Гедонин и Эргокальциферол

Для системного применения: профилактика и лечение рахита; нарушения обмена кальция (в т.ч. при гипопаратиреозе, псевдогипопаратиреозе), сопровождающиеся тетанией, остеопатией, спазмофилией; остеопороз, остеомаляция.

Для наружного применения: ожоги I и II степени (в т.ч. солнечные), дерматиты, сопровождающиеся сухостью кожи и шелушением; детская опрелость, "пеленочная" сыпь; профилактика и лечение трещин сосков (в III триместре беременности и в период лактации); для улучшения заживления ссадин, царапин, небольших ран.

При применении у взрослых начальная доза составляет 50 мг/сут, для пациентов пожилого возраста - 25 мг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают по схеме. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной чувствительности эффективная терапевтическая доза может составлять 150-750 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек начальная доза составляет 25 мг/сут. Ежедневное увеличение дозы должно составлять 25-50 мг до достижения оптимального эффекта.

Препарат принимают внутрь.

Раствор эргокальциферола (витамина D₂) в масле содержит в 1 мл 25 000 ME. 1 капля раствора эргокальциферола (витамина D₂) в масле из глазной пипетки содержит около 700 ME.

Доношенным детям для профилактики рахита витамин D₂ назначают с 3-х недельного возраста в течение всего первого года за исключением летних месяцев. Курсовая доза за год в среднем составляет не более 150-300 тыс. ME.

Недоношенным детям и детям, находящимся в неблагоприятных бытовых и климатических условиях, витамин D₂ назначают с 2 недель жизни. Общая доза эргокальциферола (витамина D₂) в масле в этих случаях - 300-400 тыс. ME.

При лечении рахита I степени детям назначают ежедневно по 10-15 тыс. ME препарата в течение 30-45 дней. Всего на курс лечения назначают не более 500-600 тыс. ME.

При лечении рахита II-III степени на курс лечения назначают 600-800 тыс. ME эргокальциферола (витамина D₂) в течение 30-45 дней.

В случае обострения или рецидива рахита рекомендуется повторный курс лечения в общей дозе 400 тыс. ME в течение 10 дней, но не раньше, чем через 2 месяца после окончания первого курса.

Для лечения больных с ортопедической патологией (остеопороз) рекомендуется принимать по 3 тыс. ME препарата/сут в течение 45 дней, повторный курс спустя 3 месяца.

• гиперкальциемия;
• гипервитаминоз D;
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией;
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: атеросклероз, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), туберкулез легких (активная форма), саркоидоз или др. грануломатозы, хроническая сердечная недостаточность, период лактации, детский возраст.

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, головокружение, тревога; редко - ЗНС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, диспепсия, диарея, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ), боли в животе.

Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения; редко - эозинофилия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны дыхательной системы: ринит.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, сухость кожи.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта.

Со сторон обмена веществ: незначительное повышение содержания холестерина и триглицеридов в крови.

Со стороны эндокринной системы: небольшое дозозависимое обратимое снижение уровня гормонов щитовидной железы (в частности общего и свободного Т₄).

Прочие: астения, боли в пояснице, увеличение массы тела, лихорадка, боли в грудной клетке.

Возможно: тошнота, рвота, головная боль, слабость, раздражительность, уменьшение массы тела, учащение мочеиспускания, кальциноз тканей.

Редко: нарушения сердечного ритма.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам, по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и α₁-рецепторам и менее выраженным – к α₂-рецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы, вызывает только слабую каталепсию. Селективно уменьшает активность мезолимбических A₁₀-допаминовых нейронов по сравнению с A₉-нигростриатальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Не вызывает длительного повышения уровня пролактина.

В соответствии с результатами позитронной эмиссионной томографии действие кветиапина на серотониновые 5HT₂- и допаминовые D₂-рецепторы продолжается до 12 ч.

Жирорастворимый витамин D₂. Регулирует обмен кальция и фосфора в организме. Его активные метаболиты (в частности, кальцитриол) легко проникают через клеточные мембраны и связываются в клетках органов-мишеней со специальными рецепторами, что способствует активации синтеза кальцийсвязывающих белков, облегчению всасывания кальция и фосфора (вторично) в кишечнике, усилению их реабсорбции в проксимальных канальцах почек, а так же увеличению захвата костной тканью и предотвращению резорбции их костной ткани.

Повышение кальция в крови начинается уже через 12-24 ч после приема препарата, терапевтический эффект отмечается через 10-14 дней и продолжается до 6 мес.

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер.

Связывание с белками плазмы составляет около 83%.

Подвергается интенсивному метаболизму. В исследованиях in vitro установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4. Основные метаболиты, определяющиеся в плазме крови, не обладают выраженной фармакологической активностью.

T_1/2 составляет около 7 ч. Менее 5% кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73% метаболитов выводится почками и 21% - через кишечник. Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Быстро всасывается в тонком кишечнике (в присутствии желчных кислот - на 60-69%, при гиповитаминозе - почти полностью); в тонкой кишке подвергаются частичному всасыванию (энтерогепатическая циркуляция). При снижении поступления желчи в кишечник интенсивность и полнота абсорбции резко снижаются. В плазме и лимфатической системе связывается с альфа-глобулинами и циркулирует в виде хиломикронов и липопротеинов. В большом количестве накапливается в костях, в меньшем - в печени, мышцах, крови, тонкой кишке, особенно долго сохраняется в жировой ткани. В незначительных количествах проникает в грудное молоко. Подвергается метаболизму, превращаясь в печени в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидрохолекальциферол), в почках - из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1.25- дигидроксихолекальциферол) и неактивный метаболит 24,25- дигидроксихо-лекальциферол. Т_1/2 - 19-48 ч.

Витамин D₂ и его метаболиты выводятся с желчью, незначительное количество - почками. Кумулирует.

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

При назначении эргокальциферола в терапевтических целях кормящей матери, не рекомендуется грудное вскармливание (во избежание развития гиперкальциемии у ребенка).

Для предупреждения рахита у новорожденных и грудных детей возможно назначение эргокальциферола при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Режим дозирования устанавливают индивидуально. С осторожностью применяют у беременных в возрасте старше 35 лет.

Доношенным детям для профилактики рахита витамин D₂ назначают с3-х недельного возраста в течение всего первого года за исключением летних месяцев. Курсовая доза за год в среднем составляет не более 150-300 тыс. ME.

Недоношенным детям и детям, находящимся в неблагоприятных бытовых и климатических условиях, витамин D₂ назначают с 2 недель жизни. Общая доза эргокальциферола (витамина D₂) в масле в этих случаях - 300-400 тыс. ME.

Прилечении рахита I степени детям назначают ежедневно по 10-15 тыс. ME препарата в течение 30-45 дней. Всего на курс лечения назначают не более 500-600 тыс. ME.

При лечении рахита II-III степени на курс лечения назначают 600-800 тыс. ME эргокальциферола (витамина D₂) в течение 30-45 дней.

В случае обострения или рецидива рахита рекомендуется повторный курс лечения в общей дозе 400 тыс. ME в течение 10 дней, но не раньше, чем через 2 месяца после окончания первого курса.

С осторожностью применяют у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими состояниями, связанными с риском артериальной гипотензии, особенно в начале лечения и у лиц пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на приступы судорог.

Кветиапин подвергается активному метаболизму в печени. У пациентов с нарушениями функции печени и почек клиренс кветиапина уменьшается приблизительно на 25%. Поэтому кветиапин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функций печени и/или почек.

С осторожностью применяют одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT (особенно у лиц пожилого возраста); с препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также с этанолом; с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, эритромицином).

При развитии на фоне лечения ЗНС кветиапин следует отменить и назначить соответствующее лечение.

При длительном применении существует вероятность развития поздней дискинезии. В таких случаях необходимо уменьшить дозу кветиапина или отменить его.

С осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС, а также с этанолом.

В экспериментальных исследованиях при изучении канцерогенности кветиапина было отмечено увеличение частоты возникновения аденокарцином молочной железы у крыс (при дозах 20, 75 и 250 мг/кг/сут), что связано с длительной гиперпролактинемией.

У мужских особей крыс (250 мг/кг/сут) и мышей (250 и 750 мг/кг/сут) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов механизмом увеличения печеночного клиренса тироксина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому пациентам не рекомендуется выполнять работу, связанную с необходимостью концентрации внимании и высокой скорости психомоторных реакций (в т.ч. управлять транспортными средствами).

Препараты витамина D₂ хранят в условиях, исключающих действия света и воздуха, инактивирующих их: кислород окисляет витамин D₂, а свет превращает его в ядовитый токсистерин.

Необходимо учитывать, что витамин D₂ обладает кумулятивными свойствами. При длительном применении необходимо определять концентрацию кальция в крови и моче. При лечении большими дозами эргокальциферола рекомендуется одновременный прием витамина А по 10-15 тыс. МЕ/сут., в также аскорбиновой кислоты и витаминов группы В.

При назначении эргокальциферола недоношенным детям целесообразно вводить одновременно фосфаты.

Следует иметь в виду, что чувствительность к витамину D₂ у разных пациентов индивидуальна и у ряда пациентов прием даже терапевтических доз может вызвать явление гипервитаминоза.

Чувствительность новорожденных к витамину D₂ может быть различной, некоторые из них могут быть чувствительными даже к очень низким дозам. У детей, получающих витамин D₂ в дозе более 1800 ME в течение длительного периода времени, повышается риск возникновения задержки роста.

Для профилактики гиповитаминоза D₂ наиболее предпочтительно сбалансированное питание.

Новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании, особенно рожденные матерями с темной кожей и/или получавшие недостаточную инсоляцию, имеют высокий риск возникновения дефицита витамина D₂.

В настоящее время эффективность витамина D₂ считают недоказанной при лечении псориаза, обыкновенной волчанки (люпозного туберкулеза кожи), ревматоидного артрита, профилактики миопии и нервозности.

Эргокальциферол не рекомендуют применять при семейной гипофосфатемии и гипопарати-реозе, вследствие необходимости применения высоких доз и наличия высокого риска возникновения передозировки (при данных нозологиях наиболее предпочтительны дигидротахистерол и кальцитриол).

В пожилом возрасте потребность в витамине D₂ может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D₂, снижения способности кожи синтезировать провитамин D₂, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.

При длительном использовании лечебных доз (более 20 дней) необходимо производить исследование кальция и фосфора в крови и моче.

При одновременном применении с кетоконазолом, эритромицином теоретически возможно повышение концентрации кветиапина в плазме крови и развитие побочных эффектов.

При одновременном применении с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином повышается клиренс кветиапина, уменьшается его концентрация в плазме крови.

При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение клиренса кветиапина.

Токсическое действие ослабляют витамин А, витамин Е, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин, пиридоксин.

Тиазидные диуретики, препараты, содержащие кальций повышают риск развития гиперкальциемии (требуют мониторинга концентрации кальция в крови).

При гипервитаминозе, вызванном применением эргокальциферола, возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразная коррекция дозы сердечных гликозидов).

Не следует принимать одновременно с поливитаминными комплексами, содержащими эргокальциферол.

Под влиянием барбитуратов (в т.ч. фенобарбитала), фенитоина, примидона потребность в эр-гокальцифероле может значительно повышаться, что выражается в усилении остеомаляции или степени тяжести рахита (обусловлено ускорением метаболизма эргокальциферола в неактивные метаболиты вследствие индукции микросомальных ферментов).

Длительная терапия на фоне одновременного применения антацидов, содержащих ионы алюминия и магния, увеличивает их концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии хронической почечной недостаточности).

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и глюкокортикостероидные препараты снижают эффект.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию в ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозировки.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D₂ (особенно кальцифедиолом) повышает риск развития гипервитаминоза.

Симптомы гипервитаминоза витамина D₂: ранние (обусловленные гиперкальциемией) - запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, необычная усталость, астения, гиперкальциемия, гиперкальциурия; поздние - боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышенное артериальное давление, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, похудание, редко - изменение настроения и психики (вплоть до развития психоза).

Симптомы хронической интоксикации витамином D₂ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20-60 тыс. МЕ/сут, для детей - 2-4 тыс. МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до смертельного исхода (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гипкальциемии, гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1.8 тыс. МЕ/сут).

Лечение: при проявлении признаков гипервитаминоза D₂ необходимо отменить препарат, ограничить поступление кальция, назначить витамины А, С и В.