентина в связи с тем, что у этой категории больных возможно уменьшение почечного клиренса.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

Хотя при применении Гапентека не отмечено синдрома отмены с развитием судорог, тем не менее резкое прекращение терапии противосудорожными средствами у больных с парциальными судорогами может провоцировать развитие судорог.

Гапентек в целом не считается эффективным средством лечения абсанс-эпилепсии.

При совместной терапии с морфином может потребоваться увеличение дозы Гапентека. При этом необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития такого признака угнетения ЦНС, как сонливость. В этом случае дозу Гапентека или морфина следует адекватно уменьшить.

При добавлении Гапентека к другим противосудорожным средствам были зарегистрированы ложноположительные результаты при определении белка в моче с помощью тест-полосок. Для определения белка в моче рекомендуется пользоваться более специфичным методом преципитации сульфосалициловой кислотой.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата при лечении нейропатической боли у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Эффективность и безопасность препарата при монотерапии парциальных судорог со вторичной генерализацией и без нее у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Безопасность и эффективность препарата при применении его в качестве дополнительного средства при лечении парциальных судорог со вторичной генерализацией у детей в возрасте до 3 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует рекомендовать не приступать к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций до тех пор, пока не будет определена индивидуальная реакция пациента на прием препарата.

При применении ниволумаба возможны тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем как минимум в течение 5 мес после введения последней дозы, так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением ГКС.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии ГКС, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы ГКС проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.

Иммуносупрессивную терапию препаратами, отличными от ГКС, назначают в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении ГКС.

Применение ниволумаба следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы ГКС или проведения иммуносупрессивной терапии.

Ниволумаб следует отменить при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменить без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, головокружение, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения ниволумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

При одновременном применении Гапентека и морфина (когда морфин принимали за 2 ч до приема габапентина) наблюдалось увеличение среднего значения AUC габапентина на 44% по сравнению с монотерапией Гапентеком, что сопровождалось увеличением болевого порога (холодовый прессорный тест). Клиническое значение этого изменения не установлено, фармакокинетические характеристики морфина при этом не изменялись. Побочные эффекты морфина при совместном приеме с Гапентеком не отличались от таковых при приеме морфина совместно с плацебо.

Взаимодействия между Гапентеком и фенобарбиталом, фенитоином, вальпроевой кислотой и карбамазепином не отмечено.

Фармакокинетика габапентина в равновесном состоянии одинакова у здоровых людей и пациентов, получающих другие противосудорожные средства.

Одновременное применение Гапентека с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и/или этинилэстрадиол, не сопровождалось изменениями фармакокинетики обоих компонентов.

Одновременное применение Гапентека с антацидами, содержащими алюминий и магний, сопровождается снижением биодоступности габапентина примерно на 20%. Гапентек рекомендуется принимать примерно через 2 ч после приема антацида.

Пробенецид не влияет на почечную экскрецию габапентина.

Небольшое снижение почечной экскреции габапентина при одновременном приеме циметидина, вероятно, не имеет клинического значения.

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных ГКС и других иммунодепрессантов перед назначением терапии ниволумабом. После начала терапии ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ниволумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения не снижает эффективности ниволумаба.

Симптомы: при однократном приеме 49 г габапентина наблюдались головокружение, двоение в глазах, нарушение речи, сонливость, летаргия, легкая диарея.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени может быть показано проведение гемодиализа.