Акталипид и Дивигель

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа и IIb) при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не корректируемые специальной диетой и физической нагрузкой.
• ИБС: для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения риска смерти, уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений (инсульт или транзиторные ишемические приступы), замедления прогрессирования атеросклероза коронарных сосудов, уменьшения риска процедур реваскуляризации.

• заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;
• лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

Перед началом лечения препаратом больным следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать и во время лечения.

Препарат применяют внутрь 1 раз/сут вечером, запивая достаточным количеством воды. Время приема препарата не следует совмещать с приемом пищи.

Рекомендуемая доза для лечения гиперхолестеринемии варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут вечером. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с гиперхолестеринемией составляет 10 мг. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Изменение (подбор) дозы следует проводить с интервалом в 4 недели. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг/сут.

У больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая суточная доза препарата составляет 40 мг 1 раз/сут вечером или 80 мг в 3 приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером).

Для лечения больных с ИБС или высоким риском развития ИБС эффективные дозы Акталипида составляют 20-40 мг в сутки. Поэтому рекомендуемая начальная доза у таких больных - 20 мг/сут. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличивать до 40 мг/сут.

Если содержание ЛПНП менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), содержание общего холестерина менее 140 мг/дл (3.6 ммол/л) дозу препарата необходимо уменьшить.

У больных пожилого возраста и у больных с легкой или умеренно выраженной степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) или получающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил или другие фибраты (кроме фенофибрата), ниацин в липидснижающих дозах ≥1 г/сутки) в комбинации с симвастатином, максимальная рекомендуемая доза препарата не должна превышать 10 мг/сут.

Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил одновременно с препаратом, суточная доза не должна превышать 20 мг.

Препарат Дивигель - гель для трансдермального применения. Препарат Дивигель может применяться для длительной и циклической терапии. Обычная стартовая доза составляет 1.0 мг эстрадиола (1.0 г геля соответственно) в сутки, но выбор начальной дозы может основываться на выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 0.5 г до 1.5 г в сутки, что соответствует от 0.5 до 1.5 мг эстрадиола в сутки.

В начале и при продолжении лечения симптомов постменопаузы следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наименее продолжительного периода.

Применение препарата Дивигель без добавления гестагена возможно только у пациенток с удаленной маткой.

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой во время лечения препаратом Двигель рекомендуется назначать гестаген – не менее 12-14 дней подряд в течение месяца или 28-дневного цикла. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.

У женщин, перенесших гистерэктомию, добавление гестагена при отсутствии в анамнезе эндометриоза не рекомендуется.

У женщин, не применявших ранее препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), и у женщин, переходящих на препарат Дивигель с комбинированного препарата для ЗГТ с непрерывным режимом приема, лечение препаратом Дивигель можно начинать в любой удобный для пациентки день. У женщин, переходящих на препарат Дивигель с непрерывной последовательной схемы ЗГТ, лечение следует начинать после завершения предыдущей схемы.

Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата. Если прошло более 12 ч, то нанесение препарата Дивигель стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения.

Способ применения

Гель обычно наносится 1 раз/сут на чистую сухую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий, либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Препарат Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область половых органов, а также на раздраженные участки кожи. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин). Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 ч. Следует избегать случайного попадания препарата Дивигель в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.

Дополнительная информация для особых групп пациенток

Опыт применения препарата Дивигель у женщин старше 65 лет ограничен.

Показания к применению препарата Дивигель у детей отсутствуют.

Инструкция по эксплуатации в случае использования упаковки в виде флакона с помпой-дозатором

• Снимите крышку и защитный колпачок с помпы-дозатора.
• Нажмите несколько раз на помпу-дозатор пока не начнет появляться гель.
• Не используйте дозу геля, которая высвобождается при первом нажатии, так как она может быть неточной и содержать недостаточное количество эстрадиола. Данную первую дозу рекомендуется выбросить.
• Все последующие дозы содержат 1.5 г геля, что соответствует 1.5 мг эстрадиола.
• После использования закрывайте помпу-дозатор защитным колпачком и крышкой.
• Флакон рассчитан на 40 доз. После 40 нажатий количество геля, которое высвобождается при одном нажатии может быть меньше, чем нужно, поэтому не рекомендуется использовать флакон после 40 нажатий на помпу-дозатор, даже если во флаконе еще присутствует некоторое количество геля.

• повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата (в т.ч. наследственная непереносимость лактозы), а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе;
• заболевания печени в активной фазе, стойкое повышение активности печеночных ферментов неясной этиологии;
• заболевания скелетной мускулатуры (миопатия);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью препарат назначают больным, злоупотребляющим алкоголем, пациентам после трансплантации органов, которым проводится лечение иммунодепрессантами (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженной недостаточности функции почек, таких, как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в т.ч. и стоматологические) или травмы; пациентам с повышенным или пониженным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; при эпилепсии.

• повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
• диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (в т.ч. рак эндометрия);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;
• холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема препаратов половых гормонов);
• острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме;
• порфирия.

С осторожностью следует применять препарат Дивигель при наличии таких заболеваний/состояний или факторов риска как: миома матки, эндометриоз, факторов риска тромбозов/тромбоэмболических осложнений, факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства), артериальная гипертензия, заболевания печени (в т.ч. аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени, сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, хроническая сердечная и почечная недостаточность, ИБС, серповидно-клеточная анемия, хлоазма в анамнезе, гипертриглицеридемия в анамнезе, ангионевротический отек (врожденный и приобретенный).

Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

Со стороны пищеварительной системы: возможны боли в животе, запор, метеоризм, тошнота, диарея, панкреатит, рвота, гепатит, повышение активности печеночных ферментов, ЩФ и креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астенический синдром, головокружение, головная боль, бессонница, мышечные судороги, парестезии, периферическая нейропатия, расплывчатость зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, увеличение СОЭ, лихорадка, артрит, крапивница, фотосенсибилизация, гиперемия кожи, приливы, одышка, волчаночноподобный синдром, эозинофилия.

Дерматологические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия, мышечные судороги, слабость, рабдомиолиз.

Прочие: анемия, сердцебиение, острая почечная недостаточность (в следствии рабдомиолиза), снижение потенции.

На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения, "мажущие" кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти эффекты имеют преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях эстрадиола (при трансдермальном применении в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки) или выявленные в пострегистрационный период наблюдения. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия; частота неизвестна - миома матки.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - обострение ангионевротического отека (врожденного и приобретенного).

Со стороны обмена веществ: часто - отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение аппетита, гиперхолестеринемия¹.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность, сонливость; нечасто - тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория¹, возбуждение¹.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - мигрень, парестезии, тремор¹.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения¹, синдром сухого глаза¹; редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"; нечасто - повышение АД¹, поверхностный флебит¹, пурпура¹; редко - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии); частота неизвестна - церебральные ишемические расстройства.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка¹, ринит¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм; нечасто - запор, диспепсия¹, диарея¹, нарушения со стороны прямой кишки¹; частота неизвестна - боль в животе, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушения функции печени, холестаз; частота неизвестна - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей¹, узловатая эритема, крапивница, кожные узелки¹, гирсутизм¹; редко - сыпь; частота неизвестна - контактный дерматит, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - патология суставов, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи¹, цистит¹, изменение цвета мочи¹, гематурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто – ациклические кровотечения из влагалища или "мажущие" кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения¹; редко - дисменорея, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость; нечасто - утомляемость, астения¹, лихорадка¹, гриппоподобный синдром¹, недомогание¹.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения от нормы результатов лабораторных анализов¹.

¹ Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции:

• доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности, рак эндометрия;
• инфаркт миокарда и инсульт;
• нарушение функции желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, тромбоцитопеническая пурпура;
• отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

В связи с содержанием в составе пропиленгликоля препарат Дивигель может вызывать раздражение кожи. Возможно появление чувства жжения при нанесении на поврежденные участки кожи из-за наличия этилового спирта в составе препарата.

Риск развития рака яичников

Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. раздел "Особые указания"). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus tereus, является неактивным лактоном.

В организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска).

Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП.

Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения, при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.

Активное вещество препарата Дивигель, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; глобулин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и других. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью ("приливы" крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Абсорбция - высокая. После приема внутрь C_max в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Связь с белками плазмы крови - 95%.

Метаболизируется в печени, подвергается эффекту первого прохождения через печень (гидролизуется с образованием активного производного - бета-гидроксикислоты, обнаружены и другие активные и неактивные метаболиты).

T_1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч.

Выводится преимущественно с калом (60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Всасывание и распределение

Препарат Дивигель представляет собой гель трансдермальный на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны.

Трансдермальное введение 0.5, 1.0 и 1.5 мг эстрадиола (0.5, 1.0 и 1.5 г препарата Дивигель) сопровождается достижением средней C_max в плазме крови 143, 247 и 582 пкмоль/л соответственно. Средние концентрации (C_average) на протяжении интервала между дозами составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л соответственно. Средние C_min составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0.4 до 0.7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до <0.2.

Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов. Не кумулирует.

Препарат не следует применять во время беременности. Имеется несколько сообщений о развитии аномалий у новорожденных, матери которых принимали симвастатин. Женщины детородного возраста, принимающие препарат, должны избегать зачатия. Если в процессе лечения наступила беременность, препарат должен быть немедленно отменен, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода.

Данные о выделении симвастатина с материнским молоком отсутствуют. При необходимости назначения Акталипида в период кормления грудью следует учитывать, что многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития тяжелых реакций, поэтому кормление грудью во время приема препарата не рекомендуется.

Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.

Эффективность и безопасноть применения препарата до 18 лет не установлены.

В начале терапии Акталипидом возможно преходящее повышение уровня печеночных ферментов. Перед началом терапии и далее необходимо регулярно проводить исследование функции печени (контролировать активность печеночных трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 мес, затем - каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем раз в полгода), также при повышении доз следует проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест каждые 3 месяца. При стойком повышении активности трансаминаз (в 3 раза по сравнению с исходным уровнем) прием препарата следует прекратить.

Акталипид, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, не следует применять при повышенном риске развития рабдомиолиза, почечной недостаточности (на фоне тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, планируемой большой хирургической операции, травм, тяжелых метаболических нарушений).

Отмена гиполипидемических средств в период беременности не оказывает существенного влияния на результаты лечения первичной гиперхолестеринемии. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез холестерина, а холестерин и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при назначении его беременным (женщины детородного возраста должны избегать зачатия в период лечения препаратом). Если в процессе лечения наступила беременность, препарат должен быть отменен, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода. Применение препарата не рекомендуется женщинам детородного возраста, не использующим контрацептивные средства.

У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотериоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении уровня холестерина следует сначала проводить терапию лежащего в основе заболевания.

Акталипид с осторожностью назначают лицам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

До начала и во время лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.

Одновременный прием грейпфрутового сока и препарата может усилить степень выраженности побочных явлений, поэтому следует избегать их одновременного приема.

Акталипид не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I, IV, V типов.

Лечение препаратом может вызвать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности. Риск возникновения этой патологии возрастает у больных, получающих одновременно с препаратом одно или несколько из следующих лекарственных средств: фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), циклоспорин, нефазодон, макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства из группы азолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторов протеаз ВИЧ (ритонавир). Риск развития миопатии повышается также у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Все пациенты, начинающие терапию препаратом, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается. В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерения величины КФК.

При лечении препаратом возможно возрастание содержания сывороточной КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены препарата служит увеличение содержания КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно верхних границ нормы. У больных с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают. Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу не удваивать.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не сообщалось.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует по меньшей мере 1 раз в год проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптируются к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая.

Во время проведения ЗГТ должна проводиться тщательная оценка всех преимуществ и риска терапии.

Состояния, которые требуют наблюдения

Если любое из нижеперечисленных состояний присутствует, встречалось ранее и/или обострялось во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Дивигель, в частности: миома матки или эндометриоз; факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний; факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы); артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; холелитиаз; мигрень и/или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз, ангионевротический отек (врожденный или приобретенный).

Причины немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функции печени; выраженное повышение АД; вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли; беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2-12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неудаленной маткой с гестагенами как минимум 12 дней в течение цикла лечения или принимать комбинированные эстроген-гестагенные препараты непрерывно. По данным исследования "Миллион женщин" пятилетнее применение комбинированной ЗГТ (в циклическом или непрерывном режиме) не увеличивает рисков развития рака эндометрия.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения. Если "прорывное" кровотечение или "мажущие" кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после прекращения ЗГТ, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия (для исключения злокачественного новообразования эндометрия).

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагенов к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные в целом демонстрируют повышение риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты или монопрепараты эстрогенов для ЗГТ; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании "Инициативы здоровья женщин" (WHI) и в мета-анализе проспективных эпидемиологических исследований получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ. При продолжительности комбинированной терапии более 5 лет сообщается о двукратном увеличении риска диагностирования РМЖ. Повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 (1-4) года лечения.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который ниже, чем у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагена.

По результатам крупных мета-анализов продемонстрировано, что после прекращения лечения дополнительные риски постепенно снижаются, а время возвращения к исходному уровню зависит от длительности ЗГТ. При продолжительности предшествующей терапии более 5 лет риски могут сохраняться в течение 10 лет и более.

ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может затруднять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается с меньшей частотой, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные из большого мета-анализа, свидетельствуют о повышении риска у женщин, принимающих монопрепараты эстрогена или комбинированную эстроген-гестаген ЗГТ по сравнению с женщинами, никогда не получавшими ЗГТ; риск становится явным в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения приема. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, предполагают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного меньшим риском (см. раздел "Побочное действие").

Тромбоэмболии

У женщин, получавших ЗГТ, наблюдается более высокий риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.

Основные факторы риска: индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), системная красная волчанка, пожилой возраст, беременность и послеродовый период, злокачественные новообразования.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ должен быть прекращен за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства). Если выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии "тяжелых" дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить. Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые получали комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ или только эстрогены.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.

Нарушение функции почек

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Сахарный диабет

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Пациенткам с сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль концентрации глюкозы в крови.

Желчнокаменная болезнь

Прием эстрогенов повышает риск возникновения желчнокаменной болезни.

Гипертриглицеридемия

Необходимо внимательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме, приводящие к развитию панкреатита.

Влияние на функцию щитовидной железы

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Хлоазма

В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.

Влияние на когнитивную функцию

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Отмечается некоторое повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Препарат Дивигель не является контрацептивным средством, во время приема препарата необходимо применять адекватные негормональные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Цитостатики, противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол), фибраты, высокие дозы никотиновой кислоты, иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон повышают риск развития миопатии.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии повышается при совместном приеме других гиполипидемических средств, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A4, но способные вызывать миопатию в условиях монотерапии (например, гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также ниацин (никотиновая кислота) в дозе > 1.0 г/сут).

Риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина.

Риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, принимающих дилтиазем одновременно с препаратом в дозе 80 мг.

Симвастатин потенцирует действие пероральных антикоагулянтов (фенпрокумон, варфарин) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует проведения контроля показателей свертываемости крови до начала лечения, а так же достаточно часто в начальный период терапии. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или Международное Нормализованное Отношение (MHO), его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или MHO по вышеизложенной схеме.

Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты. Повышает уровень дигоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность симвастатина (прием препарата возможен через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл грейпфрутового сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако потребление большего объема сока (более 1 л) при приеме симвастатина значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать потребления грейпфрутового сока в больших количествах во время приема препарата.

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов (ампициллин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.

При одновременном назначении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинацию с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать плазменные концентрации эстрогена. В некоторых случаях такие эффекты могут оказаться клинически значимыми. Поэтому при совместном назначении с антивирусными препаратами ВИЧ и ВГС необходимо оценивать возможные варианты взаимодействия.

Действие эстрадиола усиливается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы.

При трансдермальном введении удается избежать эффекта "первого прохождения" через печень, таким образом, эффект от препаратов для ЗГТ при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени.

В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.

Эстрадиол:

• повышает эффективность гиполипидемических средств;
• ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

Ни в одном из известных случаев передозировки (максимально принятая доза 450 мг) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: вызвать рвоту, принять активированный уголь. Симптоматическая терапия. Следует контролировать функцию печени и почек, уровень КФК в сыворотке крови. При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности (редкий, но тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия бикарбонат (в/в инфузия). При необходимости показан гемодиализ.

Рабдомиолиз может вызвать гиперкалиемию, которую можно устранить в/в введением хлорида кальция или кальция глюконата, инфузией декстрозы с инсулином, использованием калиевых ионообменников или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа.

Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.

При трансдермальном применении передозировка маловероятна.

Лечение: симптоматическое. Гель должен быть смыт с кожи. Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.