Гексо Бронхо и Томудекс

• симптоматическая терапия кашля, сопровождающегося затрудненным отхождением мокроты.

• паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Препарат принимают внутрь.

Взрослым и детям старше 12 лет: наполнить мерный стаканчик до отметки 10 мл и принимать по 10 мл (200 мг гвайфенезина) 4 раза/сут. Максимальная суточная доза - 40 мл (800 мг гвайфенезина).

Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.

Взрослым рекомендуемая доза 3 мг/м² поверхности тела 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

• уменьшение дозы на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• уменьшение дозы на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Томудекс не рекомендуется применять у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение препарата у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.

Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• детский возраст до 12 лет;
• период лактации (грудного вскармливания);
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат при беременности, тяжелых нарушениях функции печени или почек, сахарном диабете.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата.

Нежелательные реакции, выявленные при пострегистрационном применении лекарственного препарата, были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота возникновения не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Аллергические реакции: очень редко - реакции повышенной чувствительности (в т.ч. зуд и крапивница), сыпь.

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, повышение уровня ЩФ.

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носила также легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения препарата. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны ЦНС: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто - боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Гвайфенезин оказывает стимулирующее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, приводящее к усилению секреции желез ЖКТ и рефлекторному увеличению секреции желез дыхательных путей. В результате снижается вязкость и увеличивается объем бронхиального секрета. Другие эффекты могут включать в себя стимуляцию окончаний блуждающего нерва в бронхиальных железах и стимуляцию определенных центров головного мозга, что, в свою очередь, приводит к улучшению отхождения мокроты.

Гвайфенезин оказывает отхаркивающее действие в течение 24 ч.

Компоненты, входящие в состав препарата, оказывают согревающее, смягчающее и успокаивающее действие при проглатывании.

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, аналог фолата. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность из-за задержки препарата в нормальных тканях.

Всасывание

Гвайфенезин хорошо всасывается из ЖКТ при приеме внутрь. У здоровых взрослых добровольцев C_max в крови и T_max в крови после приема внутрь 600 мг гвайфенезина составили приблизительно 1.4 мкг/мл и 15 мин соответственно.

Метаболизм и выведение

Гвайфенезин метаболизируется в печени.

Выводится главным образом почками. Т_1/2 составил около 1 ч, препарат не определялся в крови примерно через 8 ч.

Всасывание и распределение

После в/в введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом C_max в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. V_d при равновесном состоянии - 468 л. C_max ралтитрексида возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.

Метаболизм и выведение

Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.

Плазменный клиренс препарата - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T_1/2 для терминальной фазы - 168 ч.

Предполагается, что часть дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась.

Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Данных о применении препарата Гексо Бронхо у беременных женщин недостаточно, поэтому не рекомендуется применять лекарственный препарат во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о проникновении гвайфенезина в грудное молоко отсутствуют, поэтому на период лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Не следует принимать лекарственный препарат для лечения постоянного или хронического кашля, кашля при бронхиальной астме и кашля, сопровождающегося избыточной секрецией мокроты, за исключением случаев, когда применение препарата рекомендовано врачом.

Если после 3-5 дней приема препарата кашель сохраняется или наряду с кашлем отмечаются повышение температуры, сыпь, длительная головная боль, пациенту следует проконсультироваться с врачом.

Информация для больных сахарным диабетом: содержание углеводов в одной дозе лекарственного препарата соответствует 0.75 ХЕ.

Препарат Гексо Бронхо содержит этанол 96% (0.5 мл/10 мл сиропа). Содержание этанола следует учитывать пациентам, страдающим алкоголизмом, женщинам в период беременности и грудного вскармливания, детям и лицам, относящимся к группам повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени, эпилепсией, черепно-мозговой травмой, заболеваниями головного мозга.

Метаболит гвайфенезина может вызывать изменение цвета при определении 5-гидроксииндолуксусной кислоты и ванилинминдальной кислоты в моче. Прием лекарственного препарата следует прекратить за 24 ч до сбора мочи для данного анализа.

Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности, не следует выливать его в сточные воды и выбрасывать на улицу. Необходимо поместить лекарственное средство в пакет и положить в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время терапии препаратом Гексо Бронхо необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития головокружения и содержанием этанола.

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании препарата в глаза их следует промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

Не рекомендуется одновременный прием с противокашлевыми препаратами, в т.ч. с кодеинсодержащими препаратами.

Совместим с бронхолитиками, антибактериальными средствами и другими препаратами, принимаемыми при лечении бронхолегочных заболеваний.

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти препараты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Фармацевтическое взаимодействие

Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Симптомы: абдоминальный дискомфорт (изжога, тошнота, рвота), сонливость.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.