Гемангиол и Эффиент

Артериальная гипертензия; стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия; синусовая тахикардия (в т.ч. при гипертиреозе), наджелудочковая тахикардия, тахисистолическая форма мерцания предсердий, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, эссенциальный тремор, профилактика мигрени, алкогольная абстиненция (ажитация и дрожание), тревожность, феохромоцитома (вспомогательное лечение), диффузно-токсический зоб и тиреотоксический криз (в качестве вспомогательного средства, в т.ч. при непереносимости тиреостатических препаратов), симпатоадреналовые кризы на фоне диэнцефального синдрома.

Пролиферирующая инфантильная гемангиома, требующая системной терапии: гемангиома, представляющая угрозу для жизни или оказывающая отрицательное влияние на функционирование систем организма; язвенная гемангиома, характеризующаяся болью и/или отсутствием реакции на предшествующие мероприятия по лечению изъязвления; гемангиома с потенциальным риском возникновения стойких рубцов или деформаций.

• для предупреждения тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство:
  • пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство;
  • пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводится первичное или отложенное чрескожное коронарное вмешательство.
• для предупреждения тромбоза стента при остром коронарном синдроме.

Для взрослых при приеме внутрь начальная доза составляет 20 мг, разовая доза - 40-80 мг, частота приема - 2-3 раза/сут.

В/в струйно медленно - начальная доза 1 мг; затем через 2 мин вводят ту же дозу повторно. При отсутствии эффекта возможны повторные введения.

Максимальные дозы: при приеме внутрь - 320 мг/сут; при повторных введениях в/в струйно суммарная доза - 10 мг (под контролем АД и ЭКГ).

У детей в возрасте от 35 дней до 150 дней на день начала лечения предназначен для применения внутрь в специальной лекарственной форме. Для недоношенных детей соответствующий возраст следует определять, вычитая из значения фактического возраста ребенка количество недель недоношенной беременности. Начальная доза составляет 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 0.5 мг/кг). Рекомендуемая терапевтическая доза- 3 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 1.5 мг/кг). Интервал между двумя приемами должен составлять не менее 9 ч. Схема титрования дозы: по 1 мг/кг/сут в течение 1-й недели; по 2 мг/кг/сут в течение 2-й недели; с 3-й недели - по 3 мг/кг/сут. Когда титрование дозы завершено, количество вводимого препарата корректируют в зависимости от массы тела ребенка. Клинический контроль состояния ребенка и коррекцию дозы следует проводить не реже 1 раза в месяц. В первый день лечения и в дни увеличения дозы ребенок должен находиться в медицинском учреждении под наблюдением лечащего врача в течение 2 ч после введения препарата. Необходимо измерять ЧСС и оценивать общее состояние ребенка не реже чем через каждые 60 мин в течение первых 2 ч после введения препарата. Продолжительность лечения составляет 6 мес. Прекращение приема препарата не требует постепенного снижения дозы. В случае рецидива заболевания после завершения терапии лечение может быть проведено повторно при наличии удовлетворительной реакции.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Недопустимо ломать таблетку перед приемом.

Прием прасугрела начинают с однократного приема нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг.

Пациенты с НС/ИМ БП ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 ч после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения чрескожного коронарного вмешательства. Пациенты, принимающие прасугрел, также должны ежедневно принимать АСК (75-325 мг/сут).

У пациентов с ОКС, которым было проведено чрескожное коронарное вмешательство, преждевременное прекращение терапии любым антиагрегантом, включая Эффиент , может привести к повышенному риску тромбоза, инфаркта миокарда или смерти вследствие основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены препарата Эффиент .

Пациенты с массой тела менее 60 кг: прием прасугрела начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг. Далее принимают ежедневную поддерживающую дозу 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Это связано с повышенной экспозицией активного метаболита прасугрела в крови и повышенным риском развития кровотечения у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела 60 кг и более.

Пациенты в возрасте 75 лет и старше: применение препарата Эффиент у пациентов в возрасте 75 лет и старше, как правило, не рекомендуется. Если после тщательной индивидуальной оценки лечащим врачом соотношения пользы и риска лечение считается необходимым, в возрастной группе пациентов 75 лет и старше, прием прасугрела начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг, далее назначается ежедневная поддерживающая доза 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты в возрасте 75 и старше лет имеют большую склонность к кровотечению и более высокую экспозицию активного метаболита прасугрела (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие", "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика").

Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТПН, коррекции дозы не требуется. Опыт применения прасугрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения прасугрела у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени. Эффиент противопоказан пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Применение прасугрела не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. данные об эффективности и безопасности применения у этой группы пациентов недостаточны (см. раздел "Противопоказания").

Доступны ограниченные данные по применению препарата у детей с серповидно-клеточной анемией.

AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), артериальная гипотензия, острая или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), кардиогенный шок, отек легких, СССУ, стенокардия Принцметала, кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности), тяжелые нарушения периферических сосудов, метаболический ацидоз (в т.ч. диабетический ацидоз), феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, склонность к бронхоспастическим реакциям, одноверменный прием с антипсихотическими средствами и анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и другие), ингибиторами МАО.

Для новорожденных и грудных детей. Урежение ЧСС ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 100 уд./мин, от 3 мес до 6 мес - 90 уд./мин, от 6 мес до 12 мес - 80 уд./мин; снижение АД ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 65/45 мм рт.ст., от 3 мес до 6 мес - 70/50 мм рт.ст., от 6 мес до 12 мес - 80/55 мм рт.ст. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, в случае если мать принимает лекарственные препараты, которые не рекомендуется применять одновременно с пропранололом.

Повышенная чувствительность к пропранололу.

• установленная повышенная чувствительность к прасугрелу или к любому компоненту, входящему в состав препарата;
• состояния с повышенным риском кровотечения (патологические кровотечения, например, при пептической язве);
• транзиторная ишемическая атака (ТИА) или инсульт в анамнезе;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация");
• планируемое срочное АКШ, в связи с тем, что это связано с более высоким риском послеоперационного кровотечения. При проведении планового АКШ рекомендована предшествующая (за 7 дней до планируемой операции) отмена прасугрела.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, яркие сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, тремор, нервозность, беспокойство.

Со стороны органов чувств: уменьшение секреции слезной жидкости (сухость и болезненность глаз).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области, запор или диарея, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса, повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: изменение концентрации глюкозы крови (гипо- или гипергликемия).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), лейкопения.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница.

Прочие: боль в спине, артралгия, снижение потенции, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, инфаркт миокарда, повышение АД).

У новорожденных и грудных детей

Со стороны нервной системы: бессонница, низкое качество сна, гиперсомния, ночные кошмары, ажитация, раздражительность, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада, брадикардия, снижение АД, ангиоспазм, болезнь Рейно.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхиолит, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, рвота, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, крапивница, алопеция.

Прочие: похолодание конечностей, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия, агранулоцитоз, гипогликемические судороги.

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований (при лечении острого коронарного синдрома).

Кровотечения, не связанные с АКШ

Частота осложнений и кровотечений^а, не связанных с АКШ (% пациентов):

^а Зафиксированные случаи, определенные по критериям классификации TIMI.

^б При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

^в Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥5 г/дл.

^г Угрожающее жизни - подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть причислены более чем к одной группе.

^д Внутричерепное кровотечение (ВЧК).

^е Кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

Клинические исследования показывают, что при приеме прасугрела в суточной поддерживающей дозе 10 мг или приеме клопидогрела в суточной поддерживающей дозе 75 мг пациентами с ОКС, которым проводилась ЧКВ, пациенты с массой тела менее 60 кг имеют больший риск развития кровотечений, чем пациенты с массой тела 60 кг и более.

При приеме прасугрела в суточной поддерживающей дозе 10 мг или приеме клопидогрела в суточной поддерживающей дозе 75 мг пациентами с ОКС, которым проводилось ЧКВ, частота "больших" и "малых" кровотечений по TIMI, не связанных с АКШ, в двух возрастных группах была следующая:

* Пациенты с ОКС, которым проводилось ЧКВ.

** Пациенты с ОКС, которым не проводилось ЧКВ.

^а 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела при весе <60 кг.

У пациентов с ИМ БП ST, принимавших нагрузочную дозу прасугрела 30 мг в среднем за 4 ч перед коронарной ангиографией и 30 мг во время последующего ЧКВ, во время процедуры отмечался более высокий риск кровотечений, не связанных с АКШ, и отсутствовали дополнительные преимущества по сравнению с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу 60 мг во время проведения ЧКВ.

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, у пациентов в течение 7 дней была следующая:

^а При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

^б Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥5 г/дл.

^в Угрожающие жизни - подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть причислены более чем к одной группе.

^г ВЧК.

^д Кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

Пациенты с ОКС, которым не проводилась ЧКВ, принимали прасугрел или клопидогрел в сочетании с АСК.

У пациентов старше 75 лет с массой тела менее 60 кг, принимавших прасугрел в поддерживающей дозе 5 мг/сут в среднем в течение 15 месяцев (максимум 30 месяцев), частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ в двух весовых категориях была следующая:

^а Поддерживающая доза 5 мг.

^б Поддерживающая доза 10 мг; у пациентов старше 75 лет поддерживающая доза 5 мг.

^в Поддерживающая доза 75 мг.

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, в двух возрастных группах была следующая:

^а Поддерживающая доза 5 мг.

^б Поддерживающая доза 10 мг; у пациентов с массой тела менее 60 кг поддерживающая доза 5 мг.

^в Поддерживающая доза 75 мг.

Кровотечения, связанные с АКШ

В клинических исследованиях частота больших или малых кровотечений по классификации TIMI, связанных с АКШ, составила 14.1% у пациентов, принимавших прасугрел, и 4.5% у пациентов, принимавших клопидогрел. Высокий риск кровотечения у пациентов, принимавших прасугрел, сохранялся до 7 дней с момента приема последней дозы исследуемого препарата.

Количество случаев осложнений и кровотечений^а, связанных с АКШ (% пациентов):

^а Подтвержденные случаи, определенные по критериям классификации TIMI.

Ниже кратко изложены побочные реакции геморрагического и негеморрагического характера и их частота, зарегистрированные во время клинических исследований.

Нежелательные реакции геморрагического характера

Со стороны органа зрения: нечасто (≥0.1% и <1%) - внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны сосудов: часто (≥1% и <10%) - гематома.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто (≥1% и <10%) - носовое кровотечение; нечасто (≥0.1% и <1%) - кровохарканье.

Со стороны ЖКТ: часто (≥1% и <10%): желудочно-кишечное кровотечение; нечасто (≥0.1% и <1%): ректальное кровотечение, кровотечение из десен, кровянистый стул (гематохезия), забрюшинное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (≥1% и <10%) - экхимозы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто (≥1% и <10%) - гематурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто (≥1% и <10%): гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте пункции.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто (≥1% и <10%) - ушиб; нечасто (≥0.1% и <1%) - подкожная гематома, кровотечение после проведения процедуры.

Побочные реакции негеморрагического характера

Со стороны крови и лимфатической системы: часто (≥1% и <10%) - анемия; редко (≥0.01% и <0.1%) - тромбоцитопения (содержание тромбоцитов ≤50×10⁹/л).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (≥1% и <10%) - сыпь.

В клинических исследованиях продемонстрировано, что при использовании стандартных режимов дозирования прасугрела пациенты, перенесшие ранее инсульт или ТИА, имеют больший риск развития инсульта или ТИА, чем пациенты без этих заболеваний в анамнезе:

Нежелательные реакции, выявленные методом сбора спонтанных сообщений

Редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Неселективный бета-адреноблокатор. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Вследствие блокады β-адренорецепторов уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, в результате этого снижает внутриклеточное поступление ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (уменьшает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). В начале применения бета-адреноблокаторов ОПСС в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов сосудов скелетной мускулатуры), но через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. Гипотензивный эффект стабилизируется к концу 2 недели курсового назначения.

Антиангинальное действие обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде (за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффекта). Уменьшение ЧСС ведет к удлинению диастолы и улучшению перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям. Относится к II классу антиаритмических средств. Уменьшение выраженности ишемии миокарда - за счет снижения потребности миокарда в кислороде, постинфарктная летальность может также уменьшаться благодаря антиаритмическому действию.

Способность предупреждать развитие головной боли сосудистого генеза обусловлена уменьшением выраженности расширения церебральных артерий вследствие бета-адреноблокады сосудистых рецепторов, ингибированием вызываемых катехоламинами агрегации тромбоцитов и липолиза, снижением адгезивности тромбоцитов, предотвращением активации факторов свертывания крови во время высвобождения адреналина, стимуляцией поступления кислорода в ткани и уменьшением секреции ренина.

Уменьшение тремора на фоне применения пропранолола обусловлено преимущественно блокадой периферических β₂-адренорецепторов.

Повышает атерогенные свойства крови. Усиливает сокращения матки (спонтанные и вызванные средствами, стимулирующими миометрий). Повышает тонус бронхов. В высоких дозах вызывает седативный эффект.

Потенциальные механизмы действия пропранолола при инфантильной гемангиоме включают следующие взаимосвязанные лечебные эффекты: локальный гемодинамический эффект (вазоконстрикция вследствие бета-адренергической блокады и уменьшения кровотока к очагу гемангиомы); антиангиогенный эффект (уменьшение пролиферации, неоваскуляризации и тубулогенеза эндотелиальных клеток за счет снижения активности ключевого фактора миграции эндотелиальных клеток - матриксной металлопротеиназы ММР-9); эффект индукции апоптоза в эндотелиальных клетках за счет блокады β-адренорецепторов. Известно, что стимуляция β₂-адренорецепторов может приводить к высвобождению факторов роста эндотелия сосудов VEGF и bFGF и индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток. Пропранолол, блокируя β₂-адренорецепторы, подавляет экспрессию VEGF и bFGF и ингибирует ангиогенез. Терапевтическая эффективность пропранолола была определена как полная или практически полная инволюция (рассасывание) гемангиомы. Полученные в ходе клинических исследований данные показывают, что эффективность применения пропранолола значимо не различалась в подгруппах, разделенных по возрасту (35-90 дней/91-150 дней), полу и расположению гемангиомы (голова/тело); положительная динамика после 5 недель лечения пропранололом отмечена у 88% пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Антиагрегантное средство прасугрел является антагонистом рецепторов класса P2Y12 к аденозин-дифосфату (АДФ) и ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Поскольку тромбоциты участвуют в развитии атеросклеротических осложнений, ингибирование их функции способствует уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда или инсульт).

У 89% здоровых добровольцев и пациентов с атеросклеротическим поражением артерий через 1 ч после приема 60 мг нагрузочной дозы прасугрела достигается не менее чем 50% ингибирование агрегации тромбоцитов. После 3-5 дней приема прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг/сут (после предшествующего приема нагрузочной дозы лекарственного препарата), т.е. в среднем равновесном состоянии, подавление агрегации тромбоцитов составляет около 70%.

Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелом постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7-9 дней после однократного приема нагрузочной дозы прасугрела 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного препарата на другой

При переводе на прасугрел после лечения клопидогрелом в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней наблюдается сходное или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), перевод с начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела или плацебо, принимаемых перед коронарографией, на 60 мг нагрузочной дозы прасугрела, принимаемого во время ЧКВ, приводит к сходному повышению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 ч.

Эффективность и безопасность

В клиническом исследовании с участием пациентов с ОКС с риском развития нестабильной стенокардии (НС)/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ СП ST), которым проводилось ЧКВ, сравнивались прасугрел и клопидогрел, принимаемые с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными препаратами, согласно стандартам лечения.

При этом пациенты, принимающие прасугрел (60 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 10 мг) или клопидогрел (300 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 75 мг), проходили лечение в среднем 14.5 месяцев с последующим наблюдением минимум в течение 6 месяцев. Пациенты получали АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут). Критерий эффективности - время до первого случая нефатального инфаркта, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины.

Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединенная популяция с НС/ИМ БП ST и ИМ СП ST) основывался на демонстрации статистического превосходства прасугрела в сравнении с клопидогрелом в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (р <0.05). Эффиент показывает более высокую эффективность по сравнению с клопидогрелом в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки так же, как и частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента. Преимущество прасугрела наблюдается в течение первых 3 дней и сохраняется до конца исследования. Превосходящая эффективность сопровождается увеличением частоты "больших" кровотечений (см. разделы "С осторожностью" и "Побочное действие"). Эффективность прасугрела не зависит от возраста, пола, массы тела, географического региона, сопутствующей терапии, включая гепарин, бивалирудин, в/в ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, дозировки АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут).

Преимущества проявляются в основном в значительном снижении частоты нефатального инфаркта миокарда. У пациентов с диабетом отмечается также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины). Наблюдаемые преимущества прасугрела менее выражены у пациентов 75 лет и старше, чем у пациентов моложе 75 лет (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "С осторожностью" и "Побочное действие"). Для пациентов с диабетом, ИМ СП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания, входящих в группу пациентов 75 лет и старше, преимущество прасугрела более выражено.

Во всей популяции пациентов с ОКС анализ по каждой вторичной конечной точке показал значительное преимущество прасугрела в сравнении с клопидогрелом по частоте развития таких событий, как выявленный или возможный тромбоз стента на конец исследования, смерть от сердечно-сосудистой причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, экстренная реваскуляризация целевого сосуда в течение 30 дней или повторная госпитализация по причине коронарно-ишемических событий до окончания исследования.

Анализ частоты случаев смерти по всем причинам не показал никакой значимой разницы между прасугрелом и клопидогрелом в популяции всех пациентов с ОКС.

Применение прасугрела ассоциировалось с 50% снижением тромбоза стента в течение 15-месячного периода последующего наблюдения, как для непокрытых металлических стентов, так и для стентов с лекарственным покрытием.

Несмотря на рост числа кровотечений на фоне терапии прасугрелом, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти по любой причине, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и не связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ) "большого" кровотечения по классификации TIMI показывает преимущество лекарственного препарата Эффиент в сравнении с клопидогрелом.

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Величина AUC характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27%) и у отдельного пациента (19%). Фармакокинетические параметры прасугрела схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Всасывание

При приеме внутрь прасугрел быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) активного метаболита в сыворотке крови достигается приблизительно через 0.5 ч после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но С_max уменьшается на 49%, а Т_max увеличивается от 0.5 ч до 1.5 ч. Прием нагрузочной дозы лекарственного препарата Эффиент натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Связывание активного метаболита прасугрела с сывороточным альбумином человека составляет 98%.

Метаболизм

Прасугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Прасугрел быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит в основном изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путем S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ, принимавших Эффиент , не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрела или подавление агрегации тромбоцитов.

Выведение

Примерно 68% прасугрела выводится с мочой и около 27% с калом в виде неактивных метаболитов. Т_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (интервал от 2 до 15 ч).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Проведенное исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугрела или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависит от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19% выше у очень пожилых пациентов (75 лет и старше) по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Прасугрел следует использовать с осторожностью у пациентов 75 лет и старше из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита в популяции пациентов 75 лет и старше при приеме 5 мг прасугрела примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет, принимавших 10 мг прасугрела, при этом только у пациентов, принимавших 5 мг, снижается антиагрегантное действие прасугрела.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугрела примерно на 30-40% больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с имеющими массу тела равную 60 кг или более.

Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугрела не отличаются у мужчин и женщин.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19% выше у лиц китайской, японской и корейской национальности по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учетом этнической принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30-49 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелом, также было сопоставимо у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН С_max и AUC активного метаболита уменьшались на 51% и 42% соответственно.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев сопоставимы. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Прием прасугрела таким пациентам противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у детей и подростков не изучалась.

Применение пропранолола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в этот период необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода, за 48-72 ч до родов пропранолол следует отменить.

Следует иметь в виду, что возможно негативное влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Пропранолол выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует установить врачебное наблюдение за ребенком или прекратить грудное вскармливание.

Клинические исследования с участием беременных или кормящих женщин не проводились.

Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное развитие или послеродовое развитие. Прасугрел может назначаться во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли прасугрел с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали выведение из организма прасугрела с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендовано.

Фертильность

Прасугрел не оказывает никакого влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, в 240 раз превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека (в пересчете на мг/м²).

Празугрел следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте 75 лет или старше.

C осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ, при бронхите, декомпенсированной сердечной недостаточности, сахарном диабете, при почечной и/или печеночной недостаточности, гипертиреозе, депрессии, миастении, псориазе, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при беременности, в период лактации, у пациентов пожилого возраста, у детей (эффективность и безопасность не определены).

С осторожностью у новорожденных и грудных детей: сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность; сахарный диабет; респираторные заболевания; псориаз; РНАСЕ-синдром; гиперкалиемия; аллергические реакции в анамнезе.

В период лечения возможно обострение псориаза.

При феохромоцитоме пропранолол можно применять только после приема альфа-адреноблокатора.

После продолжительного курса лечения пропранолол следует отменять постепенно, под наблюдением врача.

На фоне лечения пропранололом следует избегать в/в введения верапамила, дилтиазема. За несколько дней перед проведением наркоза необходимо прекратить прием пропранолола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенного внимания, вопрос о применении пропранолола амбулаторно следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Сообщалось о развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при применении прасугрела. ТТП - серьезное состояние, требующее срочного начала терапии.

Хирургические вмешательства

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных препаратов пациентам следует сообщать врачам, в т.ч. стоматологам, о применении прасугрела.

Если пациенту необходимо проведение планового хирургического вмешательства и антиагрегантный эффект нежелателен, следует прекратить прием препарата Эффиент за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугрела (см. раздел "Побочное действие").

Пользу и риск при применении прасугрела следует тщательно оценивать для пациентов, у которых не была определена коронарная анатомия и возможно проведение неотложного АКШ.

Риск кровотечения

Согласно данным клинических исследований у пациентов с ИМ БП ST, принимавших нагрузочную дозу прасугрела в среднем за 4 ч перед диагностической коронарной ангиографией увеличивался риск больших и малых кровотечений по сравнению с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу прасугрела во время проведения чрескожного коронарного вмешательства.

Поэтому пациентам с НС/ИМ/БП ST, которым коронарная ангиография выполняется в течение 48 ч после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время проведения чрескожного коронарного вмешательства (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие" и "Фармакологические свойства").

Пациентов следует предупреждать о возможном увеличении времени кровотечения на фоне приема прасугрела (в комбинации с АСК) и о необходимости информировать врача о любых возникших кровотечениях.

Для пациентов с активным кровотечением, которым требуется ингибирование фармакологического эффекта прасугрела, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы.

У пациентов с почечной недостаточностью, включая хроническую почечную недостаточность, а также у пациентов с умеренной почечной недостаточностью повышен риск развития кровотечения. Поэтому у данных пациентов применять препарат следует с осторожностью.

Факторы риска кровотечений см. в разделе "Противопоказания" и ниже в подразделе "С осторожностью".

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрел, в т.ч. у пациентов с реакцией гиперчувствительности к клопидогрелу. Рекомендуется контролировать симптомы гиперчувствительности у пациентов с ранее выявленной аллергией на тиенопиридины (см. раздел "Побочное действие").

Лактоза

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать Эффиент .

Морфин и другие опиоиды

У пациентов, одновременно принимавших прасугрел и морфин, наблюдалось снижение эффективности прасугрела (см.раздел "Лекарственное взаимодействие")

С осторожностью

Риск кровотечения

Прасугрел следует с осторожностью назначать пациентам:

• в возрасте 75 лет и старше;
• с массой тела менее 60 кг;
• с предрасположенностью к кровотечению (например, вследствие недавней травмы, недавней хирургической операции, недавнего или повторного желудочно-кишечного кровотечения, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения);
• с умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью (включая ТПН);
• одновременно принимающим препараты, которые могут увеличить риск кровотечения, включая непрямые антикоагулянты и антиагреганты, НПВП и фибринолитики;
• если пациенту назначена плановая операция и антиагрегантный эффект нежелателен, необходимо прекратить прием прасугрела не менее, чем за 7 дней до операции.

Прасугрел следует с осторожностью применять у пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой в анамнезе.

Прасугрел следует с особой осторожностью и только под медицинским наблюдением принимать пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, либо другие реакции гиперчувствительности, связанные с приемом тиенопиридинов.

Прасугрел следует с осторожностью применять во время беременности из-за отсутствия клинических данных (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние прасугрела на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возникает риск развития гипогликемии за счет усиления действия гипогликемических средств.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития нежелательных проявлений лекарственного взаимодействия.

Описаны случаи развития выраженной брадикардии при применении пропранолола по поводу аритмии, вызванной препаратами дигиталиса.

При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с амиодароном возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении с верапамилом возможны артериальная гипотензия, брадикардия, диспноэ. Повышается C_max в плазме крови, увеличивается AUC, уменьшается клиренс пропранолола вследствие угнетения его метаболизма в печени под влиянием верапамила.

Пропранолол не влияет на фармакокинетику верапамила.

Описан случай развития тяжелой артериальной гипотензии и остановки сердца при одновременном применении с галоперидолом.

При одновременном применении с гидралазином повышается C_max в плазме крови и AUC пропранолола. Полагают, что гидралазин может уменьшать печеночный кровоток или ингибировать активность печеночных ферментов, что приводит к замедлению метаболизма пропранолола.

При одновременном применении пропранолол может ингибировать эффекты глибенкламида, глибурида, хлорпропамида, толбутамида, т.к. неселективные бета₂-адреноблокаторы способны блокировать β₂-адренорецепторы поджелудочной железы, связанные с секрецией инсулина.

Обусловленный действием производных сульфонилмочевины выброс инсулина из поджелудочной железы ингибируется бета-адреноблокаторами, что в некоторой степени препятствует развитию гипогликемического эффекта.

При одновременном применении с дилтиаземом повышается концентрация пропранолола в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма под влиянием дилтиазема. Наблюдается аддитивное угнетающее влияние на деятельность сердца в связи с замедлением проведения импульса через AV-узел, вызываемого дилтиаземом. Возникает риск развития выраженной брадикардии, значительно уменьшается ударный и минутный объем.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации варфарина и фениндиона в плазме крови.

При одновременном применении с доксорубицином в экспериментальных исследованиях показано усиление кардиотоксичности.

При одновременном применении пропранолол препятствует развитию бронходилатирующего эффекта изопреналина, сальбутамола, тербуталина.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с индометацином, напроксеном, пироксикамом, ацетилсалициловой кислотой возможно уменьшение антигипертензивного действия пропранолола.

При одновременном применении с кетансерином возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клонидином усиливается антигипертензивное действие.

У пациентов, получающих пропранолол, в случае резкой отмены клонидина возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии. Полагают, что это связано с повышением содержания катехоламинов в циркулирующей крови и усилением их вазоконстрикторного действия.

При одновременном применении с кофеином возможно уменьшение эффективности пропранолола.

При одновременном применении возможно усиление эффектов лидокаина и бупивакаина (в т.ч. токсических), по-видимому, вследствие замедления метаболизма местных анестетиков в печени.

При одновременном применении с лития карбонатом описан случай развития брадикардии.

При одновременном применении описан случай усиления побочного действия мапротилина, что обусловлено, по-видимому, замедлением его метаболизма в печени и кумуляцией в организме.

При одновременном применении с мефлохином увеличивается интервал QT, описан случай остановки сердца; с морфином - усиливается угнетающее действие на ЦНС, вызываемое морфином; с натрия амидотризоатом - описаны случаи тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с низолдипином возможны повышение C_max и AUC пропранолола и низолдипина в плазме крови, что приводит к тяжелой артериальной гипотензии. Имеется сообщение об усилении бета-блокирующего действия.

Описаны случаи повышения C_max и AUC пропранолола, артериальной гипотензии и уменьшения ЧСС при одновременном применении с никардипином.

При одновременном применении с нифедипином у пациентов с ИБС возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, повышение риска развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, что может быть обусловлено усилением отрицательного инотропного действия нифедипина.

У пациентов, получающих пропранолол, имеется риск развития выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы празозина.

При одновременном применении с прениламином увеличивается интервал QT.

При одновременном применении с пропафеноном повышается концентрация пропранолола в плазме крови и развивается токсическое действие. Полагают, что пропафенон ингибирует метаболизм пропранолола в печени, уменьшая его клиренс и повышая сывороточные концентрации.

При одновременном применении резерпина, других антигипертензивных средств повышается риск развития артериальной гипотензии и брадикардии.

При одновременном применении повышается C_max и AUC ризатриптана; с рифампицином - уменьшается концентрация пропранолола в плазме крови; с суксаметония хлоридом, тубокурарина хлоридом - возможно изменение действия миорелаксантов.

При одновременном применении уменьшается клиренс теофиллина вследствие замедления его метаболизма в печени. Возникает риск развития бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой или с ХОБЛ. Бета-адреноблокаторы могут блокировать инотропный эффект теофиллина.

При одновременном применении с фениндионом описаны случаи некоторого повышения кровоточивости без изменений показателей свертываемости крови.

При одновременном применении с флекаинидом возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции и может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола, при этом уменьшается его клиренс. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении в плазме крови повышаются концентрации пропранолола, хлорпромазина, тиоридазина. Возможно резкое уменьшение АД.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции: наблюдается усиление отрицательного инотропного действия и развитие кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении усиливается гипертензивное действие эпинефрина, возникает риск развития тяжелых угрожающих жизни гипертензивных реакций и брадикардии. Уменьшается бронхорасширяющее действие симпатомиметиков (эпинефрина, эфедрина).

При одновременном применении описаны случаи уменьшения эффективности эрготамина.

Имеются сообщения об изменении гемодинамических эффектов пропранолола при одновременном применении с этанолом.

Варфарин

Совместное применение препарата Эффиент с производными кумарина, иными, чем варфарин, не изучалось. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, одновременное применение варфарина и прасугрела должно проводиться с особой осторожностью.

НПВП

Прием прасугрела на фоне постоянной терапии НПВП не исследовался. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, применение прасугрела на фоне постоянной терапии НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) должно проводиться с особой осторожностью.

Другие виды сочетанного применения препаратов

Прасугрел можно одновременно применять с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, включая статины, или с препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450.

Прасугрел также можно одновременно применять с АСК, гепарином, дигоксином и препаратами, повышающими рН желудочного сока, включая ингибиторы протонной помпы, и блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов. Несмотря на то, что специфическое взаимодействие не изучалось, в клиническом исследовании препарат Эффиент назначался совместно с низкомолекулярным гепарином, бивалирудином и ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa (нет доступной информации о типе применявшихся ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa) без признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Ацетилсалициловая кислота

Эффиент следует принимать совместно с ацетилсалициловой кислотой. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность прасугрела продемонстрирована у пациентов, принимавших прасугрел совместно с АСК.

Гепарин

Однократное в/в введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет прасугрел-опосредованного ингибирования агрегации тромбоцитов. Точно так же прасугрел существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении лекарственного препарата Эффиент с гепарином.

Статины

Аторвастин (80 мг/сут) не изменят фармакокинетику прасугрела и его ингибирование агрегации тромбоцитов. Поэтому можно предположить, что статины, которые являются субстратами CYP3A, не окажут влияния на фармакокинетику прасугрела или его ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, повышающие рН желудочного сока

Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов) или лансопразола (ингибитора протонного насоса) не изменяло AUC активного метаболита прасугрела и T_max, но снижало C_max на 14% на 29% соответственно. В клиническом исследовании лекарственный препарат Эффиент назначался безотносительно совместного применения ингибитора протонной помпы или блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов. Назначение нагрузочной дозы 60 мг прасугрела без совместного использования ингибиторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия препарата.

Ингибиторы цитохрома CYP3A

Кетоконазол (400 мг/сут), который является избирательным и мощным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, не затрагивал прасугрел-опосредованную блокировку агрегации тромбоцитов или AUC активного метаболита прасугрела и время достижения T_max, но снижал C_max на 34-46%. Таким образом, не ожидается значимого влияния ингибиторов CYP3A, таких как фунгициды класса азолов, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и сок грейпфрута, на фармакокинетику активного метаболита прасугрела.

Индукторы цитохрома Р450

Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2В6, и индуктор CYP2С9, CYP2С19 и CYP2С8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугрела. Таким образом, не ожидается существенного влияния таких известных индукторов CYP3А как рифампицин, карбамазепин и других индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику активного метаболита прасугрела.

Морфин и другие опиоиды

Замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрел и его активный метаболит, наблюдались у пациентов с острым коронарным синдромом, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и применимо и к другим опиоидам. Его клиническая значимость неизвестна, но имеющиеся данные указывают на возможность снижения эффективности прасугрела у пациентов, получающих совместно прасугрел и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, которым необходимо введение морфина и для которых быстрое ингибирование P2Y12 представляется критичным, можно рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние лекарственного препарата Эффиент на другие лекарственные препараты

Дигоксин. Прасугрел не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9. Прасугрел не является ингибитором CYP2C9, также как он не влияет на фармакокинетику 8-варфарина. В связи с возможностью повышенного риска кровотечения, варфарин следует с осторожностью назначать одновременно с лекарственным препаратом Эффиент (см.раздел “Особые указания").

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2B6. Прасугрел - слабый ингибитор изофермента CYP2B6. У здоровых субъектов прасугрел на 23% снижал экспозицию гидроксибупропиона - метаболита бупропиона, образованного изоферментом CYP2B6. Такой эффект может быть клинически выраженным только, когда прасугрел применяется совместно с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и метаболизирующимися исключительно изоферментом CYP2B6 (например, циклофосфамид или эфавиренз).

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение: информации об обратимости фармакологического эффекта прасугрела нет, однако, если требуется срочное снижение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.