Гастроцепин и Ломустин

Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии следующих заболеваний:

• первичные и метастатические опухоли мозга после хирургического лечения и/или радиотерапии;
• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) в качестве терапии второй линии;
• рак желудка и кишечника, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, множественная миелома, злокачественная меланома.

Таблетки следует принимать приблизительно за полчаса до еды, запивая их небольшим количеством жидкости. Если врачом не назначено иначе, следует принимать препарат 50-150 мг/сут, разделенные на несколько приемов. Обычный режим дозирования - 50 мг 2 раза/сут, утром и вечером.

Иногда в первые 2-3 дня лечения может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата в середине дня. Несмотря на быстрое субъективное улучшение состояния, пациент не должен уменьшать дозу препарата или отказываться от приема препарата, если это не рекомендовано врачом.

Лечение должно быть продолжено в течение 4-6 недель.

Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи. Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

В случае комбинированной терапии препарат применяется в дозе 70-100 мг/м².

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Суммарная доза за все курсы лечения не должна превышать 1000 мг/м².

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

• повышенная чувствительности к любому из компонентов препарата;
• паралитический илеус у пациента.

Пациентам, с имеющейся непереносимостью галактозы (галактоземией, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы в кишечнике) не следует применять это лекарственное средство. Максимально рекомендованная суточная доза содержит 833.64 мг лактозы.

Гастроцепин следует применять с осторожностью у пациентов с глаукомой, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, тахикардией.

Повышенная чувствительность к ломустину и другим производным нитрозомочевины, в т.ч. в анамнезе; ранее выявление резистентности опухоли к производным нитрозомочевины; выраженное подавление функции костного мозга; тяжелая почечная недостаточность; совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у пациентов с миелосупрессией и пониженной концентрацией тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови; ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими); опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; кахексия; интоксикации; почечная и/или печеночная недостаточность; дыхательная недостаточность; лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, учащение стула, повышение аппетита.

Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации; редко - повышенная чувствительность глаз к свету.

Прочие: уменьшение потоотделения.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения развивается спустя 4 недели, лейкопения спустя 5-6 недель после применения препарата и может продолжаться 1-2 недели. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Реже наблюдается анемия и гранулоцитопения.

Ломустин может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей.

Со стороны органов пищеварения: тошнота и рвота (через 3-6 часов после приема ломустина, обычно продолжаются до 24 ч), анорексия. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет профилактического применения противорвотных препаратов, а также путем назначения ломустина больным натощак. Редко - диарея, стоматит, повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.

Со стороны органов дыхания: редко - кашель, дыхательная недостаточность, сопутствующие появлению инфильтратов и/или фиброза легких (отмечалось через 6 мес или через более длительные сроки после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе 600 мг/м²).

Со стороны нервной системы: дезориентация, летаргия, атаксия, расстройство артикуляции речи, повышенная утомляемость.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, отеки стоп или нижних конечностей, азотемия, уменьшение размеров почек (обычно при высоких кумулятивных дозах препарата в условиях продолжительного лечения ломустином и другими препаратами нитрозомочевины).

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия (в некоторых случаях необратимая), аменорея.

Прочие: редко - алопеция, необратимое поражение зрительных нервов, приводящее к слепоте (при сочетании с лучевой терапией головного мозга). Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Блокатор м₁-холинорецепторов, синтетический третичный амин. Оказывает преимущественно периферическое антихолинергическое действие. Понижает базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты. Уменьшает пептическую активность желудочного сока. Незначительно снижает тонус гладкой мускулатуры желудка.

Секреция пепсина, стимулированная инсулином, снижается на 49%, гистамином - на 34%, гастрином - на 24%. Угнетает выделение гидрокарбоната из эпителия в полость желудка у больных с эрозивным поражением антрального отдела и усиливает защиту слизистой оболочки желудка; увеличивает кровоток в подслизистом слое желудка и кишечника, улучшает микроциркуляцию.

Не оказывает влияния на ЦНС, практически не изменяет ЧСС.

В терапевтических дозах другие антихолинергические эффекты пирензепина выражены слабо.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. Ломустин может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S-фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Пирензепин не полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме отмечается через 2-3 ч после приема препарата . Средняя абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет лишь 10-20%.

Прием пирензепина одновременно с пищей приводит к снижению AUC на 30%.

Пирензепин лишь в небольшой степени связывается с белками плазмы (около 12%). Пирензепин почти не проникает через ГЭБ и плацентарный барьеры. В молоке кормящей женщины обнаруживается лишь минимальное количество препарата. При пероральном приеме пирензепин выводится, в основном, с калом, преимущественно в неизмененном виде . Общий плазменный клиренс составляет около 250 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно половину этого значения, что соответствует уровню клубочковой фильтрации. Пирензепин выводится из организма со средним T_1/2 10-12 ч. На фармакокинетику пирензепина не оказывают значительного влияния ни печеночная , ни почечная недостаточность. V_d основного вещества составляет около 14 л, что примерно соответствует объему внеклеточного пространства человека.

После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ, выделяется с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% - через кишечник.

Противопоказан к применению в I триместре беременности. Не рекомендуется применение во II и III триместрах беременности.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что пирензепин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

Ломустин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема ломустина.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ломустина.

Применение ломустина для лечения детей с онкологическими заболеваниями следует проводить только в специализированных центрах и только после оценки соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.

C осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, при которых увеличение ЧСС может быть нежелательным: мерцательная аритмия, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, ИБС, митральный стеноз, артериальная гипертензия, острое кровотечение; при тиреотоксикозе (возможно усиление тахикардии); повышенной температуре (может еще повышаться вследствие подавления активности потовых желез); при рефлюкс-эзофагите, грыже пищеводного отверстия диафрагмы, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом (снижение моторики пищевода и желудка и расслабление нижнего пищеводного сфинктера могут способствовать замедлению опорожнения желудка и усилению гастроэзофагеального рефлюкса через сфинктер с нарушенной функцией); при заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся непроходимостью - ахалазия пищевода, стеноз привратника (возможно снижение моторики и тонуса, приводящее к непроходимости и задержке содержимого желудка), атония кишечника у больных пожилого возраста или ослабленных больных (возможно развитие непроходимости), паралитическая непроходимость кишечника; при повышении внутриглазного давления - закрытоугольная (мидриатический эффект, приводящий к повышению внутриглазного давления, может вызывать острый приступ) и открытоугольная глаукома (мидриатический эффект может вызывать некоторое повышение внутриглазного давления; может потребоваться коррекция терапии); при НЯК (в высоких дозах может угнетать перистальтику кишечника, повышая вероятность паралитической непроходимости кишечника, кроме того, возможно проявление или обострение токсического мегаколона); при сухости во рту (длительное применение может вызывать дальнейшее усиление выраженности ксеростомии); при печеночной недостаточности (снижение метаболизма) и почечной недостаточности (риск развития побочных эффектов вследствие замедления выведения); при хронических заболеваниях легких, особенно у детей младшего возраста и ослабленных больных (уменьшение бронхиальной секреции может приводить к сгущению секрета и образованию пробок в бронхах); при миастении (состояние может ухудшаться из-за ингибирования действия ацетилхолина); гипертрофии предстательной железы без обструкции мочевыводящих путей, задержке мочи или предрасположенности к ней или заболеваниях, сопровождающихся обструкцией мочевыводящих путей (в т.ч. шейки мочевого пузыря вследствие гипертрофии предстательной железы); при гестозе (возможно усиление артериальной гипертензии); повреждении мозга у детей, детском церебральном параличе, болезни Дауна (реакция на антихолинергические средства усиливается).

При гиперацидном состоянии с непрерывным типом секреции целесообразно комбинировать пирензепин с блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов.

Следует избегать применения антацидных средств в течение 2-3 ч после приема пирензепина.

На фоне длительного применения пирензепина рекомендуется проводить регулярное измерение внутриглазного давления.

Лечение ломустином должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациентов необходимо обязательно проинформировать о недопустимости приема ломустина в дозах, превышающих назначенные врачом.

Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина - отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приема ломустина и в течение всего курса лечения (1 раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема ломустина) необходимо проводить развернутый клинический анализ крови.

При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови.

Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учетом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приема ломустина.

Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.

Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70 % исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска. Сообщалось о возможности взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции.

Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ломустин может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергических эффектов.

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками повышается риск возникновения тяжелого запора или задержки мочи.

При одновременном применении возможно уменьшение действия метоклопрамида на двигательную активность ЖКТ.

При одновременном применении повышается клиническая эффективность циметидина.

При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение, возможно усиление миелотоксического действия ломустина.

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся антагонистом Н₂-рецепторов. Для ломустина характерна перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.

Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в т.ч. с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина. Ломустин при совместном применении с амфотерицином В может усиливать токсичность последнего.

Симптомы: до настоящего времени нет данных о случаях передозировки у человека. Однако при приеме внутрь больших доз пирензепина возможно развитие следующих антихолинергических эффектов: приливы, сухость и гиперемия кожи; сухость во рту; мидриаз; бред; тахикардия; кишечная непроходимость; задержка мочи; судорожные подергивания мышц; хорея, атетоз.

Лечение: опыт лечения передозировки пирензепина ограничен. В случаях отравления большими дозами препарата, принятыми внутрь, лечение начинают с общих мероприятий (например, назначение активированного угля, промывание желудка). Гемодиализ, переливание крови, перитонеальный диализ и повторное назначение активированного угля не способствуют удалению пирензепина из организма. В случаях тяжелой интоксикации (с повышением температуры, бредом или выраженной тахикардией) может быть назначен физостигмин в небольшой дозе в/в. В случае развития острого приступа глаукомы следует использовать препараты, оказывающие м-холиномиметический эффект (пилокарпин в виде глазных капель) и немедленно обратиться за консультацией к специалисту.