Гексвикс и Глатион

С целью диагностики: для выявления рака мочевого пузыря, в т.ч. карциномы in situ, у пациентов с установленным раком мочевого пузыря или при наличии высокой степени подозрения на возможность его возникновения на основании результатов скрининговой цистоскопии или положительного цитологического анализа мочи.

Флуоресцентную цистоскопию в синем свете следует использовать в дополнение к стандартной цистоскопии в белом свете, как ориентир для взятия биопсий.

• в составе комплексной терапии заболеваний печени, таких как острый и хронический гепатит различной этиологии (вирусный, алкогольный, токсический), алкогольный цирроз, печеночный стеатоз, фиброз печени;
• поражения печени, вызванные применением противотуберкулезных, противосудорожных препаратов, препаратов на растительной основе, антибиотиков, гиполипидемических препаратов, НПВС, гормональных, психотропных препаратов и препаратов для лечения подагры;
• для снижения и предотвращения гепатотоксичности, нефротоксичности и невропатии при применении химиотерапевтических препаратов (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и блеомицин).

Препарат должен готовиться и применяться только квалифицированным персоналом. Перед введением препарата следует опорожнить мочевой пузырь.

Готовый к использованию раствор предназначен для внутрипузырного введения.

При внутривенном введении содержимое флакона растворяют в 250-500 мл 0,9 % растворе натрия хлорида. Раствор препарата используют сразу же после приготовления, повторное использование оставшегося раствора не допускается.

При тяжелых формах гепатита различной этиологии - 1,2-2,4 г внутривенно в день в течение 30 дней в виде инфузий. При алкогольном гепатите - 1,8 г внутривенно в день в течение 14-30 дней в виде инфузий. При алкогольном циррозе 1,2 г внутривенно в день в течение 30 дней в виде инфузий. При печеночном стеатозе - 1,8 г внутривенно в день в течение 30 дней в виде инфузий.

При поражениях печени, вызванных приемом лекарственных препаратов, - 1,2-1,8 г внутривенно в день в течение 14-30 дней в виде инфузий.
Для снижения токсичности цисплатина, циклофосфамида, доксорубицина и блеомицина начальная доза составляет 1,5 г, разведенные в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы для 15-минутной внутривенной инфузий, со второго по пятый день - по 600 мг в день внутримышечно. При назначении цисплатипа доза Глатиона не должна превышать 35 мг глутатиона на 1 мг цисплатипа для предотвращения его влияния на химиотерапию (за исключением соответствующих рекомендаций врача).

Внутривенную инфузию необходимо производить медленно. При внутримышечном введении: 0,3 г разводят в 3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, 0,6 г разводят в 4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Препарат должен быть полностью растворен в растворителе. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. 1,2 г и 1,8 г внутримышечно не вводятся.

Порфирия; женщины репродуктивного возраста; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к активному веществу.

С осторожностью

Повторное применение во время контрольных визитов пациентов с раком мочевого пузыря следует осуществлять с осторожностью, поскольку такие исследования не проводились.

Гексаминолевулинат не следует применять при высоком риске воспаления мочевого пузыря, например, после БЦЖ-терапии (BCG - бацилла Кальметта-Герена), а также при средней или тяжелой форме лейкоцитурии.

• детский возраст;
• индивидуальная непереносимость к компонентам препарата.

С осторожностью: пожилой возраст (препарат должен назначаться в пониженных дозах при тщательном контроле состояния).

Инфекции и инвазии: нечасто - цистит, сепсис, инфекции мочевыводящих путей.

Психические расстройства: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Гепатобилиарные расстройства: нечасто - повышение содержания билирубина в сыворотке крови; повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диарея.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - спазм мочевого пузыря, боль в мочевом пузыре, дизурия, задержка мочи, гематурия; нечасто - боль в мочеиспускательном канале, поллакиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов: нечасто - баланит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкоцитоз, анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Общие реакции: часто - гипертермия; нечасто - послеоперационная лихорадка. В постмаркетинговом использовании было сообщено о возникновении анафилактического шока (частота неизвестна).

Местные реакции: часто - боль в месте введения препарата.

Возможны аллергические реакции, снижение артериального давления, уменьшение или увеличение частоты сердечных сокращений, учащенное сердцебиение, диспепсические расстройства, которые проходят после прекращения применения препарата.

Исследования in vitro показали значительное повышение интенсивности флуоресценции порфиринов, аккумулированных в раковой ткани уротелия, после воздействия гексаминолевулинатом. У людей при использовании препарата, содержащего гексаминолевулинат наблюдалась более высокая степень накопления порфиринов в пораженных тканях уротелия мочевого пузыря, чем в здоровых.

Цистоскопия в синем свете позволяет выявить значительно большее число опухолевых очагов, в т.ч. карциному in situ и очагов папиллярного рака в мочевом пузыре по сравнению со стандартной цистоскопией в белом свете. Частота определения карциномы in situ с помощью стандартной цистоскопии в белом свете равнялась 49.5%, а для цистоскопии в синем свете этот показатель был 95.0%. Эффективность определения папиллярных опухолей варьировалась в диапазоне 85.4-94.3% для цистоскопии в белом свете и в диапазоне 90.6-100% для цистоскопии в синем свете.

После внутрипузырного введения гексаминолевулината наблюдается увеличение содержания порфиринов в клетках пораженных тканей стенки мочевого пузыря. Внутриклеточные порфирины (включая протопорфирин PpIX) являются светочувствительными, флюоресцирующими соединениями, которые испускают красное свечение под воздействием синего света. В результате предраковые и раковые поражения уротелия будут светиться красным светом на синем фоне. На воспаленных участках можно наблюдать ложную флуоресценцию.

Глутатион представляет собой линейный трипептид с сульфгидрильной группой, в состав которого входят L-глутамин, L-цистеин и глицин. Он играет важную функцию в защите клеток организма, являясь сильным антиоксидантом. В организме человека нехватка глутатиона ведет к возникновению многих болезней, таких как болезнь Паркинсона, тирозинемия I типа, отравление алкоголем и другие. Эксперименты in vivo и in vitro показали, что нехватка глутатиона может привести к повреждению митохондрий и гибели клеток, вызванных увеличением числа токсичных форм кислорода, приводящих к повышению количества свободных радикалов.

Глутатион способен предотвращать повреждения клеток посредством соединения с токсическими веществами и/или их метаболитами. Обезвреживание ксенобиотиков глутатионом может осуществляться тремя различными способами: путем конъюгации субстрата с глутатионом, в результате нуклеофильного замещения и в результате восстановления органических пероксидов до спиртов.

Система обезвреживания с участием глутатиона ифает уникальную роль в формировании резистентности организма к самым различным воздействиям и является наиболее важным защитным механизмом клетки. В ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков при участии глутатиона образуются тиоэфиры, которые затем превращаются в меркаптаны, среди которых обнаружены токсичные продукты. Но конъюгаты глутатиона с большинством ксенобиотиков менее реакционноспособны и более гидрофильны, чем исходные вещества, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма.

Глутатион связывает огромное количество липофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки.

Таким образом, глутатион улучшает стабильность клеточной мембраны, защищает мембрану клеток печени, увеличивает активность ферментов и печени и способствует детоксикации и восстановительной активности печени путем уничтожения свободных радикалов.

Исследования in vivo на крысах после внутрипузырного введения препарата показали высокие концентрации гексаминолевулината в стенке мочевого пузыря.

После внутрипузырного введения здоровым добровольцам гексаминолевулината, имеющего радиоактивную метку ¹⁴С, системная биодоступность составила порядка 5-10%; имела место двухфазная элиминация, с первичным T_1/2 39 мин и конечным T_1/2 76 ч. Исследования in vitro показали, что гексаминолевулинат подвергается быстрому метаболизму.

Через 15 минут после внутривенной инфузии 2 г глутатиона средняя концентрация глутатиона в крови составляет 444 ммоль/л (средняя физиологическая концентрация глутатиона в крови - 6,9 ммоль/л). Объем распределения - 15 л. Период полувыведения - 10 минут. Клиренс - 850 мл/мин. Экскретируется с мочой в неизмененном виде или в виде цистеина через 90 минут после инфузии.

Отсутствуют клинические данные о применении при беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились. Гексаминолевулинат не применяется у беременных женщин.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости применения в этот период.

Противопоказано применение во время беременности и в период лактации. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В связи с возможностью развития побочных реакций, в т.ч. анафилактических/анафилактоидных реакций во время введения препарата, в кабинете необходимо создать все условия для проведения немедленной интенсивной терапии и в случае развития реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение препарат и, при необходимости, начать специфическую терапию.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после приготовления.

Если препарат не был использован немедленно, за время и условия хранения перед применением несет ответственность медицинский персонал. Эти показатели обычно не должны превышать 2 ч при температуре 2-8°С.

Перед введением препарата следует исключить выраженное воспаление мочевого пузыря с помощью стандартной цистоскопии. Воспаление может привести к повышенному накапливанию порфиринов, повышенному риску местной токсичности при освещении и к ложной флуоресценции.

Если исследование в белом свете покажет явно выраженное воспаление мочевого пузыря, исследование в синем свете не проводится.

У пациентов, недавно подвергавшихся хирургическим процедурам на мочевом пузыре, существует повышенный риск ложной флуоресценции в области резекции.

При появлении симптомов аллергии необходимо прекратить применение препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущих механизмов

В виду возможных проявлений побочных эффектов лекарственного препарата, следует с осторожностью применять препарат у лиц, управляющих транспортными средствами и обслуживающих механизмы.

Избегать совместного применения с менадиона натрия бисульфитом, цианокобаламином, кальция пантотенатом, сульфаниламидными препаратами и тетрациклинами.

Случаев передозировки зафиксировано не было. При возникновении передозировки необходимо применять симптоматическую терапию.