Гемангиол и Зидовудин

Артериальная гипертензия; стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия; синусовая тахикардия (в т.ч. при гипертиреозе), наджелудочковая тахикардия, тахисистолическая форма мерцания предсердий, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, эссенциальный тремор, профилактика мигрени, алкогольная абстиненция (ажитация и дрожание), тревожность, феохромоцитома (вспомогательное лечение), диффузно-токсический зоб и тиреотоксический криз (в качестве вспомогательного средства, в т.ч. при непереносимости тиреостатических препаратов), симпатоадреналовые кризы на фоне диэнцефального синдрома.

Пролиферирующая инфантильная гемангиома, требующая системной терапии: гемангиома, представляющая угрозу для жизни или оказывающая отрицательное влияние на функционирование систем организма; язвенная гемангиома, характеризующаяся болью и/или отсутствием реакции на предшествующие мероприятия по лечению изъязвления; гемангиома с потенциальным риском возникновения стойких рубцов или деформаций.

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 мес): первичные проявления (стадия 2Б, 2В по классификации В.И. Покровского) при снижении содержания CD4 лимфоцитов ниже 400-500/мкл, стадия инкубации (стадия 1), стадия вторичных заболеваний (3А, 3Б, 3В), стадия острой инфекции (2А), дети без симптомов болезни, имеющие значительное снижение иммунного статуса. Профилактика профессионального заражения лиц, получивших уколы и порезы при работе с загрязненным ВИЧ материалом, и трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода.

Для взрослых при приеме внутрь начальная доза составляет 20 мг, разовая доза - 40-80 мг, частота приема - 2-3 раза/сут.

В/в струйно медленно - начальная доза 1 мг; затем через 2 мин вводят ту же дозу повторно. При отсутствии эффекта возможны повторные введения.

Максимальные дозы: при приеме внутрь - 320 мг/сут; при повторных введениях в/в струйно суммарная доза - 10 мг (под контролем АД и ЭКГ).

У детей в возрасте от 35 дней до 150 дней на день начала лечения предназначен для применения внутрь в специальной лекарственной форме. Для недоношенных детей соответствующий возраст следует определять, вычитая из значения фактического возраста ребенка количество недель недоношенной беременности. Начальная доза составляет 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 0.5 мг/кг). Рекомендуемая терапевтическая доза- 3 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 1.5 мг/кг). Интервал между двумя приемами должен составлять не менее 9 ч. Схема титрования дозы: по 1 мг/кг/сут в течение 1-й недели; по 2 мг/кг/сут в течение 2-й недели; с 3-й недели - по 3 мг/кг/сут. Когда титрование дозы завершено, количество вводимого препарата корректируют в зависимости от массы тела ребенка. Клинический контроль состояния ребенка и коррекцию дозы следует проводить не реже 1 раза в месяц. В первый день лечения и в дни увеличения дозы ребенок должен находиться в медицинском учреждении под наблюдением лечащего врача в течение 2 ч после введения препарата. Необходимо измерять ЧСС и оценивать общее состояние ребенка не реже чем через каждые 60 мин в течение первых 2 ч после введения препарата. Продолжительность лечения составляет 6 мес. Прекращение приема препарата не требует постепенного снижения дозы. В случае рецидива заболевания после завершения терапии лечение может быть проведено повторно при наличии удовлетворительной реакции.

Лечение препаратом Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий следует вводить в разведенном виде путем медленной в/в инфузии в течение 1 ч.

Препарат НЕЛЬЗЯ вводить в/м.

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий необходимо применять только до тех пор. пока пациенты не смогут принимать лекарственные формы для приема внутрь (капсулы, таблетки, раствор для приема внутрь).

Разведение

Препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий необходимо развести перед введением. Необходимую дозу раствора зидовудина добавляют в 5% раствор декстрозы для в/в введения, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Полученный раствор перемешивают. Раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 ч при температуре от 5 до 25°С.

Поскольку в препарате Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий отсутствует антимикробный консервант, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением, неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора до, во время или после разведения его следует уничтожить.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

Зидовудин назначают в дозе 1 мг/кг или 2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при в/в введении зидовудина обеспечивает такую же AUC препарата, как при приеме препарата Зидовудин-АЗТ внутрь в дозе 1.5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациента с массой тела 70 кг).

Особые группы пациентов

Дети в возрасте от 3 мес до 12 лет

Сведений о применении препарата Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий в/в у детей недостаточно. Рекомендуемый диапазон доз составляет от 80 до 160 мг/м² каждые 6 ч (320-640 мг/м²/сут). Суточная доза зидовудина, составляющая 240-320 мг/м²/сут за 3-4 введения, сопоставима с рекомендованной к применению дозой от 360 мг/м² до 480 мг/м²/сут в 3-4 приема внутрь. Однако в настоящее время нет данных об эффективности применения препарата Зидовудин-АЗТ для в/в введения в таких низких дозах.

Дети в возрасте до 3 мес

Доступные данные не позволяют сформулировать четкие рекомендации по режиму дозирования препарата.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Доказана эффективность двух режимов дозирования препарата Зидовудин-АЗТ:

1. Беременным, начиная со срока 14 недель, рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул в дозе 500 мг (по 1 капс. 100 мг 5 раз/сут) до начала родов. Во время родов и родоразрешения препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится в/в в дозе 2 мг/кг в течение 1 ч с последующей продолжительной в/в инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.

Далее новорожденным препарат Зидовудин-АЗТ раствор для приема внутрь вводится в дозе 2 мг/кг каждые 6 ч, начиная не позднее 12 ч с момента рождения и до 6-недельного возраста. Детям, которые не способны принимать пероральные формы, препарат Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий вводится в/в в дозе 1.5 мг/кг массы тела в течение 30 мин каждые 6 ч.

2. Беременным начиная с 36-й недели беременности рекомендуется назначать препарат Зидовудин-АЗТ в форме капсул по 300 мг (3 капс. по 100 мг) 2 раза/сут до начала родов и 300 мг (3 капс. по 100 мг) каждые 3 ч с момента начала родов до родоразрешения.

Пациенты с нарушениями функции почек

При тяжелой степени почечной недостаточности рекомендуемая доза препарата Зидовудин-АЗТ раствор для инфузий составляет 1 мг/кг 3-4 раза/сут, что соответствует рекомендованной суточной дозе 300-400 мг при приеме внутрь для пациентов данной группы. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.

Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся па гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза препарата Зидовудин-АЗТ составляет 100 мг каждые 6-8 ч.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудииа из-за пониженной ппокуронизации, в связи с этим может потребоваться коррекция дозы, но имеющиеся данные ограниченны и рекомендации не могут быть даны. Если мониторирование концентрации зидовудииа в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

Адекватная коррекция режима дозирования - уменьшение дозы или отмена зидовудииа - может потребоваться в случае развития нежелательных реакций со стороны системы кроветворения, в случае снижения уровня гемоглобина до 75-90 г/л (4.65-5.59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0.75-1.0×10⁹/л.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудииа у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении зидовудииа и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения зидовудином.

AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), артериальная гипотензия, острая или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), кардиогенный шок, отек легких, СССУ, стенокардия Принцметала, кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности), тяжелые нарушения периферических сосудов, метаболический ацидоз (в т.ч. диабетический ацидоз), феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, склонность к бронхоспастическим реакциям, одноверменный прием с антипсихотическими средствами и анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и другие), ингибиторами МАО.

Для новорожденных и грудных детей. Урежение ЧСС ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 100 уд./мин, от 3 мес до 6 мес - 90 уд./мин, от 6 мес до 12 мес - 80 уд./мин; снижение АД ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 65/45 мм рт.ст., от 3 мес до 6 мес - 70/50 мм рт.ст., от 6 мес до 12 мес - 80/55 мм рт.ст. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, в случае если мать принимает лекарственные препараты, которые не рекомендуется применять одновременно с пропранололом.

Повышенная чувствительность к пропранололу.

• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов менее 0.75×10⁹/л или 750/мкл);
• анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или 4.65 ммоль/л);
• одновременный прием со ставудином, доксорубицином и другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность;
• дети с массой тела менее 30 кг.

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0.75-1 × 10⁹/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, яркие сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, тремор, нервозность, беспокойство.

Со стороны органов чувств: уменьшение секреции слезной жидкости (сухость и болезненность глаз).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области, запор или диарея, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса, повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: изменение концентрации глюкозы крови (гипо- или гипергликемия).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), лейкопения.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница.

Прочие: боль в спине, артралгия, снижение потенции, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, инфаркт миокарда, повышение АД).

У новорожденных и грудных детей

Со стороны нервной системы: бессонница, низкое качество сна, гиперсомния, ночные кошмары, ажитация, раздражительность, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада, брадикардия, снижение АД, ангиоспазм, болезнь Рейно.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхиолит, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, рвота, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, крапивница, алопеция.

Прочие: похолодание конечностей, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия, агранулоцитоз, гипогликемические судороги.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении зидовудином, одинаковые у детей и взрослых.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10) нечасто (>1/1000. <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (которая может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения развивались при применении высоких доз зидовудииа (например, 1200-1500 мг/сут в рамках клинических исследований) и у пациентов с ВИЧ-инфекцией в далеко зашедшей стадии (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа СD4-лимфоцитов ниже 100 клеток/мм³. В этих случаях может потребоваться снижение дозы зидовудина или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина В₁₂ в сыворотке крови в начале лечения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия, псрераспределение/накоплсние подкожной жировой клетчатки (развитие этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов).

Нарушения психики: редко - тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны сердца: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной такни: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Прочие: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Имеется опыт назначения раствора зидовудина для в/в введения свыше 2 недель вплоть до 12 недель. Наиболее частыми нежелательными эффектами при этом являлись анемия, лейкопения, нейтропения; нечастыми - местные реакции. Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду: беременные женщины хорошо переносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижение содержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий. Анемия исчезает через 6 недель, после завершения терапии зидовудином.

Неселективный бета-адреноблокатор. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Вследствие блокады β-адренорецепторов уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, в результате этого снижает внутриклеточное поступление ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (уменьшает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). В начале применения бета-адреноблокаторов ОПСС в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов сосудов скелетной мускулатуры), но через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. Гипотензивный эффект стабилизируется к концу 2 недели курсового назначения.

Антиангинальное действие обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде (за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффекта). Уменьшение ЧСС ведет к удлинению диастолы и улучшению перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям. Относится к II классу антиаритмических средств. Уменьшение выраженности ишемии миокарда - за счет снижения потребности миокарда в кислороде, постинфарктная летальность может также уменьшаться благодаря антиаритмическому действию.

Способность предупреждать развитие головной боли сосудистого генеза обусловлена уменьшением выраженности расширения церебральных артерий вследствие бета-адреноблокады сосудистых рецепторов, ингибированием вызываемых катехоламинами агрегации тромбоцитов и липолиза, снижением адгезивности тромбоцитов, предотвращением активации факторов свертывания крови во время высвобождения адреналина, стимуляцией поступления кислорода в ткани и уменьшением секреции ренина.

Уменьшение тремора на фоне применения пропранолола обусловлено преимущественно блокадой периферических β₂-адренорецепторов.

Повышает атерогенные свойства крови. Усиливает сокращения матки (спонтанные и вызванные средствами, стимулирующими миометрий). Повышает тонус бронхов. В высоких дозах вызывает седативный эффект.

Потенциальные механизмы действия пропранолола при инфантильной гемангиоме включают следующие взаимосвязанные лечебные эффекты: локальный гемодинамический эффект (вазоконстрикция вследствие бета-адренергической блокады и уменьшения кровотока к очагу гемангиомы); антиангиогенный эффект (уменьшение пролиферации, неоваскуляризации и тубулогенеза эндотелиальных клеток за счет снижения активности ключевого фактора миграции эндотелиальных клеток - матриксной металлопротеиназы ММР-9); эффект индукции апоптоза в эндотелиальных клетках за счет блокады β-адренорецепторов. Известно, что стимуляция β₂-адренорецепторов может приводить к высвобождению факторов роста эндотелия сосудов VEGF и bFGF и индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток. Пропранолол, блокируя β₂-адренорецепторы, подавляет экспрессию VEGF и bFGF и ингибирует ангиогенез. Терапевтическая эффективность пропранолола была определена как полная или практически полная инволюция (рассасывание) гемангиомы. Полученные в ходе клинических исследований данные показывают, что эффективность применения пропранолола значимо не различалась в подгруппах, разделенных по возрасту (35-90 дней/91-150 дней), полу и расположению гемангиомы (голова/тело); положительная динамика после 5 недель лечения пропранололом отмечена у 88% пациентов.

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, аналог тимидина. Активен в отношении ВИЧ. После проникновения в клетку зидовудин последовательно метаболизируется до зидовудина трифосфата, который конкурирует с природным субстратом тимидинтрифосфатом за встраивание в цепи вирусной РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратная транскриптаза), подавляя тем самым репликацию и рост вирусной ДНК. Способность зидовудина ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в 100-300 раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.

Фармакокинетика при приеме внутрь дозонезависима в диапазоне доз от 2 мг/кг каждые 8 ч до 10 мг/кг каждые 4 ч.

Абсорбция быстрая, прием пищи не влияет на фармакокинетику зидовудина. Биодоступность 54-74%. Время достижения C_max в плазме — 0.5-1.5 ч. Кажущийся V_d — 1-2.2 л/кг. Связывние с белками плазмы — менее 38%.

Метаболизируется в печени. Основной метаболит — зидовудина глюкуронид, AUC которого в 3 раза больше, чем AUC зидовудина. После приема внутрь в моче обнаруживается 14% зидовудина и 74% его метаболита. После в/в введения в крови также определялся 3'-амино-3'-дезокситимидин, AUC которого в 5 раз меньше таковой для зидовудина. Системный клиренс — 1-2 л/ч/кг, почечный клиренс — 0.3-0.4 л/ч/кг. Соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме — 0.62/1 (0.05-2.6/1).

У лиц с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 16-18 мл/мин) AUC 2800-3400 нг × ч/мл, T_1/2 — 1.4 ч. При печеночной недостаточности клиренс зидовудина снижается. T_1/2 — 0.5-Зч.

Фармакокинетика у детей до 3 мес: T_1/2 — около 13 ч, биодоступность у новорожденных младше 14 дней больше, а клиренс и T_1/2 замедлен, чем у детей старше 14 дней.

Фармакокинетика у детей от 3 мес. до 12 лет: основные фармакокинетические параметры совпадают с таковыми у взрослых. Основной путь метаболизма — превращение в зидовудина глюкуронид. После в/в введения 29% выводится почками в неизмененном виде, 45% — в виде зидовудина глюкуронида.

Применение пропранолола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в этот период необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода, за 48-72 ч до родов пропранолол следует отменить.

Следует иметь в виду, что возможно негативное влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Пропранолол выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует установить врачебное наблюдение за ребенком или прекратить грудное вскармливание.

Зидовудин проникает через плаценту. Не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. При необходимости применения препарата до 14 недели беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. Женщинам независимо с ВИЧ-инфекцией запрещается грудное вскармливание ввиду угрозы инфицирования ребенка.

Противопоказан детям с массой тела меньше 30 кг.

Дети с массой тела более 30 кг: по 600 мг/сут в 2 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При снижении содержания гемоглобина на 25% от исходного, числа нейтрофилов на 50% от исходного суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значений.

Лечение прекращают, если содержание гемоглобина меньше 75 г/л или число нейтрофилов ниже 0.75×10⁹/л.

Профилактика трансплацентарной передачи ВИЧ: по 300 мг 2 раза/сут, начиная с 36 недели беременности до начала родовой деятельности, затем по 300 мг каждые 3 ч до момента отделения ребенка от матери (пересечения пуповины).

С осторожностью в пожилом возрасте.

Специальных рекомендаций по изменению режима дозирования у пожилых пациентов нет; следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови.

C осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ, при бронхите, декомпенсированной сердечной недостаточности, сахарном диабете, при почечной и/или печеночной недостаточности, гипертиреозе, депрессии, миастении, псориазе, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при беременности, в период лактации, у пациентов пожилого возраста, у детей (эффективность и безопасность не определены).

С осторожностью у новорожденных и грудных детей: сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность; сахарный диабет; респираторные заболевания; псориаз; РНАСЕ-синдром; гиперкалиемия; аллергические реакции в анамнезе.

В период лечения возможно обострение псориаза.

При феохромоцитоме пропранолол можно применять только после приема альфа-адреноблокатора.

После продолжительного курса лечения пропранолол следует отменять постепенно, под наблюдением врача.

На фоне лечения пропранололом следует избегать в/в введения верапамила, дилтиазема. За несколько дней перед проведением наркоза необходимо прекратить прием пропранолола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенного внимания, вопрос о применении пропранолола амбулаторно следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента.

Во время лечения необходимо проводить систематический контроль картины периферической крови: 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем — 1 раз в месяц.

Гематологические изменения появляются обычно через 4-6 нед от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются на фоне высоких доз зидовудина (1.2-1.5 г/сут) у больных со снижением содержания СD4⁺-клеток, с запущенной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), дефицитом цианокобаламина. При снижении гемоглобина более чем на 25% или снижении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным значением, анализ крови проводят чаще. Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, поэтому при появлении клинических или лабораторных признаков данных состояний зидовудин следует отменить. Факторы риска лактатацидоза — женский пол, ожирение, длительный прием противовирусных средств, представляющих собой нуклеозидные аналоги. Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожная сыпь, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием зидовудина.

Зидовудин не следует назначать с другими средствами, содержащими зидовудин. У пациентов, принимающих зидовудин в составе комбинированной противовируснои терапии, может возникнуть синдром реактивации иммунитета, который может потребовать медицинского вмешательства. Зидовудин может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки, в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("буйволиный" горб), истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица, увеличение груди, "кушингоидное" лицо.

Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возникает риск развития гипогликемии за счет усиления действия гипогликемических средств.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития нежелательных проявлений лекарственного взаимодействия.

Описаны случаи развития выраженной брадикардии при применении пропранолола по поводу аритмии, вызванной препаратами дигиталиса.

При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с амиодароном возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении с верапамилом возможны артериальная гипотензия, брадикардия, диспноэ. Повышается C_max в плазме крови, увеличивается AUC, уменьшается клиренс пропранолола вследствие угнетения его метаболизма в печени под влиянием верапамила.

Пропранолол не влияет на фармакокинетику верапамила.

Описан случай развития тяжелой артериальной гипотензии и остановки сердца при одновременном применении с галоперидолом.

При одновременном применении с гидралазином повышается C_max в плазме крови и AUC пропранолола. Полагают, что гидралазин может уменьшать печеночный кровоток или ингибировать активность печеночных ферментов, что приводит к замедлению метаболизма пропранолола.

При одновременном применении пропранолол может ингибировать эффекты глибенкламида, глибурида, хлорпропамида, толбутамида, т.к. неселективные бета₂-адреноблокаторы способны блокировать β₂-адренорецепторы поджелудочной железы, связанные с секрецией инсулина.

Обусловленный действием производных сульфонилмочевины выброс инсулина из поджелудочной железы ингибируется бета-адреноблокаторами, что в некоторой степени препятствует развитию гипогликемического эффекта.

При одновременном применении с дилтиаземом повышается концентрация пропранолола в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма под влиянием дилтиазема. Наблюдается аддитивное угнетающее влияние на деятельность сердца в связи с замедлением проведения импульса через AV-узел, вызываемого дилтиаземом. Возникает риск развития выраженной брадикардии, значительно уменьшается ударный и минутный объем.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации варфарина и фениндиона в плазме крови.

При одновременном применении с доксорубицином в экспериментальных исследованиях показано усиление кардиотоксичности.

При одновременном применении пропранолол препятствует развитию бронходилатирующего эффекта изопреналина, сальбутамола, тербуталина.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с индометацином, напроксеном, пироксикамом, ацетилсалициловой кислотой возможно уменьшение антигипертензивного действия пропранолола.

При одновременном применении с кетансерином возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клонидином усиливается антигипертензивное действие.

У пациентов, получающих пропранолол, в случае резкой отмены клонидина возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии. Полагают, что это связано с повышением содержания катехоламинов в циркулирующей крови и усилением их вазоконстрикторного действия.

При одновременном применении с кофеином возможно уменьшение эффективности пропранолола.

При одновременном применении возможно усиление эффектов лидокаина и бупивакаина (в т.ч. токсических), по-видимому, вследствие замедления метаболизма местных анестетиков в печени.

При одновременном применении с лития карбонатом описан случай развития брадикардии.

При одновременном применении описан случай усиления побочного действия мапротилина, что обусловлено, по-видимому, замедлением его метаболизма в печени и кумуляцией в организме.

При одновременном применении с мефлохином увеличивается интервал QT, описан случай остановки сердца; с морфином - усиливается угнетающее действие на ЦНС, вызываемое морфином; с натрия амидотризоатом - описаны случаи тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с низолдипином возможны повышение C_max и AUC пропранолола и низолдипина в плазме крови, что приводит к тяжелой артериальной гипотензии. Имеется сообщение об усилении бета-блокирующего действия.

Описаны случаи повышения C_max и AUC пропранолола, артериальной гипотензии и уменьшения ЧСС при одновременном применении с никардипином.

При одновременном применении с нифедипином у пациентов с ИБС возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, повышение риска развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, что может быть обусловлено усилением отрицательного инотропного действия нифедипина.

У пациентов, получающих пропранолол, имеется риск развития выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы празозина.

При одновременном применении с прениламином увеличивается интервал QT.

При одновременном применении с пропафеноном повышается концентрация пропранолола в плазме крови и развивается токсическое действие. Полагают, что пропафенон ингибирует метаболизм пропранолола в печени, уменьшая его клиренс и повышая сывороточные концентрации.

При одновременном применении резерпина, других антигипертензивных средств повышается риск развития артериальной гипотензии и брадикардии.

При одновременном применении повышается C_max и AUC ризатриптана; с рифампицином - уменьшается концентрация пропранолола в плазме крови; с суксаметония хлоридом, тубокурарина хлоридом - возможно изменение действия миорелаксантов.

При одновременном применении уменьшается клиренс теофиллина вследствие замедления его метаболизма в печени. Возникает риск развития бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой или с ХОБЛ. Бета-адреноблокаторы могут блокировать инотропный эффект теофиллина.

При одновременном применении с фениндионом описаны случаи некоторого повышения кровоточивости без изменений показателей свертываемости крови.

При одновременном применении с флекаинидом возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции и может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола, при этом уменьшается его клиренс. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении в плазме крови повышаются концентрации пропранолола, хлорпромазина, тиоридазина. Возможно резкое уменьшение АД.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции: наблюдается усиление отрицательного инотропного действия и развитие кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении усиливается гипертензивное действие эпинефрина, возникает риск развития тяжелых угрожающих жизни гипертензивных реакций и брадикардии. Уменьшается бронхорасширяющее действие симпатомиметиков (эпинефрина, эфедрина).

При одновременном применении описаны случаи уменьшения эффективности эрготамина.

Имеются сообщения об изменении гемодинамических эффектов пропранолола при одновременном применении с этанолом.

Парацетамол увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются).

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. ацетилсалициловая кислота, морфин, кодеин, индометацин, вальпроевая кислота, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, инозин пранобекс) повышают концентрацию зидовудина в плазме.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксичным и миелосупрессивным действием (дапсон, пентамидин, пириметамин, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, винкристин, винбластин, интерферон альфа, доксорубицин, котримоксазол), увеличивают риск токсического действия зидовудина.

Пробеницид и другие ингибиторы канальцевой секреции удлиняют T_1/2 зидовудина.

При совместном применении с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.

Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола в плазме.

Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток. Ставудин снижает эффективность зидовудина in vitro, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.

Рифампицин снижает концентрацию зидовудина в плазме, что может приводить к снижению эффективности последнего (не рекомендуется применять одновременно).

Абсорбция зидовудина снижается при одновременном приеме с кларитромицином; в связи с этим рекомендуется принимать данные препараты с интервалом в 2 ч.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.

Одновременное применение с ганцикловиром, интерфероном альфа, рибавирином, др. лекарственных средств, угнетающими костномозговое кроветворение, в т.ч. цитостатическими средствами может усилить гематотоксичность зидовудина.

Симптомы: усиление проявлений дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, активированный угол, симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.