Активель и Силует

Климактерические расстройства в постменопаузный период (не ранее чем через 1 год после наступления менопаузы): "приливы", повышенное потоотделение, нарушения сна, раздражительность, депрессия, забывчивость, постменопаузный остеопороз, дегенеративные изменения кожи и слизистых оболочек (ломкость ногтей, истончение кожи, образование морщин, сухость слизистых оболочек мочеполовых органов).

Профилактика постменопаузного остеопороза (принадлежность к европейской или азиатской расе, низкорослость, дефицит массы тела, ранняя менопауза, остеопороз в семейном анамнезе, недостаточное поступление Ca²⁺ с пищей, гиподинамия, курение, злоупотребление этанолом).

• пероральная контрацепция.

Как принимать препарат Силует

Упаковка препарата Силует содержит 21 таблетку. Каждая таблетка в упаковке маркируется днем недели, в который она должна быть принята.

Препарата Силует следует принимать внутрь по 1 таблетке в сут, ежедневно, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Таблетки следует принимать по направлению стрелки, пока все таблетки (21 таб.) не будут приняты. В течение следующих 7 дней не принимают препарат. Кровотечение "отмены" должно начаться в течение этих 7 дней. Обычно оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки. После 7-дневного перерыва начинают прием таблеток из следующей упаковки, даже если кровотечение еще не прекратилось. Это означает, что начинать прием таблеток из новой упаковки необходимо в один и тот же день недели и что каждый месяц кровотечение "отмены" будет наступать примерно в один и тот же день каждого месяца.

Прием таблеток из первой упаковки препарата Силует

Когда гормональные контрацептивные средства не принимались в предыдущем месяце

Прием препарата Силует начинается в первый день менструального цикла, то есть в первый день менструального кровотечения. Необходимо принять таблетку, которая промаркирована соответствующим днем недели. Затем следует принимать таблетки по порядку. Допускается начать прием препарата на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

При переходе с комбинированных контрацептивных препаратов (комбинированные пероральные контрацептивы, вагинального кольца или трансдермального контрацептивного пластыря)

Предпочтительно начать прием препарата Силует на следующий день после приема последней таблетки с гормонами из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней таблетки без гормонов (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Начинать прием препарата Силует следует после обычного перерыва в приеме таблеток с гормонами в случае перехода с контрацептивных препаратов с пролонгированным режимом дозирования. Прием препарата Силует следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Перейти с "мини-пили" на препарат Силует можно в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день их удаления, с инъекционной формы - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех этих случаях в течение первых 7 дней приема препарата необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) в I триместре беременности

Начинать прием препарата можно немедленно. При соблюдении этого условия дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Прием препарата рекомендуется начинать на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема препарата Силует , необходимо исключить беременность.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Нужно принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом необходимо помнить:

• прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
• 7 дней непрерывного приема препарата требуется для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно, если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч), в зависимости от недели, когда пропущена таблетка, необходимо:

Первая неделя приема препарата

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки необходимо принять в обычное время. В течение следующих 7 дней дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском препарата, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе они к перерыву в приеме препарата, тем выше вероятность беременности.

Вторая неделя приема препарата

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующие таблетки необходимо принять в обычное время.

При условии соблюдения режима приема препарата в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение последующих 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме препарата. В этом случае необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. При приеме пропущенных таблеток руководствуйтесь пунктами 1 или 2;
• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, препарат принимался неправильно, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив), и в этом случае следует руководствоваться пунктом 1 для приема пропущенных таблеток.

1. Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Прием таблеток из следующей упаковки следует начать сразу же без обычного 7-дневного перерыва. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения в дни приема препарата.
2. Можно также прервать прием таблеток из текущей упаковки, сделать перерыв на 7 или менее дней (включая день пропуска таблетки), после чего начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме кровотечение "отмены" не наступило, необходимо удостовериться в отсутствии беременности.

Допускается принимать не более двух таблеток в один день.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции. Если в течение 3-4 ч после приема таблетки отмечается рвота или диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало кровотечения "отмены" на другой день недели, дополнительную таблетку следует принять из другой упаковки.

Прекращение приема препарата Силует

Прием препарата Силует можно прекратить в любое время после окончания таблеток в упаковке. Если беременность не планируется, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, рекомендуется прекратить прием препарата и подождать естественного менструального кровотечения.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата Силует сразу после того, как будут приняты все таблетки из предыдущей упаковки, без перерыва в приеме. Таблетки из новой упаковки можно принимать так долго, как это необходимо, в том числе до тех пор, пока таблетки в упаковке не закончатся. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения. Возобновить прием препарата Силует из следующей упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, следует сократить (но не удлинять) ближайший 7-дневный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько женщина хочет. Например, если цикл обычно начинается в пятницу, а в будущем женщина хочет, чтобы он начинался во вторник (3 днями ранее), прием таблеток из следующей упаковки нужно начать на 3 дня раньше, чем обычно. Чем короче интервал, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения.

Применение у отдельных групп пациенток

Девочки-подростки до 18 лет

Препарат Силует показан только после наступления менархе.

Пациентки пожилого возраста старше 65 лет

Препарат Силует не применяется после наступления менопаузы.

Нарушения функции печени

Препарат Силует противопоказан пациенткам с печеночной недостаточностью и заболеваниями печени тяжелой степени до нормализации показателей функции печени.

Нарушения функции почек

Клинических исследований применения комбинации диеногеста и этинилэстрадиола у пациенток с почечной недостаточностью не проводилось. Имеющиеся данные не предполагают коррекции режима дозирования у таких пациенток.

Гиперчувствительность; беременность; период лактации; острые или хронические заболевания печени; печеночная недостаточность; рак печени; врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); гемангиома; нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт); рак молочной железы и подозрение на него; рак эндометрия; гиперлипопротеинемия; идиопатическая желтуха (в т.ч. во время предшествующей беременности); герпес (в анамнезе); вагинальные кровотечения; метроррагия неясного генеза; ИБС; атеросклероз; порок сердца; миокардит, тромбофлебит глубоких, вен тромбоз или тромбоэмболические заболевания в активной фазе или перенесенные недавно (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)/

C осторожностью

Мигрень, эпилепсия, депрессия, сильная головная боль, сахарный диабет, диабетическая ангиопатия, бронхиальная астма, ХСН, отосклероз, рассеянный склероз, артериальная гипертензия, гиперлипопротеинемия, идиопатическая желтуха (в т.ч. во время предшествующей беременности), тромбоэмболическая болезнь, заболевания печени при нормальных функциональных тестах (в т.ч. порфирия) и желчного пузыря, лейомиома, эндометриоз, гиперплазия эндометрия, фиброаденома молочной железы, эстроген-зависимые опухоли, миома матки, мастопатия, язвенный колит, почечная недостаточность.

Препарат Силует противопоказан при наличии любого из состояний/заболеваний/факторов риска, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний/факторов риска развиваются впервые на фоне приема препарата Силует , то его прием должен быть немедленно прекращен:

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт; цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния, в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие выраженного фактора высокого риска или множественных факторов высокого риска развития ВТЭ или АТЭ или наличие такого серьезного фактора риска как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией или обширная травма;
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир или комбинацию этих веществ (см.раздел "Лекарственное взаимодействие");
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

Следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий:
  • курение;
  • ожирение;
  • дислипопротеинемия;
  • контролируемая артериальная гипертензия;
  • мигрень без очаговой неврологической симптоматики;
  • заболевания клапанов сердца, включая неосложненные заболевания клапанов сердца;
  • наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени, не относящиеся к противопоказаниям;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, гестационный герпес, хорея Сиденгама);
• послеродовый период;
• эпилепсия;
• депрессия.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, метеоризм, желчнокаменная болезнь, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, гирсутизм, акне, кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, хлоазма, экссудативная полиморфная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень или ухудшение течения мигрени, головокружение, депрессия, ухудшение ее течения, раздражительность, деменция, бессонница, беспокойство, изменение либидо

Со стороны костно-мышечной системы: судороги в икроножных мышцах, боль в спине, артралгия, миалгия.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбозы, тромбоэмболия.

Со стороны половой системы: боли или болезненность молочных желез, кровотечение из влагалища, отек молочной железы или увеличение ее размеров, фиброз матки, ухудшение течения фиброза матки или рецидив, гиперплазия эндометрия, дисменорея, рак молочной железы, вульво-вагинальный зуд, вагинальный кандидоз или вагинит.

Прочие: нарушение зрения, задержка жидкости, периферические отеки, увеличение массы тела, эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные опухоли.

При приеме КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Данные о частоте возникновения побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований комбинации этинилэстрадиола и диеногеста, приведены в таблице ниже. В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Нежелательные побочные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных.

* Расчетная частота по данным эпидемиологических исследований, охватывавших группу КОК.

Венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения объединяют следующие нозологические формы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и инсульт не классифицированный как геморрагический.

Ниже перечислены побочные реакции с очень низкой частотой возникновения или с отсроченным развитием симптомов, которые считаются связанными с группой КОК.

Опухоли

• у женщин, применяющих КОК, очень незначительно повышена частота выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, повышение частоты рака у женщин, применяющих КОК, незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением комбинированных пероральных контрацептивов неизвестна;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Прочие состояния

• женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск панкреатита при применении КОК);
• повышение АД;
• наступление или ухудшение состояний, при которых связь с применением КОК не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека;
• нарушения функции печени;
• нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• хлоазма.

Взаимодействие

Вследствие взаимодействия других препаратов (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами могут возникать "прорывные" кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта.

Комбинированное лекарственное средство, содержащее эстроген и прогестаген, который предназначен для непрерывной заместительной гормональной терапии.

Эстрадиол: активный ингредиент, синтетический 17β-эстрадиол, по химической структуре и биологическим свойствам идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Устраняет дефицит - эстрогенов у женщин в постменопаузе и уменьшает выраженность симптомов менопаузы. Эстрогены предотвращают снижение минерализации костной ткани, вызванное менопаузой или овариэктомией.

Норэтистерон: дополнительное введение прогестагена существенно снижает риск гиперплазии, эндометрия; вызванной эстрогенами, у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии.

Не является контрацептивным средством.

Силует - низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат.

Контрацептивный эффект препарата Силует осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.

При правильном применении препарата индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, принимающих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении препарата индекс Перля может возрастать.

Гестагенный компонент препарата Силует - диеногест - обладает антиандрогенной активностью, что подтверждено результатами ряда клинических исследований.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

Активные вещества всасываются из ЖКТ.

После приема эстрадиола время достижения С_max - 5-8 ч, С_max - 35 пг/мл (21-52 пг/мл). Связь с белками: альбуминами - 61%, глобулинами - 37%, 1-2% - в несвязанном виде. Т_1/2 - 12-14 ч.

Эстрадиол метаболизируется в печени с образованием эстрона, катехолэстрогенов, эстрогенсульфатов и глюкуронидов.

Выводится почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, небольшое количество - через кишечник.

Эстрогены проникают в грудное молоко.

После перорального приема норэтистерона ацетат быстро абсорбируется и превращается в норэтистерон. Время достижения С_max - 0.5-1.5 ч, С_max - 3.9 нг/мл (1.4-6.8 нг/мл). Связь с белками: с альбуминами - 61%, глобулинами - 36%. Т_1/2 - 8-11 ч.

Метаболизируется в печени с образованием 5-альфа-дигидро-норэтистерона и тетрагидро-норэтистерона, которые выводятся, главным образом, с мочой в виде сульфатных и глюкуронидных конъюгатов.

Диеногест

Всасывание

При приеме внутрь диеногест быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 51 нг/мл и достигается примерно через 2.5 ч. Биодоступность составляет приблизительно 96%.

Распределение

Диеногест связывается с альбуминами плазмы крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и глобулином, связывающим кортикостероидные гормоны (КСГ). Фракция свободного диеногеста в плазме составляет 10%; около 90% - неспецифически связаны с альбумином плазмы.

Индукция синтеза ГСПГ эстрадиолом не влияет на связывание диеногеста с белками плазмы.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется.

Клиренс из плазмы после приема однократной дозы составляет примерно 3.6 л/ч.

Выведение

T_1/2 диеногеста из плазмы составляет около 8.5-10.8 ч. Незначительное количество диеногеста в неизмененном виде выводится почками. Его метаболиты - почками и через кишечник в соотношении 3:1, Т_1/2 - 14.4 ч.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику диеногеста не влияет уровень ГСПГ в плазме крови. В результате ежедневного приема препарата концентрация диеногеста в плазме крови увеличивается примерно в 1.5 раза, достигая равновесного состояния после примерно 4-дневного приема.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после приема внутрь быстро и полностью всасывается в тонком кишечнике. C_max в плазме составляет 67 пг/мл и достигается через 1.5-4 ч. При "первом прохождении" через печень значительная часть этинилэстрадиола метаболизируется. Абсолютная биодоступность составляет примерно 44%.

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (около 98%), хотя неспецифически, связывается с альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ. Кажущийся V_d составляет 2.8-8.6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке кишечника и в печени. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола - ароматическое гидроксилирование. Клиренс из плазмы составляет примерно 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Равновесная концентрация

C_ss достигается на протяжении второй половины цикла приема препарарта.

Беременность

Препарат Силует противопоказан во время беременности. В случае диагностирования беременности на фоне применения контрацептива следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Силует , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата Силует противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат Силует показан только после наступления менархе.

Препарат Силует не применяется после наступления менопаузы.

Заместительная гормональная терапия предназначена для лечения лишь тех климактерических симптомов, которые затрудняют повседневную жизнь пациентки. Оценка польза/риск лечения проводится на протяжении всего курса лечения, необходимо проводить периодические медицинские обследования, частота которых устанавливается в индивидуальном порядке, но не реже 1 раза в 6 мес, и которые включают в себя измерение АД, исследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, гинекологическое обследование (в т.ч. анализ цитологического мазка шейки матки и ультразвуковое исследование для исключения гиперплазии эндометрия).

Лечение препаратом проводится только женщинам, у которых последняя менструация была не менее 1 года назад.

Состояния, требующие немедленного прекращения лечения: желтуха или нарушение функции печени; значительное повышение АД; появление головной боли типа мигрени; беременность.

В первые месяцы лечения возможны кровотечения из влагалища или мажущие выделения. Если такие кровотечения возникают на, более поздних этапах лечения, либо продолжаются после прекращения его следует провести повторное обследование, возможно, с биопсией эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Повышенный риск ВТЭ наблюдается при наличии в анамнезе ВТЭ или состояний тромбофилии. ЗГТ может увеличить степень подобного риска. При наличии в персональном или семейном анамнезе тромбоэмболии или повторных случаев самопроизвольных абортов следует провести обследование пациентки с целью исключения предрасположенности к тромбофилии. Назначение ЗГТ таким женщинам противопоказано до тех пор, пока, не будет проведена тщательная оценка тромбофилических факторов или не начато лечение антикоагулянтами. Необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск применения ЗГТ у женщин; которые принимают антикоагулянты. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, обширной травме или радикальном хирургическом вмешательстве. В послеоперационном периоде должно уделяться тщательное внимание профилактическим мерам по. предотвращению случаев ВТЭ. При планировании хирургического вмешательства, влекущего за собой продолжительную иммобилизацию больного, в частности при абдоминальном вмешательстве или ортопедической хирургии нижних конечностей за 4-6 недель до операции следует, по возможности, временно приостановить ЗГТ. Лечение не,следует возобновлять до тех пор, пока женщина не приобретет полную подвижность.- Если ВТЭ развивается после начала лечения, прием препарата следует прекратить. Пациенток следует предупреждать о необходимости незамедлительного обращения за врачебной помощью в случае появления признаков ВТЭ (болезненная отечность нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Больные с заболеваниями сердца и почек требуют тщательного наблюдения, т.к. эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме.

При лечении данной комбинацией в терминальной стадии почечной недостаточности следует обеспечить строгий медицинский контроль ввиду возможного повышения плазменных, концентраций действующих веществ. Лечение женщин эстрогенами с предшествующей гипертриглицеридемией требует повышенной осторожности из-за, опасности значительного повышения концентрации триглицеридов; в крови с последующим развитием в редких случаях панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего глобулина, что приводит к повышению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемых по содержанию протеин-связанного йода, концентрации тироксина или трийодтиронина. Концентрации свободного тироксина и трийодтиронина остаются неизмененными. Moгут повышаться концентрации других связывающих.белков сыворотки крови, в т.ч. кортикостероид-связывающего глобулина, глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов остаются неизмененными.

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует провести тщательную оценку ожидаемую пользу и потенциальный риск применения препарата Силует для каждой женщины индивидуально до начала прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ и ТЭЛА, инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения после перерыва в 4 недели и более. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КОК, преимущественно в течение первых 3 месяцев.

КОК, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, имеют самый низкий риск развития ВТЭ. Другие КОК, такие как комбинация диеногеста и этинилэстрадиола, могут иметь повышенный риск их развития в сравнении с левоноргестрелсодержащими препаратами (в 1.6 раза). Выбор в пользу препарата Силует может быть сделан только после консультации женщины, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата, и влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год применения КОК.

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы тромбоза глубоких вен: односторонний отек или отек вдоль вены, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в том числе с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно, как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

К симптомам инсульта относят: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием; внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, "острый" живот.

Симптомы инфаркта миокарда: дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, боль с иррадиацией в спину, челюсть, левую верхнюю конечность, область эпигастрия: холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска тромбообразования может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов риска. В таком случае прием комбинации диеногеста и этинилэстрадиола противопоказан.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (индекс массы тела 30 кг/м² и более);
• семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет); в случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема контрацептива;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы; в этих случаях прием препарата необходимо прекратить (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч), может также являться фактором риска развития венозной тромбоэмболии, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время приема препарата (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема контрацептива.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения "польза-риск" следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных КОК (<0.05 мг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК, однако связь с приемом КОК не доказана. До настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщины (количества сексуальных партнеров или более редкое применение барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, применяющих КОК. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших их недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска развития РМЖ может быть обусловлено не только более ранней диагностикой РМЖ, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала приема контрацептива.

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД. Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<0.05 мг этинилэстрадиола), как правило, не возникает. Тем не менее, пациентки с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема препарата Силует должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Доклинические данные но безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Лабораторные тесты

Прием препарата Силует может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Силует может быть снижена в следующих случаях: при пропуске приема таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.

Частота и выраженность менструальноподобных кровотечений

На фоне приема препарата Силует могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат Силует принимался согласно рекомендациям, то маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого препарат применялся нерегулярно или если отсутствуют подряд два кровотечения "отмены", прием препарата не может быть продолжен до тех пор, пока беременность не будет исключена.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Силует необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное медицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. При возобновлении приема препарата Силует объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально, но не реже 1 раза в 6 месяцев. Необходимо иметь ввиду, что препарат Силует не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Состояния, требующие консультации врача

• Какие-либо изменения в состоянии здоровья, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью".
• Локальное уплотнение в молочной железе.
• Одновременный прием других лекарственных препаратов (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").
• Если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за четыре недели до предполагаемой операции).
• Необычно сильное кровотечение из влагалища.
• Пропущен прием таблетки в первую неделю приема упаковки, и имел место половой контакт за семь или менее дней до этого.
• Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием препарата из следующей упаковки до консультации с врачом).

Следует прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка; необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Силует не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Барбитураты, противоэпилептические лекарственные средства (карбамазепин, фенитоин) усиливают метаболизм стероидных гормонов.

Антибиотики (ампициллин, рифампицин), изменяя микрофлору кишечника, снижают эффективную концентрацию.

Средства для общей анестезии, наркотические анальгетики, анксиолитики, противоэпилептические лекарственные средства , некоторые гипотензивные лекарственные средства , этанол снижают эффективность.

При одновременном назначении может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических лекарственных средств.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию диеногеста и этинилэстрадиола

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или к снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Силует , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени продолжается после приема последней таблетки препарата Силует из текущей упаковки, следует начать прием таблеток из новой упаковки препарата Силует без обычного 7-дневного перерыва.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Средства, увеличивающие клиренс активных веществ комбинации диеногеста и этинилэстрадиола (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов):

фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Средства с различным влиянием на клиренс активных веществ комбинации диеногеста и этинилэстрадиола

При совместном применении комбинации диеногеста и этинилэстрадиола многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Средства, снижающие КОК (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом изофермента CYP3A4. Сильные и средней мощности ингибиторы CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние комбинации диеногеста и этинилэстрадиола на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Фармакодинамическое взаимодействие

В клинических исследованиях с участием пациентов, получающих терапию вирусного гепатита С противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, у женщин, принимавших также этинилэстрадиолсодержащие комбинированные гормональные контрацептивные препараты, наблюдалось повышение активности АЛТ более чем в 5 раз в сравнении с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита С женщин.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы: тошнота, рвота и кровотечения "отмены". Вагинальное кровотечение может возникать у девочек, не достигших возраста менархе, при приеме препарата по неосторожности.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.