Гемате П и Эритромицин

Лечение и профилактика кровотечений или кровопотери во время операций у пациентов с болезнью Виллебранда, если монотерапия десмопрессином неэффективна или противопоказана.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

Может использоваться для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII и у пациентов с наличием антител к фактору свертывания крови VIII.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к эритромицину микроорганизмами: дифтерия (в т.ч. дифтерийное носительство); коклюш (в т.ч. профилактика заболевания у лиц, подвергшихся риску заражения); трахома; бруцеллез; болезнь легионеров; скарлатина; амебная дизентерия; гонорея; пневмония у детей, вызванная Chlamydia trachomatis; мочеполовые инфекции у беременных, вызванные Chlamydia trachomatis; неосложненный хламидиоз у взрослых (с локализацией в нижних отделах мочеполовых путей и прямой кишки) при непереносимости или неэффективности тетрациклинов; первичный сифилис (у пациентов с аллергией к пенициллинам); инфекции ЛОР-органов (тонзиллит, отит, синусит); инфекции желчевыводящих путей (холецистит); инфекции верхних и нижних дыхательных путей (трахеит, бронхит, пневмония); инфекции кожи и мягких тканей.

Профилактика инфекционных осложнений при лечебных и диагностических процедурах (в т.ч. стоматологические вмешательства, эндоскопия) у пациентов с пороками сердца.

Профилактика обострений стрептококковой инфекции (тонзиллит, фарингит) у пациентов с ревматизмом.

Является антибиотиком резерва для лечения бактериальных инфекций, вызванных штаммами грамположительных возбудителей (в частности, стафилококками), устойчивыми к пенициллину.

Применяется в/в для лечения тяжелых форм бактериальных инфекций, вызванных чувствительной микрофлорой, когда прием внутрь малоэффективен или невозможен, когда необходимо быстро создать в крови высокие концентрации антибиотика.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения гемофилии.

Доза и схема лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Внутрь.

Разовая доза для взрослых и подростков старше 14 лет составляет 250-500 мг, суточная — 1-2 г. Интервал между приемами — 6 ч. При тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 4 г.

Детям от 4 мес до 18 лет, в зависимости от возраста, массы тела и тяжести инфекции - по 30-50 мг/кг/сут в 2-4 приема; детям первых 3 мес жизни — 20-40 мг/кг/сут. В случае более тяжелых инфекций доза может быть удвоена.

Для лечения дифтерийного носительства — по 250 мг 2 раза/сут. Курсовая доза для лечения первичного сифилиса — 30-40 г, продолжительность лечения — 10-15 дней.

При амебной дизентерии взрослым — по 250 мг 4 раза/сут, детям - по 30-50 мг/кг/сут; продолжительность курса — 10-14 дней.

При легионеллезе — по 500 мг-1 г 4 раза/сут в течение 14 дней.

При гонорее — по 500 мг каждые 6 ч в течение 3 дней, далее - по 250 мг каждые 6 ч в течение 7 дней.

Для предоперационной подготовки кишечника с целью профилактики инфекционных осложнений — внутрь, по 1 г за 19 ч, 18 ч и 9 ч до начала операции (всего 3 г).

Для профилактики стрептококковой инфекции (при тонзиллите, фарингите) взрослым — 20—50 мг/кг/сут, детям — 20-30 мг/кг/сут, продолжительность курса — не менее 10 дней.

Для профилактики септического эндокардита у больных с пороками сердца — по 1 г для взрослых и по 20 мг/кг — для детей, за 1 ч до лечебной или диагностической процедуры, далее по 500 мг — для взрослых и 10 мг/кг для детей, повторно через 6 ч.

При коклюше — 40-50 мг/кг/сут в течение 5-14 дней. При пневмонии у детей — 50 мг/кг/сут в 4 приема, в течение не менее 3 нед. При мочеполовых инфекциях во время беременности — 500 мг 4 раза/сут в течение не менее 7 дней или (при плохой переносимости такой дозы) — по 250 мг 4 раза/сут в течение не менее 14 дней.

У взрослых, при неосложненном хламидиозе и непереносимости тетрациклинов — по 500 мг 4 раза/сут в течение не менее 7 дней.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Повышенная чувствительность к эритромицину и другим макролидам; значительное снижение слуха; одновременный прием терфенадина, астемизола, пимозида, цизаприда, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 3 или до 14 лет - зависимости от применяемой лекарственной формы.

С осторожностью

Аритмии (в анамнезе), увеличение продолжительности желудочкового комплекса на электрокардиограмме (удлинение интервала ОТ), желтуха (в анамнезе), печеночная и/или почечная недостаточность, применение при беременности.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - гиперволемия, гемолиз.

Со стороны сосудов: очень редко - тромбозы, особенно у пациентов с известными факторами риска (например, в периоперационный период без проведения профилактики тромбообразования, без ранней мобилизации, при ожирении), тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии).

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (аллергические реакции), образование ингибиторов к фактору Виллебранда, образование ингибиторов к фактору VIII.

Общие реакции: в очень редких случаях отмечается лихорадка, жжение и покалывание в месте введения.

Со стороны пищеварительной системы: нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, тошнота, рвота, тенезмы, диарея, абдоминальные боли, холестатическая желтуха, псевдомембранозный энтероколит (как во время лечения, так и после его окончания).

Со стороны органа слуха: снижение слуха и/или шум в ушах (ототоксичность после отмены обычно обратима).

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, эозинофилия, анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, мерцание и/или трепетание предсердий (у пациентов с удлиненным интервалом QT на ЭКГ).

Прочие: дисбактериоз, кандидоз полости рта, псевдомембранозный колит (как во время лечения, так и после его окончания).

Гемостатическое средство. Комплекс фактор свертывания крови VIII человеческий/фактор Виллебранда человеческий состоит из двух молекул (фактора свертывания крови VIII человеческого и фактора Виллебранда человеческого), выполняющих различные физиологические функции.

Кроме функции защиты фактора свертывания крови VIII, фактор Виллебранда вызывает адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда и играет важную роль в агрегации тромбоцитов.

Назначение фактора Виллебранда позволяет корректировать нарушения гемостаза у пациентов, страдающих дефицитом фактора Виллебранда на двух уровнях: фактор Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда (так как он связывается и с субэндотелиальным слоем сосудов, и с мембраной тромбоцитов), обеспечивая первичный гемостаз, о чем свидетельствует уменьшение времени кровотечения. Этот эффект возникает немедленно. Известно, что он зависит от присутствия большого количества мультимеров фактора Виллебранда с высокой молекулярной массой; фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции ассоциированного дефицита фактора свертывания крови VIII. После в/в введения фактор Виллебранда связывается с эндогенным фактором свертывания крови VIII (который вырабатывается у пациентов в достаточном количестве), и, стабилизируя этот фактор, препятствует его быстрой деградации. Поэтому при введении чистого фактора Виллебранда (с низким содержанием фактора свертывания крови VIII) отмечается слегка отсроченная нормализация уровня фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) после первой инфузии, а при введении препаратов фактора Виллебранда, содержащих фактор свертывания крови VIII, нормализация уровня фактора свертывания крови VIII отмечается сразу же после первой инфузии.

После введения пациентам с гемофилией фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в сосудистом русле.

Активированный фактор VIII действует как ко-фактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X.

Активированный фактор X способствует превращению протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин и способствует образованию тромба. Гемофилия А - это наследственное, сцепленное с полом нарушение в системе свертывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII.

Заболевание проявляется в виде профузных кровотечений и кровоизлияний в суставы, мышцы и внутренние органы спонтанно или в результате случайной травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия дефицита фактора свертывания крови VIII в плазме позволяет временно нормализовать содержание фактора, а также уменьшить склонность к кровотечениям.

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ

Бактериостатический антибиотик из группы макролидов, обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом в ее донорской части, что нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот и блокирует синтез белков микроорганизмов (не влияет на синтез нуклеиновых кислот). При применении в высоких дозах может проявлять бактерицидное действие. Спектр действия включает грамположительные (Staphylococcus spp., продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу, в т.ч. Staphylococcus aureus; Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), альфа-гемолитический стрептококк (группы Viridans ), Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium minutissimum) и грамотрицательные микроорганизмы (Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Brucella spp., Legionella spp., в т.ч. Legionella pneumophila) и другие микроорганизмы: Mycoplasma spp. (в т.ч. Mycoplasma pneumoniae), Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia trachomatis), Treponema spp., Rickettsia spp., Entamoeba histolytica, Listeria monocytogenes.

Устоичивы грамотрицательные палочки : Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, а также Shigella spp., Salmonella spp. и другие. К группе чувствительных относятся микроорганизмы, рост которых задерживается при концентрации антибиотика менее 0.5 мг/л, среднечувствительных — 1-6 мг/л, умеренно устойчивых и устойчивых — 6-8 мг/л.

Фактор Виллебранда

T_1/2 фактора Виллебранда VWF:RCo (двухкамерная модель) составляет 9.9 ч (в среднем, от 2.8 до 51.1 ч). Начальный T_1/2 составляет 1.47 ч (в среднем, от 0.28 до 13.86 ч).

Увеличение ристоцетин-кофакторной активности VWF:RCo in vivo составляет 1.9 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) [в среднем, от 0.6 до 4.5 (МЕ/дл)/(МЕ/кг)]. Среднее значение AUC составляет 1664 МЕ/дл х ч (в среднем, от 142 до 3846 МЕ/дл х ч), среднее время удержания (СВУ) составило 13.7 ч (в среднем, от 3.0 до 44.6 ч), средний клиренс - 4.81 мл/кг/ч (в среднем, от 2.08 до 53.0 мл/кг/ч).

Максимальный уровень фактора Виллебранда в плазме обычно достигался примерно через 50 мин после введения. Максимальный уровень фактора свертывания крови VIII наблюдался через 1-1.5 ч после введения.

Фактор свертывания крови VIII

После в/в введения наблюдается сначала быстрое увеличение активности фактора свертывания крови VIII в плазме, а затем быстрое снижение активности с последующим медленным снижением активности. Исследования у пациентов с гемофилией А показали, что T_1/2 составил 12.6 ч (в среднем, от 5.0 до 27.7 ч). Увеличение активности фактора свертывания крови VIII in vivo составило 1.73 МЕ/дл на МЕ/кг (в среднем, от 0.5 до 4.13). В одном исследовании среднее время удержания составило 19.0 ч (в среднем, от 14.8 до 40.0 ч), среднее значение AUC - 36.1 (% х ч) / (МЕ/кг) (в среднем, от 14.8 до 72.4) (% х ч) / (МЕ/кг), средний клиренс - 2.8 мл/кг/ч (в среднем, от 1.4 до 6.7 мл/кг/ч).

Всасывание

С_max достигается через 20 мин после в/в введения.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 18%. В организме распределяется неравномерно. В больших количествах накапливается в печени, почках. В желчи и моче концентрация значительно превышает концентрацию в плазме крови. Хорошо проникает в ткани легких, селезенки, лимфатических узлов, плевральную полость, асцитическую и синовиальную жидкости, где концентрации эритромицина превышают его содержание в плазме крови. В грудном молоке содержится 50% от концентрации в плазме крови. Плохо проникает через ГЭБ, в спинномозговой жидкости концентрация эритромицина составляет 10% содержания препарата в плазме крови. При воспалительных процессах в оболочках мозга их проницаемость для эритромицина несколько возрастает. Проникает через плацентарный барьер и поступает в кровь плода, где его содержание достигает 10% от концентрации в плазме крови матери.

Метаболизм

Преимущественно метаболизируется в печени (более 90%), частично с образованием неактивных метаболитов. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7, ингибитором которых он является.

Выведение

Выводится с желчью - 20-30% (в неизмененном виде), с мочой в неизмененном виде - 12-15% (после в/в введения). Т_1/2 - 1.4-2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при анурии составляет 4-6 ч.

В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения препарата во время беременности и лактации отсутствует.

С болезнью Виллебранда ситуация другая, так как она наследуется аутосомно. Женщины болеют даже чаще мужчин из-за дополнительного риска, связанного с потерей крови во время менструации, беременности, родов и при развитии гинекологических заболеваний. На основании постмаркетингового исследования можно рекомендовать использование заменителей фактора Виллебранда для лечения и профилактики кровотечений. Клинические данные о заместительной терапии фактором Виллебранда во время беременности и лактации отсутствуют.

Таким образом, в период беременности и лактации препарат следует применять только при наличии несомненных показаний.

Эритромицин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При применении эритромицина при беременности следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Пациентов необходимо информировать о возможном появлении ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотония и анафилаксия. При появлении этих симптомов пациентам рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу. Необходимо следовать стандартным методам лечения шока в случае развития шокового состояния.

Пациентам, которые регулярно или повторно принимают препараты фактора VIII, полученные из человеческой плазмы, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Существует риск возникновения тромбозов, включая тромбоэмболию легочных артерий, особенно у пациентов с известными клиническими и лабораторными факторами риска (например, при отсутствии профилактики тромбообразования в периоперационный период, при отсутствии ранней мобилизации, ожирении, передозировке, онкологических заболеваниях). Поэтому для пациентов из группы риска следует проводить мониторинг на предмет выявления ранних симптомов тромбоза. Профилактику венозной тромбоэмболии следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями.

При использовании препаратов, содержащих данную комбинацию, при болезни Виллебранда лечащий врач должен знать, что длительное лечение может привести к чрезмерному повышению уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C). У пациентов, получающих препараты фактора Виллебранда, содержащие фактор свертывания крови VIII, следует проводить мониторинг уровня активности фактора свертывания крови VIII (FVIII:C) в плазме во избежание продолжительного повышения уровня активности фактора VIII (FVIII:C), которое сопряжено с повышенным риском развития тромботических осложнений. Следует также проводить соответствующую профилактику тромбозов.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3 типа, могут вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Если ожидаемый уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда в плазме не достигается, или при помощи адекватной дозы не удается остановить кровотечение, необходимо провести анализ на наличие ингибиторов фактора Виллебранда. Если у пациента высокий уровень ингибиторов фактора Виллебранда, терапия может быть не эффективной, и в этом случае следует рассмотреть возможность использования других методов лечения.

Выработка нейтрализующих антител - ингибиторов фактора свертывания крови VIII является известным осложнением лечения пациентов с гемофилией А.

Пациенты, получающие человеческий фактор свертывания крови VIII, должны находиться под тщательным медицинским и лабораторным контролем на предмет выявления выработки антител к фактору VIII. Лечение данной комбинацией пациентов с высоким уровнем антител к фактору VIII может оказаться неэффективным, в этом случае следует рассмотреть возможность подбора других способов лечения.

При длительной терапии необходимо контролировать показатели функции печени.

Симптомы холестатической желтухи могут развиться через несколько дней после начала терапии, однако риск развития повышается после 7-14 дней непрерывной терапии. Вероятность развития ототоксического эффекта выше у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста.

Препараты, повышающие кислотность желудочного сока, и кислые напитки инактивируют эритромицин.

Применение эритромицина может помешать определению катехоламинов в моче и активности печеночных трансаминаз в крови.

Эритромицин нельзя запивать молоком или молочными продуктами.

В многочисленных клинических исследованиях был доказан антральный и дуоденальный прокинетический эффект эритромицина.

Эритромицин несовместим с линкомицином, клиндамицином и хлорамфениколом из-за антагонизма действия.

При одновременном применении с терфенадином или астемизолом повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, удлиняется T_1/2 эритромицина.

При одновременном применении эритромицин снижает бактерицидное действие бета-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы).

При одновременном применении с теофиллином повышается его концентрация в плазме.

При одновременном применении с препаратами, метаболизм которых осуществляется в печени (карбамазепин, вальпроевая кислота, гексобарбитал, фенитоин, альфентанил, дизопирамид, ловастатин, бромокриптин), может повышаться концентрация этих препаратов в плазме, т.к. эритромицин является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении эритромицин усиливает нефротоксичность циклоспорина (особенно у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью).

При одновременном применении эритромицин снижает клиренс триазолама и мидазолама, в связи с чем может усиливать фармакологические эффекты этих бензодиазепинов.

При одновременном применении с дигидроэрготамином или негидрированными алкалоидами спорыньи отмечается сужение сосудов с развитием спазмов, дизестезии.

При одновременном применении эритромицин замедляет выведение и усиливает эффекты метилпреднизолона, фелодипина и антикоагулянтов кумаринового ряда.

При совместном применении с ловастатином возможно развитие рабдомиолиза.

При одновременном применении эритромицин повышает биодоступность дигоксина и снижает эффективность гормональной контрацепции.

Симптомы: тошнота, диарея, дискомфорт в области желудка, острый панкреатит, головокружение (особенно у больных с печеночной или почечной недостаточностью).

Лечение: тщательный контроль за состоянием дыхательной системы (при необходимости - проведение ИВЛ), кислотно-основного равновесия и электролитного обмена. Гемодиализ, перитонеальный диализ, форсированный диурез малоэффективны.