Гарвони и Триган-Д

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Спазм гладкой мускулатуры внутренних органов; кишечная, печеночная и почечная колика; альгодисменорея; головная, зубная, мигренозная боль; невралгия; миалгия; инфекционно-воспалительные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой.

Принимают внутрь в фиксированной комбинации 1 раз/сут по специальной схеме.

Внутрь по 500 мг парацетамола + 20 мг дицикловерина 2-3 раза/сут.

Максимальная разовая доза для взрослых в пересчете на парацетамол - 1 г, суточная - 2 г.

Продолжительность приема без консультации врача не более 5 дней в качестве обезболивающего средства и 3 дней - в качестве жаропонижающего средства.

Повышенная чувствительность к ледипасвиру и софосбувиру; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 12 лет; совместное применение в розувастатином; у пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; одновременно с амиодароном, дигоксином, с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира. Не рекомендуется применять с умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (в т.ч. с окскарбазепином, рифапентином, типранавиром, усиленным ритонавиром).

Повышенная чувствительность к парацетамолу и дицикловерину; обструктивные заболевания кишечника; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (фаза обострения); рефлюкс-эзофагит; гиповолемический шок; миастения; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 15 лет.

С осторожностью

Тяжелые нарушения функции печени или почек, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания крови, глаукома, доброкачественные гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Жильбера), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, алкоголизм, пациенты пожилого возраста.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме данной комбинации в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС.

Общие реакции: очень часто - усталость.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, потеря вкусовых ощущений, снижение аппетита, боли в эпигастрии, запоры, повышение активности печеночных ферментов, как правило, без развития желтухи, гепатонекроз (дозозависимый эффект).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны ЦНС (обычно развивается при приеме в высоких дозах): сонливость, головокружение, психомоторное возбуждение и нарушение ориентации.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, вплоть до гипогликемической комы.

Со стороны органов кроветворения: анемия, метгемоглобинемия (цианоз, одышка, боли в сердце), гемолитическая анемия (особенно для больных с дефицитом глюко-6-фосфатдегидрогеназы).

Со стороны мочеполовой системы: пиурия, задержка мочи, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз.

Со стороны органов зрения: мидриаз, нечеткость зрительного восприятия, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Комбинированное противовирусное средство.

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5А (NSSА) протеин ВГС, необходимый для репликации РНК и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NSSА ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NSSА не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира - это воздействие на NSSА.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NSSB, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NSSВ-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Комбинированное лекарственное средство для приема внутрь.

Парацетамол обладает анальгезирующим, жаропонижающим и незначительным противовоспалительным действием. Механизм действия связан с умеренным угнетением ЦОГ-1 и в меньшей степени ЦОГ-2 в периферических тканях и ЦНС, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления.

Дицикловерин - третичный амин, обладающий относительно слабым неизбирательным м-холиноблокирующим и прямым миотропным спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру внутренних органов. В терапевтических дозах вызывает эффективное расслабление гладких мышц, которое не сопровождается побочными эффектами, характерными для атропина.

Комбинированное действие двух компонентов обеспечивает расслабление спазмированной гладкой мускулатуры внутренних органов и уменьшение болевых ощущений.

После приема внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя C_max ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя C_max в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 ч после приема. Средняя C_max GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 ледипасвира (n=2113), софосбувира (n=1542) и GS-331007 (n=2113) были 7290 н×гч/мл, 1320 н×гч/мл и 12000 н×гч/мл соответственно. В равновесном состоянии C_max ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составили 323 нг/мл, 618 нг/мл и 707 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и C_max софосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC_0-24 и C_max ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n=191). В диапазоне доз от 3 мг до 100 мг значения AUC ледипасвира пропорциональны принятой дозе. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Связывание ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.8%. После однократного приема дозы 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.51 до 0.66.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание 08-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0.7.

Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизмененном виде (>98%). В кале ледипасвир в основном определяется в неизмененном виде.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуютеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля 08-331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [¹⁴С]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизмененном виде, а на окислительный метаболит М19 приходилось 2.2% дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция - вторичным (приблизительно 1%). Средний T_1/2 ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 ч

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%) и лишь 3.5% выводилось с неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путем выведения GS-331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний T_1/2 софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0.5 и 27 ч соответственно.

Парацетамол быстро и полностью всасывается из тонкого кишечника. C_max в крови наблюдается через 15-20 мин после приема внутрь. Системная биодоступность определяется пресистемным метаболизмом и, в зависимости от дозы, колеблется в пределах от 70% до 90%. Парацетамол быстро распространяется по всем тканям организма и имеет T_1/2 парацетамола - приблизительно 2 ч. Парацетамол метаболизируется в печени и выводится с мочой в виде глюкуронидов и сульфатных соединений (>80%).

Дицикловерин после в/м введения хорошо всасывается из ЖКТ, время достижения C_max составляет 60-90 мин, средний T_1/2 - 1.8 ч. Около 80% выводится почками.

У пациентов, получающих данную комбинацию амиодарон можно применять только в случае, если другие альтернативные антиаритмические препараты плохо переносятся или противопоказаны. В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием комбинации ледипасвир/софосбувир. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием комбинации ледипасвир/софосбувир. Всех пациентов, принимающих комбинацию ледипасвир/софосбувир в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать дозу препаратов для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ. поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5А, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5А не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5А. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4А у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, содержащей ингибитор протеазы NS3/4А. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы препаратов для лечения инфекции, вызванной ВГС. Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Данную комбинацию можно применять у этих групп пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны.

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС - генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и/или ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. При принятии решения относительно приема данной комбинации следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам необходимо сообщать, что при применении данной комбинации возможны чувство усталости и головная боль.

С осторожностью и под контролем врача следует применять у пациентов с нарушенной функцией печени или почек, одновременно с другими противовоспалительными и обезболивающими средствами, а также с антикоагулянтами и препаратами , влияющими на ЦНС.

При одновременном приеме метоклопрамида, домперидона или колестирамина также требуется консультация врача.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени.

Парацетамол искажает показатели лабораторных исследований при количественном определении содержания мочевой кислоты и глюкозы в плазме.

Во избежание токсического поражения печени парацетамол не следует сочетать с приемом алкогольных напитков, а также принимать лицам, склонным к хроническому потреблению алкоголя.

Риск развития повреждений печени возрастает у пациентов с алкогольным гепатозом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управление транспортными средствами)

Данную комбинацию не следует применять одновременно с монопрепаратами, содержащими один из компонентов.

Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВСRР), поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с данной комбинацией.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие данной комбинации. Совместное применение данной комбинации с такими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин и/или ВСRР, способно увеличивать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 (который не является субстратом Р-гликопротеина и ВСRР) в плазме не увеличивается. Данную комбинацию можно назначать совместно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или ВСЯР. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами СYР450 или UGT1А1, отсутствует

У пациентов, получающих антагонисты витамина К совместно с данной комбинацией, может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Данная комбинация увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ. содержащей тенофовир и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира на фоне применения данной комбинации и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир, или с приемом тенофовира, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие данную комбинацию совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир или тенофовир и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром.

Совместное применение данной комбинации и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени, средствами, обладающими гепатотоксическим действием, возникает риск усиления гепатотоксического действия парацетамола.

При одновременном применении с антикоагулянтами возможно небольшое или умеренно выраженное повышение протромбинового времени.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно уменьшение всасывания парацетамола.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами ускоряется выведение парацетамола из организма и возможно уменьшение его анальгетического действия.

При одновременном применении с урикозурическими средствами снижается их эффективность.

При одновременном применении активированного угля снижается биодоступность парацетамола.

При одновременном применении с диазепамом возможно уменьшение экскреции диазепама.

Имеются сообщения о возможности усиления миелодепрессивного эффекта зидовудина при одновременном применении с парацетамолом. Описан случай тяжелого токсического поражения печени.

Описаны случаи проявлений токсического действия парацетамола при одновременном применении с изониазидом.

При одновременном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, примидоном уменьшается эффективность парацетамола, что обусловлено повышением его метаболизма (процессов глюкуронизации и окисления) и выведения из организма. Описаны случаи гепатотоксичности при одновременном применении парацетамола и фенобарбитала.

При применении колестирамина в течение периода менее 1 ч после приема парацетамола возможно уменьшение абсорбции последнего.

При одновременном применении с ламотриджином умеренно повышается выведение ламотриджина из организма.

При одновременном применении с метоклопрамидом возможно увеличение абсорбции парацетамола и повышение его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с пробенецидом возможно уменьшение клиренса парацетамола; с рифампицином, сульфинпиразоном - возможно повышение клиренса парацетамола вследствие повышения его метаболизма в печени.

При одновременном применении с этинилэстрадиолом повышается всасывание парацетамола из кишечника.

Действие дицикловерина усиливают амантадин, антиаритмические препараты I класса, антипсихотические средства, бензодиазепины, ингибиторы МАО, наркотические анальгетики, нитраты и нитриты, симпатомиметические препараты, трициклические антидепрессанты.

Дицикловерин увеличивает концентрацию диоксина в крови (вследствие замедления опорожнения желудка).