Гексвикс и Леналидомид

С целью диагностики: для выявления рака мочевого пузыря, в т.ч. карциномы in situ, у пациентов с установленным раком мочевого пузыря или при наличии высокой степени подозрения на возможность его возникновения на основании результатов скрининговой цистоскопии или положительного цитологического анализа мочи.

Флуоресцентную цистоскопию в синем свете следует использовать в дополнение к стандартной цистоскопии в белом свете, как ориентир для взятия биопсий.

Лечение множественной миеломы - в комбинации с дексаметазоном у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Препарат должен готовиться и применяться только квалифицированным персоналом. Перед введением препарата следует опорожнить мочевой пузырь.

Готовый к использованию раствор предназначен для внутрипузырного введения.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

При развитии токсических эффектов проводится коррекция режима дозирования по специальной схеме.

У пациентов с нарушениями функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Порфирия; женщины репродуктивного возраста; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к активному веществу.

С осторожностью

Повторное применение во время контрольных визитов пациентов с раком мочевого пузыря следует осуществлять с осторожностью, поскольку такие исследования не проводились.

Гексаминолевулинат не следует применять при высоком риске воспаления мочевого пузыря, например, после БЦЖ-терапии (BCG - бацилла Кальметта-Герена), а также при средней или тяжелой форме лейкоцитурии.

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детородный возраст; отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции; детский возраст; повышенная чувствительность к леналидомиду.

Инфекции и инвазии: нечасто - цистит, сепсис, инфекции мочевыводящих путей.

Психические расстройства: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Гепатобилиарные расстройства: нечасто - повышение содержания билирубина в сыворотке крови; повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диарея.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - спазм мочевого пузыря, боль в мочевом пузыре, дизурия, задержка мочи, гематурия; нечасто - боль в мочеиспускательном канале, поллакиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов: нечасто - баланит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкоцитоз, анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Общие реакции: часто - гипертермия; нечасто - послеоперационная лихорадка. В постмаркетинговом использовании было сообщено о возникновении анафилактического шока (частота неизвестна).

Местные реакции: часто - боль в месте введения препарата.

Наиболее часто при применении комбинации леналидомид/дексаметазон: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд кожи.

Общие реакции: очень часто - слабость, астения.

Исследования in vitro показали значительное повышение интенсивности флуоресценции порфиринов, аккумулированных в раковой ткани уротелия, после воздействия гексаминолевулинатом. У людей при использовании препарата, содержащего гексаминолевулинат наблюдалась более высокая степень накопления порфиринов в пораженных тканях уротелия мочевого пузыря, чем в здоровых.

Цистоскопия в синем свете позволяет выявить значительно большее число опухолевых очагов, в т.ч. карциному in situ и очагов папиллярного рака в мочевом пузыре по сравнению со стандартной цистоскопией в белом свете. Частота определения карциномы in situ с помощью стандартной цистоскопии в белом свете равнялась 49.5%, а для цистоскопии в синем свете этот показатель был 95.0%. Эффективность определения папиллярных опухолей варьировалась в диапазоне 85.4-94.3% для цистоскопии в белом свете и в диапазоне 90.6-100% для цистоскопии в синем свете.

После внутрипузырного введения гексаминолевулината наблюдается увеличение содержания порфиринов в клетках пораженных тканей стенки мочевого пузыря. Внутриклеточные порфирины (включая протопорфирин PpIX) являются светочувствительными, флюоресцирующими соединениями, которые испускают красное свечение под воздействием синего света. В результате предраковые и раковые поражения уротелия будут светиться красным светом на синем фоне. На воспаленных участках можно наблюдать ложную флуоресценцию.

Противоопухолевое средство, иммуномодулятор, который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона гамма-1, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34⁺ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Исследования in vivo на крысах после внутрипузырного введения препарата показали высокие концентрации гексаминолевулината в стенке мочевого пузыря.

После внутрипузырного введения здоровым добровольцам гексаминолевулината, имеющего радиоактивную метку ¹⁴С, системная биодоступность составила порядка 5-10%; имела место двухфазная элиминация, с первичным T_1/2 39 мин и конечным T_1/2 76 ч. Исследования in vitro показали, что гексаминолевулинат подвергается быстрому метаболизму.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

После приема внутрь леналидомид быстро всасывается. При этом C_max достигается через 0.625-1.5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. C_max и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции.

У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом C_max достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. C_max и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным С_max и AUC экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы у больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22.7% и 29.2% соответственно.

Примерно 60% леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. T_1/2 повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при приеме дозы 5 мг до приблизительно 9 ч при приеме дозы 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день.

C_max не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T_1/2 леналидомида повышается примерно с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).

Отсутствуют клинические данные о применении при беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились. Гексаминолевулинат не применяется у беременных женщин.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости применения в этот период.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30%). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если леналидомид применяется при беременности.

Неукоснительное соблюдение контрацепции распространяется на женщин и на мужчин.

В связи с возможностью развития побочных реакций, в т.ч. анафилактических/анафилактоидных реакций во время введения препарата, в кабинете необходимо создать все условия для проведения немедленной интенсивной терапии и в случае развития реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение препарат и, при необходимости, начать специфическую терапию.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после приготовления.

Если препарат не был использован немедленно, за время и условия хранения перед применением несет ответственность медицинский персонал. Эти показатели обычно не должны превышать 2 ч при температуре 2-8°С.

Перед введением препарата следует исключить выраженное воспаление мочевого пузыря с помощью стандартной цистоскопии. Воспаление может привести к повышенному накапливанию порфиринов, повышенному риску местной токсичности при освещении и к ложной флуоресценции.

Если исследование в белом свете покажет явно выраженное воспаление мочевого пузыря, исследование в синем свете не проводится.

У пациентов, недавно подвергавшихся хирургическим процедурам на мочевом пузыре, существует повышенный риск ложной флуоресценции в области резекции.

Для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном применении леналидомида и дексаметазона очень высок.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье.

В течение первых 2-х месяцев лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно.

К проявлениям токсичности леналидомида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном применении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью развития гипотиреоза под влиянием леналидомида.

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. Следует контролировать состояние таких пациентов и проводить соответствующую профилактику.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение одной недели после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (C_max дигоксина составляла 114%, AUC - 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов.

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Поэтому на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.