Гемангиол и Париет

Артериальная гипертензия; стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия; синусовая тахикардия (в т.ч. при гипертиреозе), наджелудочковая тахикардия, тахисистолическая форма мерцания предсердий, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, эссенциальный тремор, профилактика мигрени, алкогольная абстиненция (ажитация и дрожание), тревожность, феохромоцитома (вспомогательное лечение), диффузно-токсический зоб и тиреотоксический криз (в качестве вспомогательного средства, в т.ч. при непереносимости тиреостатических препаратов), симпатоадреналовые кризы на фоне диэнцефального синдрома.

Пролиферирующая инфантильная гемангиома, требующая системной терапии: гемангиома, представляющая угрозу для жизни или оказывающая отрицательное влияние на функционирование систем организма; язвенная гемангиома, характеризующаяся болью и/или отсутствием реакции на предшествующие мероприятия по лечению изъязвления; гемангиома с потенциальным риском возникновения стойких рубцов или деформаций.

• язвенная болезнь желудка в фазе обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

Для взрослых при приеме внутрь начальная доза составляет 20 мг, разовая доза - 40-80 мг, частота приема - 2-3 раза/сут.

В/в струйно медленно - начальная доза 1 мг; затем через 2 мин вводят ту же дозу повторно. При отсутствии эффекта возможны повторные введения.

Максимальные дозы: при приеме внутрь - 320 мг/сут; при повторных введениях в/в струйно суммарная доза - 10 мг (под контролем АД и ЭКГ).

У детей в возрасте от 35 дней до 150 дней на день начала лечения предназначен для применения внутрь в специальной лекарственной форме. Для недоношенных детей соответствующий возраст следует определять, вычитая из значения фактического возраста ребенка количество недель недоношенной беременности. Начальная доза составляет 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 0.5 мг/кг). Рекомендуемая терапевтическая доза- 3 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 1.5 мг/кг). Интервал между двумя приемами должен составлять не менее 9 ч. Схема титрования дозы: по 1 мг/кг/сут в течение 1-й недели; по 2 мг/кг/сут в течение 2-й недели; с 3-й недели - по 3 мг/кг/сут. Когда титрование дозы завершено, количество вводимого препарата корректируют в зависимости от массы тела ребенка. Клинический контроль состояния ребенка и коррекцию дозы следует проводить не реже 1 раза в месяц. В первый день лечения и в дни увеличения дозы ребенок должен находиться в медицинском учреждении под наблюдением лечащего врача в течение 2 ч после введения препарата. Необходимо измерять ЧСС и оценивать общее состояние ребенка не реже чем через каждые 60 мин в течение первых 2 ч после введения препарата. Продолжительность лечения составляет 6 мес. Прекращение приема препарата не требует постепенного снижения дозы. В случае рецидива заболевания после завершения терапии лечение может быть проведено повторно при наличии удовлетворительной реакции.

Таблетки препарата Париет следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в фазе обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе обострения рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или рефлюкс эзофагите рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут.

Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента.

После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Элисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг 1 раз/сут или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых больных с синдромом Золлингера-Элисона длительность лечения рабепразолом составляла до 1 года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинацией антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых пациентов.

При назначении препарата Париет пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), артериальная гипотензия, острая или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), кардиогенный шок, отек легких, СССУ, стенокардия Принцметала, кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности), тяжелые нарушения периферических сосудов, метаболический ацидоз (в т.ч. диабетический ацидоз), феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, склонность к бронхоспастическим реакциям, одноверменный прием с антипсихотическими средствами и анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и другие), ингибиторами МАО.

Для новорожденных и грудных детей. Урежение ЧСС ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 100 уд./мин, от 3 мес до 6 мес - 90 уд./мин, от 6 мес до 12 мес - 80 уд./мин; снижение АД ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 65/45 мм рт.ст., от 3 мес до 6 мес - 70/50 мм рт.ст., от 6 мес до 12 мес - 80/55 мм рт.ст. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, в случае если мать принимает лекарственные препараты, которые не рекомендуется применять одновременно с пропранололом.

Повышенная чувствительность к пропранололу.

• повышенная чувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью

• у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени;
• в детском возрасте.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, яркие сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, тремор, нервозность, беспокойство.

Со стороны органов чувств: уменьшение секреции слезной жидкости (сухость и болезненность глаз).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области, запор или диарея, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса, повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: изменение концентрации глюкозы крови (гипо- или гипергликемия).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), лейкопения.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница.

Прочие: боль в спине, артралгия, снижение потенции, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, инфаркт миокарда, повышение АД).

У новорожденных и грудных детей

Со стороны нервной системы: бессонница, низкое качество сна, гиперсомния, ночные кошмары, ажитация, раздражительность, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада, брадикардия, снижение АД, ангиоспазм, болезнь Рейно.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхиолит, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, рвота, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, крапивница, алопеция.

Прочие: похолодание конечностей, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия, агранулоцитоз, гипогликемические судороги.

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что Париет обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты, в целом слабо выраженные или умеренные, носят преходящий характер.

При приеме препарата Париет в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные действия: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек.

Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Нарушения со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - гипомагниемия.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности печеночных ферментов, редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница, очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось. Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ИПП возможно увеличении риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел "Особые указания"). Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с цирррозом.

Неселективный бета-адреноблокатор. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Вследствие блокады β-адренорецепторов уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, в результате этого снижает внутриклеточное поступление ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (уменьшает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). В начале применения бета-адреноблокаторов ОПСС в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов сосудов скелетной мускулатуры), но через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. Гипотензивный эффект стабилизируется к концу 2 недели курсового назначения.

Антиангинальное действие обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде (за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффекта). Уменьшение ЧСС ведет к удлинению диастолы и улучшению перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям. Относится к II классу антиаритмических средств. Уменьшение выраженности ишемии миокарда - за счет снижения потребности миокарда в кислороде, постинфарктная летальность может также уменьшаться благодаря антиаритмическому действию.

Способность предупреждать развитие головной боли сосудистого генеза обусловлена уменьшением выраженности расширения церебральных артерий вследствие бета-адреноблокады сосудистых рецепторов, ингибированием вызываемых катехоламинами агрегации тромбоцитов и липолиза, снижением адгезивности тромбоцитов, предотвращением активации факторов свертывания крови во время высвобождения адреналина, стимуляцией поступления кислорода в ткани и уменьшением секреции ренина.

Уменьшение тремора на фоне применения пропранолола обусловлено преимущественно блокадой периферических β₂-адренорецепторов.

Повышает атерогенные свойства крови. Усиливает сокращения матки (спонтанные и вызванные средствами, стимулирующими миометрий). Повышает тонус бронхов. В высоких дозах вызывает седативный эффект.

Потенциальные механизмы действия пропранолола при инфантильной гемангиоме включают следующие взаимосвязанные лечебные эффекты: локальный гемодинамический эффект (вазоконстрикция вследствие бета-адренергической блокады и уменьшения кровотока к очагу гемангиомы); антиангиогенный эффект (уменьшение пролиферации, неоваскуляризации и тубулогенеза эндотелиальных клеток за счет снижения активности ключевого фактора миграции эндотелиальных клеток - матриксной металлопротеиназы ММР-9); эффект индукции апоптоза в эндотелиальных клетках за счет блокады β-адренорецепторов. Известно, что стимуляция β₂-адренорецепторов может приводить к высвобождению факторов роста эндотелия сосудов VEGF и bFGF и индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток. Пропранолол, блокируя β₂-адренорецепторы, подавляет экспрессию VEGF и bFGF и ингибирует ангиогенез. Терапевтическая эффективность пропранолола была определена как полная или практически полная инволюция (рассасывание) гемангиомы. Полученные в ходе клинических исследований данные показывают, что эффективность применения пропранолола значимо не различалась в подгруппах, разделенных по возрасту (35-90 дней/91-150 дней), полу и расположению гемангиомы (голова/тело); положительная динамика после 5 недель лечения пропранололом отмечена у 88% пациентов.

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования H⁺-K⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. H⁺-K⁺-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно1 час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с H⁺-K⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Всасывание

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его C_max в плазме достигаются примерно через 3.5 ч после приема дозы в 20 мг. Изменение C_max и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а T_1/2 из плазмы увеличен в 2-3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни C_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

У здоровых людей

После приема однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴С-меченного рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом. Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (М1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола.

Терминальная стадия почечной недостаточности

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК< 5мл/мин/1.73м²), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и C_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и C_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а C_maxповышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1.9 раза, а C_max в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как C_max увеличивается на 40%.

Применение пропранолола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в этот период необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода, за 48-72 ч до родов пропранолол следует отменить.

Следует иметь в виду, что возможно негативное влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Пропранолол выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует установить врачебное наблюдение за ребенком или прекратить грудное вскармливание.

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет.

Экспериментальные исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения

фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Париет не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, и поэтому Париет нельзя назначать кормящим женщинам.

Прием препарата Париет противопоказан детям до 12 лет, поскольку в настоящее время отсутствует опыт его применения в педиатрической практике.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

C осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ, при бронхите, декомпенсированной сердечной недостаточности, сахарном диабете, при почечной и/или печеночной недостаточности, гипертиреозе, депрессии, миастении, псориазе, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при беременности, в период лактации, у пациентов пожилого возраста, у детей (эффективность и безопасность не определены).

С осторожностью у новорожденных и грудных детей: сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность; сахарный диабет; респираторные заболевания; псориаз; РНАСЕ-синдром; гиперкалиемия; аллергические реакции в анамнезе.

В период лечения возможно обострение псориаза.

При феохромоцитоме пропранолол можно применять только после приема альфа-адреноблокатора.

После продолжительного курса лечения пропранолол следует отменять постепенно, под наблюдением врача.

На фоне лечения пропранололом следует избегать в/в введения верапамила, дилтиазема. За несколько дней перед проведением наркоза необходимо прекратить прием пропранолола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенного внимания, вопрос о применении пропранолола амбулаторно следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента.

Ответ пациента на терапию рабепразолом натрия не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

Таблетки препарата Париет нельзя разжевывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов препарата Париет от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Париет пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов

Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата Париет не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающее замещение магния и отмену терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретики), медицинские работники должны контролировать уровень магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Париет другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н₂-рецепторов или ИПП.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличитьT_1/2, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если поражения кожи появляются, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное исполльзование ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или тонкокишечной непроходимости. Дозировка и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Париет для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте старше 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, кровотечений в желудочно-кишечном тракте, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым желудка, случаи язвы желудка или операций на желудке а анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте старше 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Париет другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н₂-рецепторов или ИПП.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или врачом перед началом терапии препаратом Париет , отпускаемым без рецепта. Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Париет без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Париет перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Париет , отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что Париет оказывает влияние на способность водить автомобиль и работать с техникой. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возникает риск развития гипогликемии за счет усиления действия гипогликемических средств.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития нежелательных проявлений лекарственного взаимодействия.

Описаны случаи развития выраженной брадикардии при применении пропранолола по поводу аритмии, вызванной препаратами дигиталиса.

При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с амиодароном возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении с верапамилом возможны артериальная гипотензия, брадикардия, диспноэ. Повышается C_max в плазме крови, увеличивается AUC, уменьшается клиренс пропранолола вследствие угнетения его метаболизма в печени под влиянием верапамила.

Пропранолол не влияет на фармакокинетику верапамила.

Описан случай развития тяжелой артериальной гипотензии и остановки сердца при одновременном применении с галоперидолом.

При одновременном применении с гидралазином повышается C_max в плазме крови и AUC пропранолола. Полагают, что гидралазин может уменьшать печеночный кровоток или ингибировать активность печеночных ферментов, что приводит к замедлению метаболизма пропранолола.

При одновременном применении пропранолол может ингибировать эффекты глибенкламида, глибурида, хлорпропамида, толбутамида, т.к. неселективные бета₂-адреноблокаторы способны блокировать β₂-адренорецепторы поджелудочной железы, связанные с секрецией инсулина.

Обусловленный действием производных сульфонилмочевины выброс инсулина из поджелудочной железы ингибируется бета-адреноблокаторами, что в некоторой степени препятствует развитию гипогликемического эффекта.

При одновременном применении с дилтиаземом повышается концентрация пропранолола в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма под влиянием дилтиазема. Наблюдается аддитивное угнетающее влияние на деятельность сердца в связи с замедлением проведения импульса через AV-узел, вызываемого дилтиаземом. Возникает риск развития выраженной брадикардии, значительно уменьшается ударный и минутный объем.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации варфарина и фениндиона в плазме крови.

При одновременном применении с доксорубицином в экспериментальных исследованиях показано усиление кардиотоксичности.

При одновременном применении пропранолол препятствует развитию бронходилатирующего эффекта изопреналина, сальбутамола, тербуталина.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с индометацином, напроксеном, пироксикамом, ацетилсалициловой кислотой возможно уменьшение антигипертензивного действия пропранолола.

При одновременном применении с кетансерином возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клонидином усиливается антигипертензивное действие.

У пациентов, получающих пропранолол, в случае резкой отмены клонидина возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии. Полагают, что это связано с повышением содержания катехоламинов в циркулирующей крови и усилением их вазоконстрикторного действия.

При одновременном применении с кофеином возможно уменьшение эффективности пропранолола.

При одновременном применении возможно усиление эффектов лидокаина и бупивакаина (в т.ч. токсических), по-видимому, вследствие замедления метаболизма местных анестетиков в печени.

При одновременном применении с лития карбонатом описан случай развития брадикардии.

При одновременном применении описан случай усиления побочного действия мапротилина, что обусловлено, по-видимому, замедлением его метаболизма в печени и кумуляцией в организме.

При одновременном применении с мефлохином увеличивается интервал QT, описан случай остановки сердца; с морфином - усиливается угнетающее действие на ЦНС, вызываемое морфином; с натрия амидотризоатом - описаны случаи тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с низолдипином возможны повышение C_max и AUC пропранолола и низолдипина в плазме крови, что приводит к тяжелой артериальной гипотензии. Имеется сообщение об усилении бета-блокирующего действия.

Описаны случаи повышения C_max и AUC пропранолола, артериальной гипотензии и уменьшения ЧСС при одновременном применении с никардипином.

При одновременном применении с нифедипином у пациентов с ИБС возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, повышение риска развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, что может быть обусловлено усилением отрицательного инотропного действия нифедипина.

У пациентов, получающих пропранолол, имеется риск развития выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы празозина.

При одновременном применении с прениламином увеличивается интервал QT.

При одновременном применении с пропафеноном повышается концентрация пропранолола в плазме крови и развивается токсическое действие. Полагают, что пропафенон ингибирует метаболизм пропранолола в печени, уменьшая его клиренс и повышая сывороточные концентрации.

При одновременном применении резерпина, других антигипертензивных средств повышается риск развития артериальной гипотензии и брадикардии.

При одновременном применении повышается C_max и AUC ризатриптана; с рифампицином - уменьшается концентрация пропранолола в плазме крови; с суксаметония хлоридом, тубокурарина хлоридом - возможно изменение действия миорелаксантов.

При одновременном применении уменьшается клиренс теофиллина вследствие замедления его метаболизма в печени. Возникает риск развития бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой или с ХОБЛ. Бета-адреноблокаторы могут блокировать инотропный эффект теофиллина.

При одновременном применении с фениндионом описаны случаи некоторого повышения кровоточивости без изменений показателей свертываемости крови.

При одновременном применении с флекаинидом возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции и может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола, при этом уменьшается его клиренс. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении в плазме крови повышаются концентрации пропранолола, хлорпромазина, тиоридазина. Возможно резкое уменьшение АД.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции: наблюдается усиление отрицательного инотропного действия и развитие кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении усиливается гипертензивное действие эпинефрина, возникает риск развития тяжелых угрожающих жизни гипертензивных реакций и брадикардии. Уменьшается бронхорасширяющее действие симпатомиметиков (эпинефрина, эфедрина).

При одновременном применении описаны случаи уменьшения эффективности эрготамина.

Имеются сообщения об изменении гемодинамических эффектов пропранолола при одновременном применении с этанолом.

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома P450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируется системой цитохрома P450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и C_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и C_max для рабепразола увеличились на 11% и 34% соответственно, а для 14-гидрокси-кларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и C_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействия вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или с атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ИПП. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ИПП, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 часов и более, однако C_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro c использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т. е. в концентрации, в 50 раз превышающей C_max для здоровых добровольцев после 14 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить T_1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина А (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение Париета должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

Симптомы: данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение: специфический антидот для препарата Париет неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, и поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.