Гемангиол и Супрозафен

Артериальная гипертензия; стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия; синусовая тахикардия (в т.ч. при гипертиреозе), наджелудочковая тахикардия, тахисистолическая форма мерцания предсердий, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, эссенциальный тремор, профилактика мигрени, алкогольная абстиненция (ажитация и дрожание), тревожность, феохромоцитома (вспомогательное лечение), диффузно-токсический зоб и тиреотоксический криз (в качестве вспомогательного средства, в т.ч. при непереносимости тиреостатических препаратов), симпатоадреналовые кризы на фоне диэнцефального синдрома.

Пролиферирующая инфантильная гемангиома, требующая системной терапии: гемангиома, представляющая угрозу для жизни или оказывающая отрицательное влияние на функционирование систем организма; язвенная гемангиома, характеризующаяся болью и/или отсутствием реакции на предшествующие мероприятия по лечению изъязвления; гемангиома с потенциальным риском возникновения стойких рубцов или деформаций.

Взрослым пациентам, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах при наличии следующих дислипидемий:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются недостаточными;
• гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Препарат Супрозафен не должен применяться для стартовой терапии у пациентов, ранее не получавших гиполипидемические лекарственные средства.

Для взрослых при приеме внутрь начальная доза составляет 20 мг, разовая доза - 40-80 мг, частота приема - 2-3 раза/сут.

В/в струйно медленно - начальная доза 1 мг; затем через 2 мин вводят ту же дозу повторно. При отсутствии эффекта возможны повторные введения.

Максимальные дозы: при приеме внутрь - 320 мг/сут; при повторных введениях в/в струйно суммарная доза - 10 мг (под контролем АД и ЭКГ).

У детей в возрасте от 35 дней до 150 дней на день начала лечения предназначен для применения внутрь в специальной лекарственной форме. Для недоношенных детей соответствующий возраст следует определять, вычитая из значения фактического возраста ребенка количество недель недоношенной беременности. Начальная доза составляет 1 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 0.5 мг/кг). Рекомендуемая терапевтическая доза- 3 мг/кг/сут в 2 приема (утром и вечером по 1.5 мг/кг). Интервал между двумя приемами должен составлять не менее 9 ч. Схема титрования дозы: по 1 мг/кг/сут в течение 1-й недели; по 2 мг/кг/сут в течение 2-й недели; с 3-й недели - по 3 мг/кг/сут. Когда титрование дозы завершено, количество вводимого препарата корректируют в зависимости от массы тела ребенка. Клинический контроль состояния ребенка и коррекцию дозы следует проводить не реже 1 раза в месяц. В первый день лечения и в дни увеличения дозы ребенок должен находиться в медицинском учреждении под наблюдением лечащего врача в течение 2 ч после введения препарата. Необходимо измерять ЧСС и оценивать общее состояние ребенка не реже чем через каждые 60 мин в течение первых 2 ч после введения препарата. Продолжительность лечения составляет 6 мес. Прекращение приема препарата не требует постепенного снижения дозы. В случае рецидива заболевания после завершения терапии лечение может быть проведено повторно при наличии удовлетворительной реакции.

Внутрь, в любое время суток, независимо от времени приема пищи. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.

До начала терапии препаратом Супрозафен пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.

Препарат принимают по 1 таблетке 1 раз/сут.

Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг+145 мг 1 раз/сут. В случае необходимости доза препарата может быть увеличена через 4 недели до максимальной дозы 10 мг+145 мг 1 раз/сут.

Пациенты, у которых адекватный контроль дислипидемии ранее был достигнут при одновременном приеме розувастатина в дозе 5 или 10 мг в сутки с фенофибратом, могут продолжить прием препарата Супрозафен в соответствующих дозах. Пациенты, ранее принимавшие по одной капсуле фенофибрата микронизированного 200 мг в сутки или по одной таблетке фенофибрата микронизированного 145 мг в сутки, могут перейти на прием препарата Супрозафен без дополнительной корректировки дозы фенофибрата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК≥60 мл/мин) коррекции дозы не требуется, следует применять с осторожностью (см. раздел "С осторожностью"). У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин) применение препарата Супрозафен противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе и с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью /10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая пациентов с билиарным циррозом и персистирующим нарушением функции печени неясной этиологии (см. раздел "Противопоказания").

Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов разных этнических групп отмечено увеличение системной концентрации розувастатина у японцев и китайцев. Надо учитывать этот факт при назначении препарата Супрозафен данным группам пациентов. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов монголоидной расы - 5 мг.

Генетический полиморфизм

У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА было увеличение экспозиции AUC к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза розувастатина составляет 20 мг 1раз/сут.

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТ31В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Супрозафен с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы ВИЧ протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Супрозафен. Если же применение вышеназванных препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Супрозафен и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Дети

Безопасность и эффективность розувастатина и фенофибрата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат Супрозафен противопоказан к применению у детей в возрасте до 18 лет.

AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), артериальная гипотензия, острая или хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), кардиогенный шок, отек легких, СССУ, стенокардия Принцметала, кардиомегалия (без признаков сердечной недостаточности), тяжелые нарушения периферических сосудов, метаболический ацидоз (в т.ч. диабетический ацидоз), феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов), бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, склонность к бронхоспастическим реакциям, одноверменный прием с антипсихотическими средствами и анксиолитиками (хлорпромазин, триоксазин и другие), ингибиторами МАО.

Для новорожденных и грудных детей. Урежение ЧСС ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 100 уд./мин, от 3 мес до 6 мес - 90 уд./мин, от 6 мес до 12 мес - 80 уд./мин; снижение АД ниже следующих пределов: у детей в возрасте от 0 до 3 мес - 65/45 мм рт.ст., от 3 мес до 6 мес - 70/50 мм рт.ст., от 6 мес до 12 мес - 80/55 мм рт.ст. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, в случае если мать принимает лекарственные препараты, которые не рекомендуется применять одновременно с пропранололом.

Повышенная чувствительность к пропранололу.

• повышенная чувствительность к розувастатину, фенофибрату или любому компоненту препарата;
• тяжелые нарушения функции печени: класс С по классификации Чайлд-Пью (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));
• тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК <60 мл/мин);
• миопатия;
• предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• миотоксичность на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• заболевания желчного пузыря в анамнезе;
• хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией;
• одновременный прием лекарственного препарата Супрозафен и циклоспорина, других фибратов или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин и т.д.);
• врожденная галактоземия, непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);
• врожденная фруктоземия, недостаточность сахаразы-изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит сахарозу)
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Почечная недостаточность легкой степени; одновременный прием пероральных антикоагулянтов; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, яркие сновидения, депрессия, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, тремор, нервозность, беспокойство.

Со стороны органов чувств: уменьшение секреции слезной жидкости (сухость и болезненность глаз).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), аритмии, развитие (усугубление) хронической сердечной недостаточности, снижение АД, ортостатическая гипотензия, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области, запор или диарея, нарушения функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменения вкуса, повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, бронхоспазм.

Со стороны эндокринной системы: изменение концентрации глюкозы крови (гипо- или гипергликемия).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), лейкопения.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения, псориазоподобные кожные реакции, обострение симптомов псориаза.

Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница.

Прочие: боль в спине, артралгия, снижение потенции, синдром отмены (усиление приступов стенокардии, инфаркт миокарда, повышение АД).

У новорожденных и грудных детей

Со стороны нервной системы: бессонница, низкое качество сна, гиперсомния, ночные кошмары, ажитация, раздражительность, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада, брадикардия, снижение АД, ангиоспазм, болезнь Рейно.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхиолит, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея, рвота, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, крапивница, алопеция.

Прочие: похолодание конечностей, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, гиперкалиемия, агранулоцитоз, гипогликемические судороги.

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), возникавшие при применении препарата в клинических исследованиях с указанием частоты их возникновения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Таблица 1. Нежелательные лекарственные реакции

*Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м² площади поверхности тела, повышенный уровень ТГ в крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы.

При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение уровня гликированного гемоглобина.

Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел "Особые указания").

Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: у получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Нарушения со стороны косто-мышечной системы и соединительной ткани: при применении розувастатина во всех дозировках, в особенности при приеме доз выше 20 мг, сообщалось о воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности КФК (>5 раз по сравнению с ВГН) терапию следует приостановить (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в том числе розувастатина) наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные показатели: при приеме розувастатина отмечали изменения лабораторных показателей - повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма- глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.

Неселективный бета-адреноблокатор. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Вследствие блокады β-адренорецепторов уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, в результате этого снижает внутриклеточное поступление ионов кальция, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (уменьшает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда). В начале применения бета-адреноблокаторов ОПСС в первые 24 ч увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов сосудов скелетной мускулатуры), но через 1-3 сут возвращается к исходному, а при длительном применении снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением минутного объема крови, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет значение у больных с исходной гиперсекрецией ренина), чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и влиянием на ЦНС. Гипотензивный эффект стабилизируется к концу 2 недели курсового назначения.

Антиангинальное действие обусловлено снижением потребности миокарда в кислороде (за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффекта). Уменьшение ЧСС ведет к удлинению диастолы и улучшению перфузии миокарда. За счет повышения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения растяжения мышечных волокон желудочков может повышать потребность в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением AV-проведения. Угнетение проведения импульсов отмечается преимущественно в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AV-узел и по дополнительным путям. Относится к II классу антиаритмических средств. Уменьшение выраженности ишемии миокарда - за счет снижения потребности миокарда в кислороде, постинфарктная летальность может также уменьшаться благодаря антиаритмическому действию.

Способность предупреждать развитие головной боли сосудистого генеза обусловлена уменьшением выраженности расширения церебральных артерий вследствие бета-адреноблокады сосудистых рецепторов, ингибированием вызываемых катехоламинами агрегации тромбоцитов и липолиза, снижением адгезивности тромбоцитов, предотвращением активации факторов свертывания крови во время высвобождения адреналина, стимуляцией поступления кислорода в ткани и уменьшением секреции ренина.

Уменьшение тремора на фоне применения пропранолола обусловлено преимущественно блокадой периферических β₂-адренорецепторов.

Повышает атерогенные свойства крови. Усиливает сокращения матки (спонтанные и вызванные средствами, стимулирующими миометрий). Повышает тонус бронхов. В высоких дозах вызывает седативный эффект.

Потенциальные механизмы действия пропранолола при инфантильной гемангиоме включают следующие взаимосвязанные лечебные эффекты: локальный гемодинамический эффект (вазоконстрикция вследствие бета-адренергической блокады и уменьшения кровотока к очагу гемангиомы); антиангиогенный эффект (уменьшение пролиферации, неоваскуляризации и тубулогенеза эндотелиальных клеток за счет снижения активности ключевого фактора миграции эндотелиальных клеток - матриксной металлопротеиназы ММР-9); эффект индукции апоптоза в эндотелиальных клетках за счет блокады β-адренорецепторов. Известно, что стимуляция β₂-адренорецепторов может приводить к высвобождению факторов роста эндотелия сосудов VEGF и bFGF и индуцировать пролиферацию эндотелиальных клеток. Пропранолол, блокируя β₂-адренорецепторы, подавляет экспрессию VEGF и bFGF и ингибирует ангиогенез. Терапевтическая эффективность пропранолола была определена как полная или практически полная инволюция (рассасывание) гемангиомы. Полученные в ходе клинических исследований данные показывают, что эффективность применения пропранолола значимо не различалась в подгруппах, разделенных по возрасту (35-90 дней/91-150 дней), полу и расположению гемангиомы (голова/тело); положительная динамика после 5 недель лечения пропранололом отмечена у 88% пациентов.

Супрозафен - комбинированный препарат, содержащий два гиполипидемических средства: розувастатин - ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин) и фенофибрат - фибрат. Действие препарата обусловлено входящими в его состав компонентами.

Розувастатин

Селективный, конкурентный ингибитор гидроксиметилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина.

Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, ТГ, повышает концентрацию ХС-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Фенофибрат

Производное фиброевой кислоты. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеидов с высокой концентрацией ТГ путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина С-III. Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов A-I и А-II.

Описанные выше эффекты на липопротеиды приводят к уменьшению концентрации фракции ЛПНП и ЛПОНП, содержащей АпоВ, и увеличению концентрации фракции ЛПВП, содержащей апопротеины A-I и А-II.

Также, за счет коррекции синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию малых плотных частиц ЛПНП, характерных для пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым при риске ИБС. В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина на 20-25% и ТГ на 40-55% и повышает концентрацию ЛПВП-холестерина на 10-30%. Учитывая влияние фенофибрата на концентрацию ЛПНП-холестерина и ТГ, применение препарата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, например, при сахарном диабете 2-го типа. Терапия фенофибратом также привела к уменьшению потребности в лазерном лечении диабетической ретинопатии (3.6% по сравнению с 5.2%, Р=0.0003) в исследовании FIELD.

Розувастатин

Всасывание и распределение

C_max в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Метаболизируется преимущественно печенью. Объем распределения составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм и выведение

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N- десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т_1/2 составляет примерно 19 часов. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов

Пол и возраст: клинически значимо не влияют на фармакокинетику.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т_1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т_1/2 по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек: упациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N- десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Этнические группы: фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и C_max розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) в сравнении с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и C_max в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Фенофибрат

Всасывание и распределение

Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Основным плазменным метаболитом является фенофиброевая кислота. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема внутрь. При длительном применении концентрация в плазме крови остается стабильной независимо от индивидуальных особенностей пациента. C_max в плазме крови не зависит от времени приема пищи, поэтому фенофибрат можно принимать в любое время независимо от приема пищи.

Фенофиброевая кислота прочно связывается с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм и выведение

Т_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 ч. После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофиброевая кислота. Фенофибрат не является субстратом для изофермента CYP3A4 и не принимает участия в микросомальном метаболизме. Выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и конъюгата глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат выводится практически полностью. Общий клиренс фенофиброевой кислоты, определяемый у пожилых пациентов, не изменяется. Препарат не кумулирует после однократного приема и при длительном применении. При гемодиализе не выводится.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: действие фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Ввиду того, что распространенность нарушений функции почек среди пациентов пожилого возраста выше, необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов при применении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с тяжелым нарушением функции почек скорость клиренса фенофиброевой кислоты значительно снижается, в связи с чем соединение может аккумулироваться при многократном приеме препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) клиренс и V_d при пероральном приеме фенофиброевой кислоты увеличиваются по сравнению со здоровыми добровольцами (2.1 л/ч и 95 л в сравнении с 1.1 л/ч и 30 л соответственно).

Пациенты с нарушениями функции печени: фармакокинетические исследования фенофибрата у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Применение пропранолола при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в этот период необходимо тщательное наблюдение за состоянием плода, за 48-72 ч до родов пропранолол следует отменить.

Следует иметь в виду, что возможно негативное влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Пропранолол выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует установить врачебное наблюдение за ребенком или прекратить грудное вскармливание.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Беременность

Нет достаточных данных о применении фенофибрата у беременных. В экспериментальных исследованиях на животных тератогенного эффекта фенофибрата выявлено не было. Эмбриотоксичность отмечена при назначении в доклинических испытаниях доз, токсичных для матери. При приеме фенофибрата в высоких дозах отмечены пролонгация периода беременности и осложнения при родах. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием препарата Супрозафен должен быть прекращен немедленно.

Период грудного вскармливания

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют. Недостаточно информации об экскреции фенофибрата и/или его метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключить риск для грудных детей.

Прием препарата Супрозафен в период грудного вскармливания противопоказан. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности фенофибрата не выявлено. Однако, наблюдалась обратимая гипоспермия и вакуолизация яичек, а также незрелость яичников в исследовании токсичности на молодых собаках при многократном введении фенофиброевой кислоты.

Клинические данные по влиянию препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Препарат противопоказан к применению у детей в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Пожилые пациенты - коррекции дозы не требуется. Необходим мониторинг функции почек данной категории пациентов.

C осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, ХОБЛ, при бронхите, декомпенсированной сердечной недостаточности, сахарном диабете, при почечной и/или печеночной недостаточности, гипертиреозе, депрессии, миастении, псориазе, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при беременности, в период лактации, у пациентов пожилого возраста, у детей (эффективность и безопасность не определены).

С осторожностью у новорожденных и грудных детей: сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность; сахарный диабет; респираторные заболевания; псориаз; РНАСЕ-синдром; гиперкалиемия; аллергические реакции в анамнезе.

В период лечения возможно обострение псориаза.

При феохромоцитоме пропранолол можно применять только после приема альфа-адреноблокатора.

После продолжительного курса лечения пропранолол следует отменять постепенно, под наблюдением врача.

На фоне лечения пропранололом следует избегать в/в введения верапамила, дилтиазема. За несколько дней перед проведением наркоза необходимо прекратить прием пропранолола или подобрать средство для наркоза с минимальным отрицательным инотропным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, деятельность которых требует повышенного внимания, вопрос о применении пропранолола амбулаторно следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента.

Перед назначением препарата Супрозафен следует провести лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при неконтролируемом сахарном диабете 2 типа, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии, обструктивных заболеваниях печени, последствиях медикаментозной терапии, алкоголизме.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет гиперхолестеринемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

Розувастатин

Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек.

Определение креатинфосфокиназы: определение КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае исходного уровня КФК в 5 раз выше, чем ВГН, через 5-7 дней провести повторное измерение. Не начинать терапию при повторном подтверждении уровня КФК >5 раз по сравнению с ВГН.

Во время терапии: следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определить КФК. Терапия должна быть прекращена, если уровень КФК значительно увеличен (>5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Рутинный контроль КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Функция печени

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала. Прием розувастатина прекратить или уменьшить дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний проводится до начала лечения розувастатином.

Ингибиторы протеаз

Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами протеаз.

Интерстициальное заболевание легких

При применении статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявления заболевания: одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом Супрозафен.

Сахарный диабет 2 типа

При концентрации глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия розувастатина ассоциировалась с повышенным риском развития СД 2 типа.

Фенофибрат

Функция печени

При приеме фенофибрата и других препаратов, снижающих концентрацию липидов, у некоторых пациентов описано повышение активности печеночных трансаминаз. В большинстве случаев такое повышение было временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется контролировать активность трансаминаз (АЛТ, ACT) каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в течение дальнейшего лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения повысилась активность печеночных трансаминаз, требуют внимания, и в случае повышения активности АЛТ и ACT >3 раза по сравнению с ВГН прием препарата прекращают. При появлении симптомов гепатита (желтуха, кожный зуд) следует провести лабораторные исследования и, в случае подтверждения диагноза гепатит, отменить препарат.

Панкреатит

Описаны случаи развития панкреатита в период лечения фенофибратом. Возможными причинами панкреатита в этих случаях были: недостаточная эффективность препарата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямое воздействие препарата, а также вторичные явления, связанные с наличием камней или образованием осадка в желчных протоках, сопровождающихся непроходимостью общего желчного протока.

Мышцы

При приеме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное назначение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы. Токсическое влияние на мышечную ткань может быть заподозрено на основании жалоб пациента на слабость, диффузную миалгию, миозит, мышечные спазмы и судороги и/или выраженного повышения активности КФК (>5 раз выше ВГН). В этих случаях лечение препаратом Супрозафен необходимо прекратить.

Почечная функция

При повышении концентрации креатинина >50% выше ВГН лечение следует приостановить. Рекомендуется определять концентрацию креатинина в первые 3 месяца и периодически в течение дальнейшего лечения.

Гематологические нарушения

После начала терапии фенофибратом наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита и уменьшение числа лейкоцитов. При длительном применении значения данных показателей стабилизируются. Сообщалось о возникновении тромбоцитопении и агранулоцитоза у отдельных пациентов, получавших фенофибрат. В первые двенадцать месяцев с момента начала терапии препаратом Супрозафен рекомендуется периодический контроль уровня эритроцитов и лейкоцитов.

Гиперчувствительность немедленного типа

В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях подобные реакции представляли собой угрозу для жизни пациента и требовали проведения неотложной терапии. В случае, если наблюдаются признаки или симптомы гиперчувствительности немедленного типа, необходимо немедленно обратиться к врачу и прекратить применение препарата.

Гиперчувствительность замедленного типа

В ходе пострегистрационного применения фенофибрата были зарегистрированы случаи возникновения серьезных нежелательных реакций на лекарственный препарат со стороны кожи, включавших в себя синдром Стивенса-Джонса (токсический эпидермальный некролиз), а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Такие реакции развивались в течение от нескольких дней до нескольких недель с момента начала терапии фенофибратом. Случаи возникновения DRESS-синдрома сопровождались кожными реакциями (сыпь или эксфолиативный дерматит), и сочетанием эозинофилии и лихорадочного состояния с вовлечением в процесс почек, печени или дыхательной системы. При подозрении на серьезные нежелательные реакции со стороны кожи необходимо прекратить прием и проводить специфическое лечение.

Парадоксальное снижение ЛПВП

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении описаны случаи выраженного снижения уровня ЛПВП (<2 мг/дл) после начала терапии фибратами у пациентов с сахарным диабетом и без диабета. Снижение ЛПВП сопровождалось снижением содержания аполипопротеина A-I. Такое снижение обычно развивалось в период от 2-х недель до нескольких лет после начала применения фибратов. Содержание ЛПВП оставалось низким до тех пор, пока продолжалась терапия фибратом. После прекращения терапии фибратом отмечался быстрый и устойчивый ответ.

Клиническое значение такого снижения содержания ЛПВП не установлено. Рекомендуется контролировать уровень содержания ЛПВП в течение нескольких месяцев после начала терапии фибратом. При выраженном снижении содержания ЛПВП следует отменить препарат и контролировать содержание ЛПВП до возвращения к исходным значениям. Повторно назначать препарат Супрозафен таким пациентам не следует.

Вспомогательные вещества

Так как препарат Супрозафен содержит лактозу и сахарозу, его не следует применять при лактазной недостаточности, непереносимости галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденной фруктоземии, недостаточности сахаразы-изомальтазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами возникает риск развития гипогликемии за счет усиления действия гипогликемических средств.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития нежелательных проявлений лекарственного взаимодействия.

Описаны случаи развития выраженной брадикардии при применении пропранолола по поводу аритмии, вызванной препаратами дигиталиса.

При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза повышается риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении с амиодароном возможны артериальная гипотензия, брадикардия, фибрилляция желудочков, асистолия.

При одновременном применении с верапамилом возможны артериальная гипотензия, брадикардия, диспноэ. Повышается C_max в плазме крови, увеличивается AUC, уменьшается клиренс пропранолола вследствие угнетения его метаболизма в печени под влиянием верапамила.

Пропранолол не влияет на фармакокинетику верапамила.

Описан случай развития тяжелой артериальной гипотензии и остановки сердца при одновременном применении с галоперидолом.

При одновременном применении с гидралазином повышается C_max в плазме крови и AUC пропранолола. Полагают, что гидралазин может уменьшать печеночный кровоток или ингибировать активность печеночных ферментов, что приводит к замедлению метаболизма пропранолола.

При одновременном применении пропранолол может ингибировать эффекты глибенкламида, глибурида, хлорпропамида, толбутамида, т.к. неселективные бета₂-адреноблокаторы способны блокировать β₂-адренорецепторы поджелудочной железы, связанные с секрецией инсулина.

Обусловленный действием производных сульфонилмочевины выброс инсулина из поджелудочной железы ингибируется бета-адреноблокаторами, что в некоторой степени препятствует развитию гипогликемического эффекта.

При одновременном применении с дилтиаземом повышается концентрация пропранолола в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма под влиянием дилтиазема. Наблюдается аддитивное угнетающее влияние на деятельность сердца в связи с замедлением проведения импульса через AV-узел, вызываемого дилтиаземом. Возникает риск развития выраженной брадикардии, значительно уменьшается ударный и минутный объем.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации варфарина и фениндиона в плазме крови.

При одновременном применении с доксорубицином в экспериментальных исследованиях показано усиление кардиотоксичности.

При одновременном применении пропранолол препятствует развитию бронходилатирующего эффекта изопреналина, сальбутамола, тербуталина.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации имипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с индометацином, напроксеном, пироксикамом, ацетилсалициловой кислотой возможно уменьшение антигипертензивного действия пропранолола.

При одновременном применении с кетансерином возможно развитие аддитивного гипотензивного эффекта.

При одновременном применении с клонидином усиливается антигипертензивное действие.

У пациентов, получающих пропранолол, в случае резкой отмены клонидина возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии. Полагают, что это связано с повышением содержания катехоламинов в циркулирующей крови и усилением их вазоконстрикторного действия.

При одновременном применении с кофеином возможно уменьшение эффективности пропранолола.

При одновременном применении возможно усиление эффектов лидокаина и бупивакаина (в т.ч. токсических), по-видимому, вследствие замедления метаболизма местных анестетиков в печени.

При одновременном применении с лития карбонатом описан случай развития брадикардии.

При одновременном применении описан случай усиления побочного действия мапротилина, что обусловлено, по-видимому, замедлением его метаболизма в печени и кумуляцией в организме.

При одновременном применении с мефлохином увеличивается интервал QT, описан случай остановки сердца; с морфином - усиливается угнетающее действие на ЦНС, вызываемое морфином; с натрия амидотризоатом - описаны случаи тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с низолдипином возможны повышение C_max и AUC пропранолола и низолдипина в плазме крови, что приводит к тяжелой артериальной гипотензии. Имеется сообщение об усилении бета-блокирующего действия.

Описаны случаи повышения C_max и AUC пропранолола, артериальной гипотензии и уменьшения ЧСС при одновременном применении с никардипином.

При одновременном применении с нифедипином у пациентов с ИБС возможно развитие выраженной артериальной гипотензии, повышение риска развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда, что может быть обусловлено усилением отрицательного инотропного действия нифедипина.

У пациентов, получающих пропранолол, имеется риск развития выраженной артериальной гипотензии после приема первой дозы празозина.

При одновременном применении с прениламином увеличивается интервал QT.

При одновременном применении с пропафеноном повышается концентрация пропранолола в плазме крови и развивается токсическое действие. Полагают, что пропафенон ингибирует метаболизм пропранолола в печени, уменьшая его клиренс и повышая сывороточные концентрации.

При одновременном применении резерпина, других антигипертензивных средств повышается риск развития артериальной гипотензии и брадикардии.

При одновременном применении повышается C_max и AUC ризатриптана; с рифампицином - уменьшается концентрация пропранолола в плазме крови; с суксаметония хлоридом, тубокурарина хлоридом - возможно изменение действия миорелаксантов.

При одновременном применении уменьшается клиренс теофиллина вследствие замедления его метаболизма в печени. Возникает риск развития бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой или с ХОБЛ. Бета-адреноблокаторы могут блокировать инотропный эффект теофиллина.

При одновременном применении с фениндионом описаны случаи некоторого повышения кровоточивости без изменений показателей свертываемости крови.

При одновременном применении с флекаинидом возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

Флуоксетин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции и может усиливать кардиодепрессивное действие (в т.ч. брадикардию). Флуоксетин и, главным образом, его метаболиты характеризуются длительным T_1/2, поэтому вероятность лекарственного взаимодействия сохраняется даже через несколько дней после отмены флуоксетина.

Хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола, при этом уменьшается его клиренс. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении в плазме крови повышаются концентрации пропранолола, хлорпромазина, тиоридазина. Возможно резкое уменьшение АД.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в т.ч. изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и его кумуляции: наблюдается усиление отрицательного инотропного действия и развитие кардиодепрессивного действия.

При одновременном применении усиливается гипертензивное действие эпинефрина, возникает риск развития тяжелых угрожающих жизни гипертензивных реакций и брадикардии. Уменьшается бронхорасширяющее действие симпатомиметиков (эпинефрина, эфедрина).

При одновременном применении описаны случаи уменьшения эффективности эрготамина.

Имеются сообщения об изменении гемодинамических эффектов пропранолола при одновременном применении с этанолом.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и другие фибраты: при приеме фенофибрата одновременно со статинами (правастатин, симвастатин, аторвастатин) или другими фибратами повышается риск серьезного токсического воздействия на мышцы. Однако, одновременное применение фенофибрата (67 мг 3 раза/сут) и розувастатина (10 мг 1 раз/сут) в течение 7 дней не приводило к клинически значимому изменению концентрации обоих действующих веществ в плазме крови.

Розувастатин

Антациды: совместное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Эффект выражен слабее, если антациды принять через 2 часа после розувастатина. Клиническое значение взаимодействия не изучалось.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_max и AUC розувастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, как ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение ингибиторов этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. Табл.2 и разделы "Режим дозирования", "Особые указания").

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. Табл.1). Одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к двукратному и пятикратному увеличению AUC(_0-24) и С_mах розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы "Режим дозирования", "Особые указания", Табл.1).

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо динамическое наблюдение пациентов. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Циклоспорин: при совместном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. Табл.1). Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания"). Одновременный прием препарата Супрозафен и циклоспорина противопоказан.

Эзетимиб: совместное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Табл.1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Эритромицин: совместное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_max - на 30%. Взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника при приеме эритромицина. Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Табл.2): дозу розувастатина корректируют при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на метаболизм других препаратов

Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена розувастатина или снижение дозы может приводить к уменьшению МНО.

Пероральные контрацептивы/гормон заместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фенофибрат

Изоферменты цитохрома Р450: исследования микросом из печени человека in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

Пациенты, применяющие фенофибрат одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19 и CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением и, при необходимости, рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Пероральные антикоагулянты: фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения препаратом Супрозафен рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.

Производные тиазолидиндиона (глитазоны): при одновременном применении фенофибрата и глитазонов сообщалось о нескольких случаях обратимого парадоксального снижения концентрации ЛПВП. Поэтому при проведении одновременной терапии рекомендуется контроль концентрации ЛПВП, в случае выраженного снижения концентрации ЛПВП, препараты отменить.

Секвестранты желчных кислот: абсорбция фибратов уменьшается холестирамином.

Циклоспорин: описано несколько случаев тяжелого обратимого нарушения почечной функции во время одновременного лечения фенофибратом и циклоспорином.

Эзетемиб: в фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с фенофибратом концентрация общего эзетемиба увеличивалась примерно в 1.5 раза. Повышение расценено как клинически незначимое. Эффективность и безопасность фенофибрата при совместном приеме с эзетемибом изучена в клиническом исследовании.

Эстрогены: эстрогены могут привести к повышению уровня липидов.

Информация о передозировке для лекарственного препарата Супрозафен отсутствует.

Розувастатин

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке нет. Специфический антидот неизвестен. Рекомендуется проведение симптоматической терапии, мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем, контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Фенофибрат

Есть единичные сообщения о передозировке, о симптомах не сообщалось. Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.