Гексабрикс 320 и Церестел

• внутривенная урорафия;
• ангиография любой локализации, включая церебральную и коронарную ангиографию;
• артрография;
• гистеросальпингография;
• сиалография.

Для длительной терапии взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа (БГ1), которые являются медленными метаболизаторами, промежуточными метаболизаторами или быстрыми метаболизаторами по изоферменту CYP2D6.

Внутрь. Для промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата два раза в сутки. Для медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 рекомендованная доза составляет 84 мг элиглустата один раз в сутки. Если доза пропущена, назначенная доза должны быть принята в следующее запланированное по графику время; последующая доза не должна удваиваться.

• субарахноидальное или эпидуральное введение, поскольку оно может вызвать судороги и привести к летальному исходу;
• выраженный тиреотоксикоз;
• гиперчувствителыюсть к йоксагловой кислоте или к любому из компонентов препарата;
• проведение гистеросальпингографии во время беременности или при наличии острого воспалительного процесса в брюшной области.

С осторожностью: у больных с тяжелой печеночной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, тяжелой дыхательной недостаточностью, с наличием в анамнезе аллергических реакций (сенная лихорадка, пищевая аллергия), бронхиальной астмы, сахарного диабета, миеломы, гиперурикемии, феохромоцитомы, эмфиземы легких.

Как и все йодсодержащие контрастные средства, Гексабрикс 320 может вызвать легкие, серьезные или даже летальные реакции. Эти реакции всегда непредсказуемы, но чаще встречаются у пациентов с указанием на аллергию или тревожное состояние в анамнезе, или у пациентов, у которых в ходе предшествующего обследования с применением йодсодержащего контраста отмечалась реакция повышенной чувствительности. Проба на чувствительность к йоду не позволяет прогнозировать развитие этих реакций.

Могут развиться неопасные реакции: чувство жара, прилива, реже -тошнота и рвота. Эти реакции носят преходящий характер и проходят без последствий.

Более серьезные реакции, которые часто возникают быстро, но могут быть и отсроченными, включают кожные симптомы, расстройства со стороны дыхательных путей, нейросенсорные и желудочно-кишечные расстройства, которые могут наблюдаться как по отдельности, так и в сочетании. В отдельных случаях лихорадка и озноб могут быть связаны с этими симптомами или возникать независимо.

Неблагоприятные последствия, связанные со специфичным применением:

• боли в тазовой области и обмороки при проведении гистеросальпингографии;
• умеренные и проходящие боли при внутрисуставном введении и/или внутрисуставная экссудация при артрографии.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердца: часто - сердцебиение.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия, боли в верхнем отделе живота, диарея, тошнота, запор, боли в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Системные реакции: часто - упадок сил.

Гексабрикс 320 представляет собой рентгеноконтрастное средство для кровеносных сосудов, мочевыводящих путей, суставных полостей, полости матки и придатков.

Действующие вещества лекарственного препарата являются продуктом взаимодействия активного компонента йоксагловой кислоты и вспомогательных компонентов меглумина и натрия гидроксида. Иоксаглат - единственное ионное низкоосмолярное рентгеноконтрастное средство.

Благодаря своему влиянию на гемостаз, Гексабрикс 320 уменьшает риск тромбообразования в катетерах и проводниках, которые используются в ходе ангиопластики. Результаты нескольких клинических исследований, проведенных в условиях чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, позволяют предполагать, что Гексабрикс 320 играет роль в снижении непосредственного риска тромбоза, связанного с этим вмешательством.

Причиной развития болезни Гоше является недостаточность лизосомального фермента кислой (3-глюкозидазы, что приводит к накоплению ее основного естественного субстрата - глюкозилцерамида (ГЛ-1) - в клетках Гоше, преимущественно в печени, селезенке и костном мозге. Элиглустат представляет собой мощный и специфический ингибитор и применяется при болезни Гоше 1 типа (БГ1) в качестве субстрат-редуцирующей терапии (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза ГЛ-1 таким образом, чтобы она соответствовала замедленной скорости его катаболизма у пациентов с БГ1, предотвращая тем самым накопление ГЛ-1 и уменьшая клинические проявления заболевания.

В клинических исследованиях, проведенных у пациентов с БГ1, ранее не получавших лечения, у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были повышены и снижались на фоне лечения лекарственным средством. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано применением ферментозаместительной терапии (ФЗТ) (то есть, при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения данным лекарственным средством), у большинства пациентов плазменные концентрации ГЛ-1 были нормальными и снижались при лечении элиглустатом.

После внутрисосудистой инъекции препарат распределяется в кровеносной системе и интерстициальном пространстве без выраженного увеличения объема крови или нарушения гемодинамического равновесия.

Он быстро выводится через почки в неизмененном виде (не метаболизируется) путем клубочковой фильтрации. Благодаря низкой осмоляльности раствора осмотический диурез очень низок.

У пациентов с почечной недостаточностью препарат может выводиться через альтернативные пути - желчевыводящие пути, слюнные железы, пот и толстую кишку.

Компоненты, составляющие лекарственный препарат, могут выводиться путем диализа.

Медиана времени достижения C_max элиглустата находится в диапазоне между 1.5 и 3 часами после приема лекарственного средства, при этом имеет место низкая биодоступность при пероральном приеме (< 5 %) ввиду значимого пресистемного метаболизма. Элиглустат является субстратом эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (P-gp). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику элиглустата. После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки равновесная концентрация элиглустата в крови достигалась через 4 дня, с 3-кратным или меньшим коэффициентом накопления. У медленных метаболизаторов (ММ) по изоферменту CYP2D6 прием внутрь элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки не изучался.

Элиглустат в умеренной степени связывается с белками плазмы крови человека (76-83 %) и преимущественно распределяется в плазме. После внутривенного введения однократной дозы 42 мг V_d составлял 816 л, что свидетельствует о высокой степени проникновения лекарственного средства в ткани человека. Доклинические исследования продемонстрировали широкое распределение элиглустата в тканях, включая костный мозг.

Элиглустат подвергается быстрому метаболизму с высоким клиренсом, преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Основные метаболические пути элиглустата включают последовательное окисление остатка октанола, за которым следует окисление 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксанового остатка, или комбинацию обоих путей, что приводит к образованию многочисленных оксидативных метаболитов, при этом нет данных, которые бы свидетельствовали о фармакологической активности метаболитов элиглустата.

После приема лекарственного средства внутрь большая часть принятой дозы выделяется с мочой (41.8%) и калом (51.4%), преимущественно в виде метаболитов. В неизмененном виде выводится менее 1% лекарственного средства. После внутривенного введения общий клиренс элиглустата составлял 86 л/ч. После повторного перорального приема элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки T_1/2 элиглустата составлял примерно 4-7 часов у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, и 9 часов у ММ по изоферменту CYP2D6.

В экспериментах на животных тератогенный эффект обнаружен не был.

Изолированная перегрузка организма йодом после введения контрастного препарата теоретически может привести к нарушению функции щитовидной железы у плода, если обследование проводится через 14 недель после прекращения менструаций. Однако с учетом обратимости этого эффекта и ожидаемой пользы для матери, связанной с тщательным обследованием по поводу какой-либо патологии, проведение обследования во время беременности представляется оправданным. Препарат не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения перевешивает потенциальный риск для плода, и подобное исследование назначается врачом в силу ею необходимости.

Поскольку данные но прохождению препарата в грудное молоко отсутствуют, кормление грудью следует временно прекратить не менее, чем на 24 часа.

Рекомендуется избегать применения лекарственного средства во время беременности.

Решение о том, стоит ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить/воздержаться от терапии лекарственным средством, должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для женщины.

Из-за связанного с применением препарата риска, врач должен обеспечить постоянное медицинское наблюдение и сохранять венозный доступ на протяжении всей процедуры обследования. Наготове всегда должно быть оборудование для проведения неотложных реанимационных мероприятий.

У больных с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, миеломной болезнью, гиперурикемией, детей до 7 лет и у пациентов с атеросклерозом важно избегать дегидратации до проведения обследования и сохранять достаточный диурез.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов, поэтому применять с осторожностью.

Перед началом лечения лекарственным средством пациентам необходимо пройти генотипирование CYP2D6 с целью определения у них статуса метаболизатора по изоферменту CYP2D6.

При применении следует избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Лекарственное средство противопоказано пациентам, которые являются промежуточными метаболизаторами (ПМ) или быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин) или умеренный (например, дулоксетин, тербинафин) ингибитор изофермента CYP2D6 одновременно с сильным (например, кларитромицин, итраконазол) или умеренным (например, эритромицин, флуконазол) ингибитором изофермента CYP3A, а также пациентам, которые являются медленными метаболизаторами (ММ) по изоферменту CYP2D6 и принимают сильный ингибитор изофермента CYP3A. В этих условиях нарушаются оба основных пути метаболизма элиглустата, что сопровождается прогнозируемым значительным повышением его плазменных концентраций. Хотя при тщательном исследовании интервала QT у здоровых добровольцев (клиническое исследование TQT) не наблюдалось значимого его удлинения, на основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики можно спрогнозировать, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие прогнозируемую C_max у человека, будут вызывать незначительное удлинение интервалов PR, QRSи QTc.

Применение элиглустата у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями сердца в клинических исследованиях не изучалось. Поскольку согласно прогнозам лекарственное средство будет вызывать незначительное удлинение ЭКГ-интервалов при существенно повышенных плазменных концентрациях, следует избегать применения у пациентов с заболеваниями сердца (застойной сердечной недостаточностью, недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, брадикардией, блокадами сердца, желудочковыми нарушениями ритма сердца), синдромом удлиненного интервала QT и в комбинации с антиаритмическими лекарственными препаратами IA класса (например, с хинидином) или III класса (например, амиодароном, соталолом).

Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 у пациентов, являющихся быстрыми метаболизаторами (БМ) по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести может приводить к дополнительному повышению плазменных концентраций элиглустата, величина которого зависит от ингибируемого изофермента и силы ингибитора. У пациентов, являющихся БМ по изоферменту CYP2D6 с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, принимающих слабый ингибитор изофермента CYP2D6 или сильный, умеренный или слабый ингибитор изофермента CYP3A, следует рассмотреть вопрос о применении элиглустата в дозе 84 мг 1 раз в сутки.

Имеются ограниченные данные у пациентов, являющихся БМ, ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов, являющихся ПМ и ММ по изоферменту CYP2D6, с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; применение данного лекарственного средства у этих пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лекарственное средство не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем и на работу с механизмами, либо влияние является ничтожным.

Значимых взаимодействий Гексабрикса 320 с другими лекарственными средствами не выяатено, тем не менее, данное медикаментозное средство не следует смешивать с другими при введении.

Сочетания препаратов, требующие соблюдения мер предосторожности:

Бета-адреноблокаторы:

В случае развития шока или снижения артериального давления при введении йоксагловой кислоты бета-адреноблокаторы подавляют компенсаторные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Перед проведением рентгенологического обследования применение бета-адреноблокаторов следует, по возможности, прекратить. Если непрерывность терапии крайне важна для больного, следует иметь наготове соответствующее реанимационное оборудование.

Диуретики:

Если диуретики вызвали дегидратацию, это повышает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании больших доз йоксагловой кислоты. Перед введением йоксагловой кислоты больному следует провести регидратацию.

Метформин:

У больных сахарным диабетом снижение функции почек, вызванное рентгенологическим обследованием, может явиться пусковым фактором развития молочнокислого ацидоза. Прием метформина следует временно прекратить за 48 часов до и возобновить лишь через 2 дня после рентгенологического обследования.

Сочетания препаратов, которые следует принимать во внимание:

Интерлейкин II:

Риск развития реакции на введение контрастных средств повышается, если больной ранее получал внутривенную терапию интерлейкином II: кожная сыпь или, реже, снижение артериатьного давления, олигурия и даже почечная недостаточность.

Элиглустат метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени - с помощью изофермента CYP3A4. Одновременное применение веществ, влияющих на активность изофермента CYP2D6 или изофермента CYP3A4, может изменять плазменные концентрации элиглустата. Кроме этого лекарственное средство также является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp).

После повторного приема элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у пациентов, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение пароксетина 30 мг 1 раз/сут (сильного ингибитора изофермента CYP2D6) приводило к повышению C_max и AUC_0-12 элиглустата в 7.3 и в 8.9 раз соответственно. У промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ) по изоферменту CYP2D6 при одновременном применении сильного ингибитора изофермента CYP2D6 (например, пароксетина, флуоксетина, хинидина, бупропиона) может быть рассмотрен вопрос о применении лекарственного средства в дозе 84 мг 1 раз/сут.

При приеме элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, дулоксетина, тербинафина, моклобемида, мирабегрона, цинакалцета, дронедарона) будет увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до 4 раз. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 у ПМ и БМ по изоферменту CYP2D6.

После приема элиглустата в повторных дозах по 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, одновременное применение сильного ингибитора изофермента CYP3A кетоконазола по 400 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC_0-12 в 3.8 и 4.3 раза соответственно. Аналогичные эффекты могут ожидаться при одновременном применении других сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кларитромицина, кетоконазола, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира). Предполагается, что умеренные ингибиторы изофермента CYP3A (такие как эритромицин, флуконазол, ципрофлоксацин, дилтиазем, верапамил, апрепитант, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, иматиниб, циметидин) могут увеличивать системную экспозицию элиглустата примерно до троекратных значений. У пациентов, являющихся ПМ или БМ по изоферменту CYP2D6 следует соблюдать осторожность при одновременном применении с данных лекарственных средств сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, кетоконазола, кларитромицина, итраконазола, кобицистата, индинавира, лопинавира, ритонавира, саквинавира, телапревира, типранавира, позаконазола, вориконазола, телитромицина, кониваптана, боцепревира) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 4.3 и 6.2 раза. Применение сильных ингибиторов изофермента CYP3A у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременно с данным лекарственным средством противопоказано.

При применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у ММ по изоферменту CYP2D6 прогнозируется, что одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, флуконазола, дилтиазема, верапамила, апрепитанта, атазанавира, дарунавира, фосампренавира, иматиниба, циметидина) будет увеличивать C_max и AUC_0-24 элиглустата в 2.4 и 3 раза, соответственно. Применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с данным лекарственным средством у пациентов, являющихся ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность при использовании у ММ по изоферменту CYP2D6 слабых ингибиторов изофермента CYP3A (например, амлодипина, цилостазола, флувоксамина, препаратов гидрастиса канадского, изониазида, ранитидина, ранолазина).

При применении элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, прогнозируется, что одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2D6 и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A будет увеличивать С_maxи AUC_0-12 вплоть до 17-25 раз соответственно. Использование сильного или умеренного ингибитора изофермента CYP2D6 одновременно с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A у "промежуточных метаболизаторов" и "быстрых метаболизаторов" по изоферменту CYP2D6 противопоказано.

Продукты на основе грейпфрутов содержат один или большее количество компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A и могут увеличивать плазменные концентрации элиглустата. При приеме элиглустата следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

После повторного приема элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут у лиц, не являющихся ММ по изоферменту CYP2D6, сопутствующее повторное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут (сильного индуктора изофермента CYP3A, а также индуктора эффлюксного транспортера P-gp) приводило к уменьшению системной экспозиции элиглустата примерно на 85%. После приема повторных доз элиглустата в дозе 84 мг 2 раза/сут у ММ по изоферменту CYP2D6 одновременное применение рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению воздействия элиглустата примерно на 95%. Применение сильного индуктора изофермента CYP3A (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина и препаратов зверобоя продырявленного) с элиглустатом у ПМ, БМ и ММ по изоферменту CYP2D6 не рекомендуется.

Элиглустат является ингибитором P-gp и изофермента CYP2D6 in vitro; одновременное применение элиглустата с веществами, являющимися субстратами P-gp или изофермента CYP2D6, может повышать плазменную концентрацию этих веществ.

После приема однократной дозы дигоксина 0.25 мг (субстрата P-gp) одновременное применение элиглустата в дозе 127 мг два раза в сутки приводило к увеличению C_max и AUC дигоксина в 1.7 и 1.5 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp (например, дигоксина, колхицина, дабигатрана этексилата, фенитоина, правастатина).

После приема однократной дозы метопролола 50 мг (субстрат изофермента CYP2D6) одновременный прием повторных доз элиглустата в дозе 127 мг 2 раза/сут приводил к увеличению C_max и AUC метопролола в 1.5 и 2.1 раза соответственно. Может потребоваться применение меньших доз лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP2D6 и P-gp. К этим препаратам относятся определенные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, например, нортриптилин, амитриптилин, имипрамин и дезипрамин), фенотиазины, декстрометорфан и атомоксетин.

В результате передозировки может проявиться кардиореспираторная недостаточность и почечная недостаточность. Функции основных жизненных органов должны быть восстановлены экстренным назначением симптоматического лечения. Нарушение водно-электролитного баланса может быть компенсировано проведением регидратации. Функцию почек необходимо наблюдать в течение минимум трех дней. В случае необходимости проводят гемодиализ.