Гастросидин и Тиотропиум-Натив

Индивидуальный, в зависимости от показаний.

Внутрь с целью лечения применяют по 10-20 мг 2 раза/сут или по 40 мг 1 раз/сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 80-160 мг. С целью профилактики - по 20 мг 1 раз/сут перед сном.

При в/в введении разовая доза составляет 20 мг, интервал между введениями - 12 ч.

При КК менее 30 мл/мин или с концентрацией креатинина в сыворотке крови более 3 мг/дл дозу рекомендуется уменьшить до 20 мг/сут.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Со стороны пищеварительной системы: возможны отсутствие аппетита, сухость во рту, расстройства вкусовых ощущений, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея или запор; в отдельных случаях - развитие холестатической желтухи, повышение уровня трансаминаз в плазме крови.

Со стороны ЦНС: возможны головная боль, повышенная утомляемость, шум в ушах, преходящие психические нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмии.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: возможны мышечные боли, боли в суставах.

Аллергические реакции: возможны кожный зуд, бронхоспазм, лихорадка.

Дерматологические реакции: возможны алопеция, обыкновенные угри, сухость кожи.

Местные реакции: раздражение в месте инъекции.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

Блокатор гистаминовых H₂-рецепторов III поколения. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную гистамином, гастрином и в меньшей степени ацетилхолином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением рН снижает активность пепсина. Продолжительность действия при однократном приеме зависит от дозы и составляет от 12 до 24 ч.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

После приема внутрь быстро, но неполностью, всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 40-45% и незначительно меняется в присутствии пищи.

T_1/2 из плазмы составляет около 3 ч и увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Связывание с белками составляет 15-20%. Небольшая часть активного вещества метаболизируется в печени с образованием фамотидина S-оксида. Большая часть выводится в неизмененном виде с мочой.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Фамотидин выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

Клинический опыт применения фамотидина у детей ограничен.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек и печени.

Перед началом лечения необходимо исключить возможность наличия злокачественного заболевания пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки.

Не изменяет активность микросомальных ферментов печени.

Следует соблюдать интервал между приемом антацидов и фамотидина не менее 1-2 ч.

Клинический опыт применения фамотидина у детей ограничен.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

При одновременном применении с антикоагулянтами не исключается возможность увеличения протромбинового времени и развития кровотечений.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, возможно уменьшение абсорбции фамотидина.

При одновременном применении с итраконазолом возможно уменьшение концентрации итраконазола в плазме крови и снижение его эффективности.

При одновременном применении с нифедипином описан случай уменьшения минутного объема сердца и сердечного выброса, по-видимому, вследствие усиления отрицательного инотропного действия нифедипина.

При одновременном применении с норфлоксацином уменьшается концентрация норфлоксацина в плазме крови; с пробенецидом - повышается концентрация фамотидина в плазме крови.

При одновременном применении описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови с риском развития токсического действия.

При одновременном применении уменьшается биодоступность цефподоксима, по-видимому, вследствие уменьшения его растворимости в содержимом желудка при повышении pH желудочного сока под влиянием фамотидина.

При одновременном применении с циклоспорином возможно некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови.