Гексвикс и Сультриаксон

С целью диагностики: для выявления рака мочевого пузыря, в т.ч. карциномы in situ, у пациентов с установленным раком мочевого пузыря или при наличии высокой степени подозрения на возможность его возникновения на основании результатов скрининговой цистоскопии или положительного цитологического анализа мочи.

Флуоресцентную цистоскопию в синем свете следует использовать в дополнение к стандартной цистоскопии в белом свете, как ориентир для взятия биопсий.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации цефтриаксона с сульбактамом возбудителями: инфекции почек и мочевыводящих путей; инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ); инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония); инфекции ЛОР-органов (в т.ч. острый средний отит); бактериальный менингит; септицемия: инфекции костей, суставов; инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. раневые инфекции); болезнь Лайма; инфекции половых органов, включая неосложненную гонорею; инфекционные заболевания у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика послеоперационных инфекций.

Препарат должен готовиться и применяться только квалифицированным персоналом. Перед введением препарата следует опорожнить мочевой пузырь.

Готовый к использованию раствор предназначен для внутрипузырного введения.

Применяют парентерально: в/м или в/в. Дозу, метод, схему применения и продолжительность терапии устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста.

Для взрослых и детей старше 12 лет стандартная доза составляет 1-2 г цефтриаксона (0.5-1 г сульбактама) 1 раз/сут или разделенная на 2 введения (каждые 12 ч).

В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличить до 4 г. Максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Для детей в возрасте до 12 лет устанавливают дозу и схему применения в зависимости от показаний и массы тела.

Порфирия; женщины репродуктивного возраста; детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к активному веществу.

С осторожностью

Повторное применение во время контрольных визитов пациентов с раком мочевого пузыря следует осуществлять с осторожностью, поскольку такие исследования не проводились.

Гексаминолевулинат не следует применять при высоком риске воспаления мочевого пузыря, например, после БЦЖ-терапии (BCG - бацилла Кальметта-Герена), а также при средней или тяжелой форме лейкоцитурии.

Повышенная чувствительность к сульбактаму и цефтриаксону, а также к другим цефалоспоринам, пенициллинам, бета-лактамным антибиотикам; гипербилирубинемия или желтуха у доношенных новорожденных; недоношенные новорожденные, не достигшие "предполагаемого" возраста 41 недели (с учетом срока внутриутробного развития и возраста); доношенные новорожденные, которым показано в/в введение кальцийсодержащих растворов; ацидоз, гипоальбуминемия у доношенных новорожденных.

С осторожностью

При язвенном колите, при нарушениях функции печени и почек, при энтерите и колите, связанных с применением антибактериальных препаратов.

Инфекции и инвазии: нечасто - цистит, сепсис, инфекции мочевыводящих путей.

Психические расстройства: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Гепатобилиарные расстройства: нечасто - повышение содержания билирубина в сыворотке крови; повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диарея.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - спазм мочевого пузыря, боль в мочевом пузыре, дизурия, задержка мочи, гематурия; нечасто - боль в мочеиспускательном канале, поллакиурия, недержание мочи.

Со стороны половых органов: нечасто - баланит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкоцитоз, анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - подагра.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Общие реакции: часто - гипертермия; нечасто - послеоперационная лихорадка. В постмаркетинговом использовании было сообщено о возникновении анафилактического шока (частота неизвестна).

Местные реакции: часто - боль в месте введения препарата.

Аллергические реакции: жар или озноб, анафилактические или анафилактоидные реакции (например, бронхоспазм), сыпь, зуд, аллергический дерматит, крапивница, отеки, экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, аллергический пневмонит, сывороточная болезнь.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота, нарушение вкуса, диспепсия, вздутие живота, стоматит, глоссит, панкреатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холелитиаз, "сладж-феномен" желчного пузыря, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая), лейкопения, лимфопения, лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, гранулоцитопения, базофилия, увеличение (уменьшение) протромбинового времени, увеличение тромбопластинового времени, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: микозы половых органов, олигурия, вагинит, нефролитиаз.

Местные реакции: при в/в введении - флебит, болезненность, уплотнение по ходу вены; при в/м введении - болезненность, ощущение тепла, стянутости или уплотнение в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, наличие осадка в моче, глюкозурия, гематурия.

Прочие: повышенное потоотделение, "приливы" крови, носовое кровотечение, ощущение сердцебиения, образование преципитатов в легких.

Исследования in vitro показали значительное повышение интенсивности флуоресценции порфиринов, аккумулированных в раковой ткани уротелия, после воздействия гексаминолевулинатом. У людей при использовании препарата, содержащего гексаминолевулинат наблюдалась более высокая степень накопления порфиринов в пораженных тканях уротелия мочевого пузыря, чем в здоровых.

Цистоскопия в синем свете позволяет выявить значительно большее число опухолевых очагов, в т.ч. карциному in situ и очагов папиллярного рака в мочевом пузыре по сравнению со стандартной цистоскопией в белом свете. Частота определения карциномы in situ с помощью стандартной цистоскопии в белом свете равнялась 49.5%, а для цистоскопии в синем свете этот показатель был 95.0%. Эффективность определения папиллярных опухолей варьировалась в диапазоне 85.4-94.3% для цистоскопии в белом свете и в диапазоне 90.6-100% для цистоскопии в синем свете.

После внутрипузырного введения гексаминолевулината наблюдается увеличение содержания порфиринов в клетках пораженных тканей стенки мочевого пузыря. Внутриклеточные порфирины (включая протопорфирин PpIX) являются светочувствительными, флюоресцирующими соединениями, которые испускают красное свечение под воздействием синего света. В результате предраковые и раковые поражения уротелия будут светиться красным светом на синем фоне. На воспаленных участках можно наблюдать ложную флуоресценцию.

Комбинированное лекарственное средство, антибиотик.

Цефтриаксон - полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран.

Сульбактам - производное основного ядра пенициллина. Является необратимым ингибитором бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам; предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов под действием бета-лактамаз устойчивых микроорганизмов, связываясь с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter spp.). Взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому данная комбинация часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем только цефтриаксон.

Комбинация цефтриаксон+сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефтриаксону, и действует синергидно (снижает до 4 раз МПК комбинации по сравнению с цефтриаксоном).

Комбинация цефтриаксон+сульбактам проявляет активность в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii**, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp., Haemophilus duereyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebssiella oxyloca, Klebssiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis, Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris*, Proteus penneri*, Pseudomonas fluorences*, Pseudomonas spp. (клинические штаммы Pseudomonas aerugenosa устойчивы к цефтриаксону), Providencia spp., в т.ч . Providencia rettgeri*, Salmonella spp. (нетифоидные), Salmonella typhi, Serratia spp.*, в т.ч. Serratia marcescens*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp., в т.ч. Yersinia enterocolitica; грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы A ), Streptococcus agalactia (бета-гемолитические стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp. группы Viridians; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp., Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium nucleatum), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Метициллинустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в т.ч. к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

* некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования бета-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования целого ряда плазмидоопосредованных бета-лактамаз.

Исследования in vivo на крысах после внутрипузырного введения препарата показали высокие концентрации гексаминолевулината в стенке мочевого пузыря.

После внутрипузырного введения здоровым добровольцам гексаминолевулината, имеющего радиоактивную метку ¹⁴С, системная биодоступность составила порядка 5-10%; имела место двухфазная элиминация, с первичным T_1/2 39 мин и конечным T_1/2 76 ч. Исследования in vitro показали, что гексаминолевулинат подвергается быстрому метаболизму.

С_max цефтриаксона после однократного в/м введения в дозе 1 г составляет приблизительно 81 мг/л, и достигается через 2-3 ч после введения, С_max сульбактама составляет 6.24 мг/л, и достигается приблизительно через 1 ч после введения.

AUC для цефтриаксона после в/м введения такая же, как после в/в введения эквивалентной дозы, что указывает на 100% биодоступность после в/м введения. V_d цефтриаксона составляет 7-12 л, сульбактама - 18-27.6 л. Цефтриаксон и сульбактам хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая асцитическую жидкость, спинномозговую жидкость (у пациентов с воспалением мозговых оболочек), мочу, слюну, миндалины, кожу, фаллопиевы трубы, яичники, матку, легкие, кости, желчь, желчный пузырь, аппендикс. Проникает через плацентарный барьер.

Связывание с белками плазмы: цефтриаксон - на 70-90%, сульбактам - на 38%. Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.

T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефтриаксона - около 8 ч. Плазменный клиренс цефтриаксона - 10-20 мл/мин, почечный клиренс - 5-12 мл/мин.

Примерно 84% дозы сульбактама и 50-60% дозы цефтриаксона выводятся почками в неизмененном виде, остальная часть цефтриаксона экскретируется с желчью через кишечник.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов данной комбинации не отмечено. При введении кумуляция не наблюдалась.

Проникновение в спинномозговую жидкость: у новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации цефтриаксона в плазме диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 ч после в/в введения цефтриаксона в дозе 50-100 мг/кг массы тела концентрации в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Отсутствуют клинические данные о применении при беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных не проводились. Гексаминолевулинат не применяется у беременных женщин.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при необходимости применения в этот период.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (цефтриаксон и сульбактам проникают через плацентарный барьер).

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение при гипербилирубинемии или желтухе у доношенных новорожденных; у недоношенных новорожденных, не достигших "предполагаемого" возраста 41 недели (с учетом срока внутриутробного развития и возраста); у доношенных новорожденных, которым показано в/в введение кальцийсодержащих растворов.

У пациентов пожилого возраста применяют данную комбинацию в обычных дозах для взрослых, без поправок на возраст.

В связи с возможностью развития побочных реакций, в т.ч. анафилактических/анафилактоидных реакций во время введения препарата, в кабинете необходимо создать все условия для проведения немедленной интенсивной терапии и в случае развития реакции гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение препарат и, при необходимости, начать специфическую терапию.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после приготовления.

Если препарат не был использован немедленно, за время и условия хранения перед применением несет ответственность медицинский персонал. Эти показатели обычно не должны превышать 2 ч при температуре 2-8°С.

Перед введением препарата следует исключить выраженное воспаление мочевого пузыря с помощью стандартной цистоскопии. Воспаление может привести к повышенному накапливанию порфиринов, повышенному риску местной токсичности при освещении и к ложной флуоресценции.

Если исследование в белом свете покажет явно выраженное воспаление мочевого пузыря, исследование в синем свете не проводится.

У пациентов, недавно подвергавшихся хирургическим процедурам на мочевом пузыре, существует повышенный риск ложной флуоресценции в области резекции.

У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, такие как цефалоспорины, описаны случаи развития серьезных реакций повышенной чувствительности. При их возникновении необходимо отменить средство и назначить адекватную терапию.

При одновременном применении аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

При лечении цефтриаксоном могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса, пробы на галактоземию, при определении глюкозы в моче (глюкозурию рекомендуется определять, только ферментным методом).

При применении цефтриаксона (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует его отмены и назначения соответствующего лечения. Цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. Как и при применении других цефалоспоринов, возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии. Зарегистрированы случаи тяжелой гемолитической анемии у взрослых и детей, в т.ч. со смертельным исходом. В случае возникновения анемии терапию цефтриаксоном необходимо прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль нежелательных реакций, в период лечения комбинацией цефтриаксон+сульбактам необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона/сульбактама.

Антагонизм с хлорамфениколом in vitro.

При одновременном применении больших доз цефтриаксона и "петлевых" диуретиков (например, фуросемид), нарушений функции почек не наблюдалось. Указаний на то, что цефтриаксон увеличивает нефротоксичность аминогликозидов, нет.

Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несмотря на то, что повышенная эффективность таких комбинаций не всегда предсказуема, ее следует иметь в виду при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях, таких как обусловленных Psеudomonas aeruginosa.

Цефтриаксон снижает эффективность пероральных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительные негормональные контрацептивные средства.

Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить при смешении данной комбинации и кальцийсодержащих растворов при использовании одного венозного доступа.

Комбинацию цефтриаксон+сульбактам не следует смешивать или вводить одновременно с другими противомикробными препаратами.

Комбинацию цефтриаксон+сульбактам фармацевтически несовместима с растворами, содержащими ионы кальция (в т.ч. раствор Хартмана и Рингера) - возможно образование преципитатов; с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.