Гарвони и Оспен 750

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.

Лечение и профилактика инфекций легкой и умеренной степени тяжести, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами:

• инфекции уха, горла и носа (в т.ч. скарлатина, ангина, язвенный гингивит /ангина Венсана/, фарингит, тонзиллофарингит, гнойный ринофарингит, острый средний отит, синусит);
• инфекции дыхательных путей (в т.ч. бактериальные бронхиты, бактериальные пневмонии, бронхопневмонии /за исключением тех, где требуется парентеральное введение пенициллинов/);
• инфекции кожи (в т.ч. рожа, пиодермия /контагиозное импетиго, фурункулез/, абсцессы, флегмоны);
• хроническая мигрирующая эритема или другие клинические проявления болезни Лайма;
• инфицированные раны и ожоги.

Профилактика:

• стрептококковых инфекций и их осложнений (в т.ч. ревматическая атака или малая хорея, полиартрит, эндокардит, гломерулонефрит);
• бактериального эндокардита у больных с врожденными или ревматическими пороками сердца до и после малых хирургических вмешательств (тонзиллэктомия, удаление зубов);
• пневмококковых инфекций у детей с серповидно-клеточной анемией.

Принимают внутрь в фиксированной комбинации 1 раз/сут по специальной схеме.

Детям в возрасте от 1 года до 6 лет (с массой тела 10-22 кг) назначают по 375 тыс. МЕ (по 1/2 мерной ложки) 3 раза/сут; детям в возрасте от 6 до 12 лет (с массой тела 22-38 кг) - по 750 тыс.МЕ (по 1 мерной ложке) 3 раза/сут; подросткам и взрослым - по 1500 тыс.МЕ (по 2 мерные ложки) 3 раза/сут. В случае необходимости суточная доза может быть увеличена.

Лечение следует продолжать не менее 3 дней после исчезновения симптомов заболевания.

При лечении стрептококковых инфекций прием препарата не менее 10 дней.

В случае контакта с больными стрептококковыми заболеваниями (например, ангина, скарлатина) прием препарата в течение 10 дней в терапевтических дозах может предупредить развитие заболевания.

Для профилактики ревматической атаки, малой хореи и серповидно-клеточной анемии взрослым и детям c массой тела >30 кг назначают по 375 тыс. МЕ (по 1/2 мерной ложки) 2 раза/сут; детям с массой тела <30 кг рекомендуется назначать другие формы Оспена в меньшей дозировке.

Для профилактики эндокардита (после малых хирургических вмешательств /тонзиллэктомия, удаление зубов/) детям с массой <30 кг примерно за 1 ч до хирургического вмешательства назначают 1500 тыс.МЕ (2 мерные ложки), затем - по 375 тыс. МЕ (по 1/2 мерной ложки) через каждые 6 ч в течение 2 дней после операции.

Подросткам и взрослым примерно за 1 ч до операции назначают 3000 тыс.МЕ (4 мерные ложки), затем - по 750 тыс.МЕ (по 1 мерной ложке) через каждые 6 ч в течение 2 дней после операции.

Вследствие низкой токсичности феноксиметилпенициллина необходимую дозу для больных с почечной и/или печеночной недостаточностью снижать не следует. При необходимости уменьшение дозы может быть произведено по индивидуальным показаниям. При анурии доза должна быть снижена или увеличен интервал между приемами препарата.

Повышенная чувствительность к ледипасвиру и софосбувиру; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 12 лет; совместное применение в розувастатином; у пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа; одновременно с амиодароном, дигоксином, с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира. Не рекомендуется применять с умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (в т.ч. с окскарбазепином, рифапентином, типранавиром, усиленным ритонавиром).

Повышенная чувствительность к феноксиметилпенициллину и другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам); тяжелое течение инфекций (в т.ч. острая стадия тяжелой пневмонии); заболевания ЖКТ, сопровождающиеся рвотой и диареей; афтозный стоматит и фарингит; гастропарез, спазм кардии или усиленная моторика кишечника; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью

При аллергических заболеваниях (бронхиальная астма, сенная лихорадка, диатезы), аллергические реакции (в анамнезе).

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме данной комбинации в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС.

Общие реакции: очень часто - усталость.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - тошнота, диарея, рвота, чувство переполнения желудка, стоматит и глоссит. При возникновении диареи следует исключить развитие псевдомембранозного энтероколита.

Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, положительный прямой тест Кумбса, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лихорадка, артралгия, анафилактический шок, коллапс, анафилактоидные реакции (астма, пурпура, желудочно-кишечные симптомы). Данные побочные реакции при приеме внутрь отмечаются реже и менее выражены, чем при лечении парентеральными формами пенициллина.

Комбинированное противовирусное средство.

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5А (NSSА) протеин ВГС, необходимый для репликации РНК и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NSSА ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NSSА не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира - это воздействие на NSSА.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NSSB, необходимой для репликации вируса. Софосбувир - это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NSSВ-полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Антибиотик группы пенициллина для приема внутрь, разрушающийся пенициллиназой. Оказывает бактерицидное действие в отношении чувствительных размножающихся микроорганизмов путем подавления биосинтеза оболочек клеток бактерий.

Активен в отношении Streptococcus групп А, С, G, H, L и М (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), не продуцирующих пенициллиназу Staphylococcus spp. и Neisseria spp.

К препарату также чувствительны Erysipelotrix rhusiopathiae, Listeria spp., Corynebacterium spp., Bacillus anthracis, Actinomyces spp., Streptobacillus spp., Pasteurella multocida, Spirillium minus, Leptospira spp., Treponema spp., Borellia spp., анаэробные возбудители (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp.).

Из энтерококковых штаммов (стрептококки группы D) лишь у некоторых выявлена чувствительность к препарату.

Не активен в отношении Staphylococcus spp., продуцирующих пенициллиназу, Mycobacterium tuberculosis, большинства грамотрицательных бактерий, вирусов, Rickettsia spp., Entamoeba histolytica.

Кислотоустойчив; разрушается под действием пенициллиназы.

После приема внутрь комбинации ледипасвир/софосбувир пациентами, инфицированными ВГС, средняя C_max ледипасвира в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема. Софосбувир быстро всасывался, и его средняя C_max в плазме крови наблюдалась приблизительно через 1 ч после приема. Средняя C_max GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4 ч после приема.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 ледипасвира (n=2113), софосбувира (n=1542) и GS-331007 (n=2113) были 7290 н×гч/мл, 1320 н×гч/мл и 12000 н×гч/мл соответственно. В равновесном состоянии C_max ледипасвира, софосбувира и GS-331007 составили 323 нг/мл, 618 нг/мл и 707 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и C_max софосбувира и GS-331007 совпадали у взрослых здоровых добровольцев и у пациентов, инфицированных ВГС. Показатели AUC_0-24 и C_max ледипасвира были на 24% и 32% ниже у пациентов, инфицированных ВГС, чем у здоровых добровольцев (n=191). В диапазоне доз от 3 мг до 100 мг значения AUC ледипасвира пропорциональны принятой дозе. Значения AUC софосбувира и GS-331007 приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Связывание ледипасвира с белками плазмы крови человека составляет >99.8%. После однократного приема дозы 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира здоровыми добровольцами коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0.51 до 0.66.

Связывание софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание 08-331007 с белками плазмы крови человека минимально. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составлял приблизительно 0.7.

Наблюдался медленный окислительный метаболизм, механизм которого неизвестен. После однократного приема 90 мг [¹⁴С]-ледипасвира системная экспозиция была почти полностью связана с ледипасвиром в неизмененном виде (>98%). В кале ледипасвир в основном определяется в неизмененном виде.

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Активный метаболит выделен не был. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуютеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. В комбинации ледипасвир/софосбувир доля 08-331007 составляет приблизительно 85% от общей системной экспозиции препарата.

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [¹⁴С]-радиоактивного компонента с калом и мочой составляла 87%, при этом большая часть содержалась в кале (86%). 70% ледипасвира выводилась с калом в неизмененном виде, а на окислительный метаболит М19 приходилось 2.2% дозы. Эти данные свидетельствуют о том, что экскреция неизмененного ледипасвира с желчью является основным путем выведения, а почечная экскреция - вторичным (приблизительно 1%). Средний T_1/2 ледипасвира у здоровых добровольцев после приема комбинации ледипасвир/софосбувир натощак составил 47 ч

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2.5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть софосбувира, выводимого с мочой, составлял метаболит GS-331007 (78%) и лишь 3.5% выводилось с неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный механизм является основным путем выведения GS-331007, а большая его часть выводится в результате активной секреции. Средний T_1/2 софосбувира и GS-331007 после приема комбинации ледипасвир/софосбувир составил 0.5 и 27 ч соответственно.

Всасывание

Феноксиметилпенициллин устойчив в кислой среде, вследствие этого препарат не инактивируется кислотой желудочного сока. Быстро всасывается. C_max в сыворотке и тканях достигаются в течение 30-60 мин.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 55%. Легко проникает в почки, легкие, печень, кожу, в слизистые оболочки, мышцы и в большинство жидких сред организма, особенно при наличии воспалительных процессов, менее хорошо - в костную ткань.

Выведение

Т_1/2 составляет 30-45 мин. Выводится почками в неизмененном виде (25%) и в виде метаболитов (35%), около 30% - с калом. Через желчные пути выводится незначительная часть принятой дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 удлиняется у новорожденных, пожилых пациентов, при почечной недостаточности.

При беременности и в период лактации феноксиметилпенициллин следует назначать с осторожностью и лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного.

К настоящему времени нет доказательств, свидетельствующих о том, что феноксиметилпенициллин, применяемый при беременности, обладал эмбриотоксическим, тератогенным или мутагенным эффектом. Однако феноксиметилпенициллин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в незначительных количествах в молоке кормящих матерей.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов феноксиметилпенициллина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм феноксиметилпенициллина.

У пациентов, получающих данную комбинацию амиодарон можно применять только в случае, если другие альтернативные антиаритмические препараты плохо переносятся или противопоказаны. В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием комбинации ледипасвир/софосбувир. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием комбинации ледипасвир/софосбувир. Всех пациентов, принимающих комбинацию ледипасвир/софосбувир в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать дозу препаратов для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ. поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5А, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5А не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5А. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4А у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, содержащей ингибитор протеазы NS3/4А. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы препаратов для лечения инфекции, вызванной ВГС. Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Данную комбинацию можно применять у этих групп пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны.

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС - генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и/или ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. При принятии решения относительно приема данной комбинации следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам необходимо сообщать, что при применении данной комбинации возможны чувство усталости и головная боль.

При развитии у больных аллергических реакций прием препарата должен быть прекращен и назначено соответствующее лечение.

При стафилококковых инфекциях должны быть проведены бактериологические исследования.

У больных, получающих пенициллин с целью профилактики ревматической атаки, дозу следует удвоить перед проведением плановых хирургических вмешательств (тонзиллэктомии, удаления зубов) и при послеоперационной профилактике.

При длительной терапии Оспеном 750 следует проводить развернутый анализ крови вместе с исследованием функции печени и почек.

При длительном лечении следует иметь в виду потенциальную возможность роста устойчивых штаммов микроорганизмов и грибов.

При развитии на фоне лечения Оспеном 750 длительной диареи следует исключить псевдомембранозный колит (жидкий водянистый стул со слизью и прожилками крови, диффузные или спастические боли в животе, лихорадка и, иногда, тенезмы). Поскольку это состояние может угрожать жизни больного, препарат следует немедленно отменить и, руководствуясь результатами бактериологического исследования, назначить соответствующее лечение (например, ванкомицин перорально 250 мг 4 раза/сут). Препараты, тормозящие перистальтику ЖКТ, противопоказаны.

В острой стадии тяжелой пневмонии, эмпиемы, сепсиса, перикардита, эндокардита, менингита, артрита и остеомиелита следует использовать парентеральные формы пенициллина.

Лечение феноксиметилпенициллином может вызвать ложноположительную реакцию при неферментативном определении глюкозы в моче и анализе на уробилиноген. Также ложноположительными могут быть результаты количественного определения аминокислот в моче нингидринным методом.

Данную комбинацию не следует применять одновременно с монопрепаратами, содержащими один из компонентов.

Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (ВСRР), поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с данной комбинацией.

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие данной комбинации. Совместное применение данной комбинации с такими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин и/или ВСRР, способно увеличивать концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 (который не является субстратом Р-гликопротеина и ВСRР) в плазме не увеличивается. Данную комбинацию можно назначать совместно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или ВСЯР. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами СYР450 или UGT1А1, отсутствует

У пациентов, получающих антагонисты витамина К совместно с данной комбинацией, может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг МНО.

Данная комбинация увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ. содержащей тенофовир и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира на фоне применения данной комбинации и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом данной комбинации и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир, или с приемом тенофовира, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие данную комбинацию совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир или тенофовир и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром.

Совместное применение данной комбинации и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза.

Поскольку пенициллины активны лишь в отношении размножающихся микроорганизмов, феноксиметилпенициллин не следует комбинировать с бактериостатическими антибиотиками (макролидами, хлорамфениколом, линкозамидами, тетрациклинами). Комбинация с другими антибиотиками допускается в случае, если ожидается синергический или аддитивный эффект. Комбинируемые антибиотики назначаются в полной дозе. Однако в случае комбинации с доказанным синергическим эффектом доза более токсичного препарата может быть снижена.

При одновременном применении антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию феноксиметилпенициллина, аскорбиновая кислота - повышает.

Феноксиметилпенициллин повышает эффективность непрямых антикоагулянтов, подавляя кишечную микрофлору и уменьшая тем самым образование витамина К.

При одновременном применении феноксиметилпенициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов и лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется пара-аминобензойная кислота.

Феноксиметилпенициллин повышает риск развития прорывных кровотечений на фоне приема этинилэстрадиола.

Диуретики, аминопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие препараты, снижающие канальцевую секрецию, повышают концентрацию феноксиметилпенициллина при их одновременном применении.

При одновременном применении с феноксиметилпенициллином аллопуринол повышает риск развития аллергических реакций (кожной сыпи).