Гемлибра и Дуодарт

В качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у пациентов с:

• гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII;
• тяжелой формой гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, FVIII <1%) без ингибиторов фактора VIII.

• лечение и профилактика прогрессирования ДГПЖ посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Терапию следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии и/или нарушений свертываемости крови.

Лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия (bypassing agents) следует прекратить за день до начала терапии препаратом Гемлибра . Профилактику фактором VIII можно продолжать в течение первых 7 дней терапии препаратом Гемлибра .

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в виде п/к инъекции 1 раз в неделю в течение первых 4 недель, затем препарат вводят в поддерживающей дозе:

• 1.5 мг/кг 1 раз в неделю или
• 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или
• 6 мг/кг 1 раз в 4 недели.

Поддерживающую дозу следует выбирать на основании предпочтений врача и пациента/лица, осуществляющего уход за пациентом, для обеспечения приверженности выбранному режиму терапии.

Способ применения

Препарат Гемлибра предназначен только для п/к введения.

Препарат следует вводить с соблюдением надлежащих правил асептики.

Выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро. Данные об инъекциях в другие участки тела отсутствуют.

П/к инъекции препарата Гемлибра в верхнюю часть наружной поверхности плеча должны выполняться лицом, осуществляющим уход за пациентом, или медицинским работником.

Чередование мест инъекций может помочь предотвратить или уменьшить реакции в месте введения.

Не следует вводить препарат Гемлибра в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением или повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением. Препарат Гемлибра и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, предпочтительно вводить в разные анатомические области.

Введение препарата пациентом и/или лицом, осуществляющим уход за пациентом

Препарат Гемлибра предназначен для применения под руководством медицинского работника. После надлежащего обучения технике п/к инъекций пациент может вводить препарат Гемлибра самостоятельно. По усмотрению лечащего врача препарат Гемлибра может вводиться лицом, осуществляющим уход за пациентом.

Лечащий врач и лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить возможность самостоятельного введения препарата Гемлибра ребенком. Однако самостоятельное введение препарата детьми в возрасте до 7 лет не рекомендовано.

Продолжительность лечения

Препарат Гемлибра предназначен для долгосрочной профилактики.

Коррекция дозы

Коррекция дозы препарата Гемлибра не рекомендуется.

Задержка приема или пропуск дозы

Если пациент пропустил плановую п/к инъекцию препарата Гемлибра , его следует проинструктировать ввести пропущенную дозу как можно скорее, до дня введения очередной плановой дозы. Затем пациенту следует ввести следующую дозу в обычный запланированный день введения. Пациент не должен получать две дозы в один день для восполнения пропущенной дозы.

Дозирование в особых случаях

Коррекция дозы у пациентов детского возраста не требуется.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Обращение с препаратом

Препарат Гемлибра представляет собой стерильный, не содержащий консервантов, готовый к использованию и не требующий разведения раствор для п/к введения, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Перед введением следует визуально проверить раствор на предмет механических включений и изменения окраски.

При наличии видимых механических включений или изменении окраски препарат нельзя использовать и необходимо утилизировать.

Флаконы препарата Гемлибра в лекарственной форме раствор для п/к введения предназначены только для однократного применения.

Препарат Гемлибра следует хранить в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника невскрытые флаконы можно хранить при комнатной температуре (ниже 30°С) не более 7 дней.

После хранения при комнатной температуре невскрытые флаконы могут быть снова помещены в холодильник. Общее суммарное время хранения препарата при комнатной температуре не должно превышать 7 дней.

Руководство по использованию препарата

Для извлечения препарата Гемлибра из флакона и его п/к введения необходимы шприц, игла для переноса, инъекционная игла, которые отвечают следующим критериям.

Шприц 1 мл

Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный, стерильный шприц с канюлей Луер-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.01 мл.

Шприц 2-3 мл

Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный, стерильный шприц с канюлей Луер-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.1 мл.

Игла для переноса

Стерильная, безлатексная, апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 18G, с длиной 26 мм (1'')-40 мм (1.5'').

Инъекционная игла

Стерильная, безлатексная, апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 26G (приемлемый диапазон: 25-27G), с длиной 9 мм (3/8'') (предпочтительно) или 13 мм (1/2'') (максимально), с предохранителем (предпочтительно) или без него.

Для введения препарата объемом ≤1 мл следует использовать Шприц 1 мл, для введения препарата объемом >1 мл и ≤2 мл следует использовать Шприц 2-3 мл. Не следует вводить объем препарата >2 мл за одну инъекцию.

Если для введения назначенной дозы требуется извлечение препарата из нескольких флаконов в один шприц, см. информацию ниже (подраздел "Объединение флаконов"). Нельзя объединять флаконы, содержащие препарат в разной концентрации, в один шприц. После переноса из флакона в шприц лекарственный препарат следует использовать немедленно, т.к. он не содержит антимикробных консервантов.

Подготовка к использованию препарата

• Перед применением необходимо оставить флакон нагреться при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин на чистой плоской поверхности вдали от прямых солнечных лучей.
• Не следует пытаться согревать флакон любым другим способом.
• Вымыть руки водой с мылом.

Выбор и подготовка места инъекции

• Тщательно обработать намеченное место инъекции спиртовой салфеткой.
• Подождать примерно 10 сек, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь этой области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.

Инъекции рекомендуется производить:

• в переднюю и среднюю поверхность бедра;
• в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка;
• в верхнюю часть наружной поверхности плеча (только если инъекция производится лицом, ухаживающим за пациентом).

Необходимо каждый раз менять место инъекции (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на 2.5 см от области предыдущей инъекции).

Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением.

Важная информация об обращении со шприцем

• После удаления колпачка не следует прикасаться к иглам и класть их на какую-либо поверхность.
• После заполнения шприца раствором препарата он должен быть использован немедленно.
• П/к инъекция должна быть завершена не позднее чем через 5 мин после удаления колпачка с инъекционной иглы. Не следует вводить препарат, если дотронулись иглой до какой-либо поверхности.
• Инструкции по утилизации использованных шприцев см. ниже в подразделе "Рекомендации по утилизации".

Важная информация после инъекции

• Не следует растирать место введения после завершения инъекции.
• Если после завершения инъекции появились капли крови, следует надавить стерильным ватным или марлевым тампоном на место инъекции, как минимум, в течение 10 сек, пока кровотечение не прекратится.
• Если возникла гематома (небольшое подкожное кровотечение), следует также приложить пакет со льдом и слегка надавить на этот участок. Если кровотечение не останавливается, пациенту необходимо обратиться к медицинскому работнику.

Подготовка к введению препарата

Шаг 1. Снятие колпачка и очистка верхней части флакона

• Снять колпачок с флакона.

• Очистить верхнюю часть пробки флакона спиртовой салфеткой.
• Поместить колпачок от флакона в защищенный от проколов контейнер.

Шаг 2. Присоединение иглы для переноса к шприцу*

• Надавить и поворачивать иглу для переноса по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.

* Здесь и далее на рисунках представлены шприц и иглы с соединением Луер-Лок. Однако, если шприц и/или иглы с соединением Луер-Лок недоступны, могут быть использованы шприц и/или иглы с соединением Луер-Слип. В случае использования шприца и/или игл с соединением Луер-Слип также см. соответствующие инструкции по применению, разработанные производителями, в отношении особенностей присоединения/отсоединения таких медицинских изделий.

• Медленно оттянуть поршень и набрать то количество воздуха, которое будет равно объему назначенной дозы.

Шаг 3. Снятие колпачка с иглы для переноса

• Держать шприц за цилиндр, при этом игла для переноса должна быть направлена вверх.
• Аккуратно потянуть за колпачок иглы для переноса. Движение должно быть направлено от себя. Не выбрасывать колпачок, следует положить его на плоскую поверхность. Необходимо надеть колпачок на иглу для переноса после извлечения препарата из флакона.
• Не прикасаться к концу иглы и не помещать ее на какую-либо поверхность после снятия колпачка.

Шаг 4. Введение воздуха во флакон

• Поставить флакон на плоскую рабочую поверхность и ввести иглу для переноса, присоединенную к шприцу, непосредственно в центр пробки флакона.

• Перевернуть флакон вместе с находящейся в нем иглой.

• Направить иглу вверх и надавить на поршень, чтобы выпустить воздух из шприца поверх раствора.
• Удерживать палец нажатым на поршне шприца.
• Не вводить воздух непосредственно в раствор, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха.

Шаг 5. Перенос препарата в шприц

• Опустить конец иглы так, чтобы он находился в растворе.
• Медленно тянуть поршень для заполнения шприца объемом раствора больше назначенной дозы.
• Следует соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.

Важно! Если объем назначенной дозы больше объема препарата во флаконе следует извлечь весь раствор из флакона (см. подраздел "Объединение флаконов").

Шаг 6. Удаление пузырьков воздуха

• Удерживая иглу во флаконе, проверить шприц на предмет крупных пузырьков воздуха. Слишком большие пузырьки воздуха могут уменьшить дозу, которую необходимо получить.
• Удалить большие пузырьки воздуха следующим образом: следует аккуратно постукивать пальцами по цилиндру шприца до тех пор, пока пузырьки воздуха не переместятся в верхнюю часть шприца. Переместить конец иглы поверх раствора и медленно надавить на поршень для удаления пузырьков воздуха из шприца.
• Если объем препарата в шприце равен или меньше назначенной дозы, переместить конец иглы, чтобы он находился в растворе, и медленно оттягивать поршень до тех пор, пока в шприц не будет набран объем препарата больше назначенной дозы.
• Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.
• Следует повторять вышеуказанные шаги до тех пор, пока не будут удалены все большие пузырьки воздуха.

Примечание: Необходимо убедиться, что набрано достаточное количество препарата в шприц для получения назначенной дозы, перед тем, как перейти к следующему шагу. Если не удается извлечь раствор из флакона полностью, следует перевернуть флакон вертикально, чтобы набрать оставшееся количество.

Нельзя использовать иглу для переноса, чтобы сделать инъекцию, т.к. это может нанести вред, а именно, привести к возникновению кровотечения и боли.

Введение препарата

Шаг 7. Закрытие колпачка на игле для переноса

• Извлечь иглу для переноса, присоединенную к шприцу, из флакона.
• Одной рукой задвинуть иглу для переноса в колпачок и поднять зачерпывающим движением таким образом, чтобы колпачок закрывал иглу для переноса.
• После этого надавить одной рукой на колпачок по направлению к шприцу, чтобы полностью присоединить его, для предотвращения случайного укола иглой.

Шаг 8. Обработка места инъекции

• Выбрать место инъекции и обработать его спиртовой салфеткой.

Шаг 9. Удаление иглы для переноса

• Для извлечения иглы для переноса из шприца повернуть ее против часовой стрелки и аккуратно потянуть.
• Поместить использованную иглу для переноса в защищенный от проколов контейнер.

Шаг 10. Присоединение инъекционной иглы** к шприцу

• Надавить и поворачивать инъекционную иглу по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.

** Здесь и далее на рисунках представлена инъекционная игла с предохранителем. Однако также допускается применение инъекционной иглы без предохранителя. В случае использования иглы без предохранителя также см. соответствующую инструкцию по применению, разработанную производителем, в отношении особенностей обращения с такой иглой.

Шаг 11. Смещение предохранителя с инъекционной иглы

• Сдвинуть предохранитель с инъекционной иглы по направлению к цилиндру шприца.

Шаг 12. Снятие колпачка с инъекционной иглы

• Осторожно потянуть колпачок инъекционной иглы по направлению от шприца.
• Поместить колпачок в защищенный от проколов контейнер.
• Не прикасаться к концу иглы и не допускать соприкосновения какой-либо поверхности с концом иглы.
• Инъекция должна быть завершена не позднее чем через 5 мин после удаления колпачка с инъекционной иглы.

Шаг 13. Регулировка положения поршня до назначенной дозы

• Медленно надавливать на поршень для достижения деления на шприце, соответствующего назначенной дозе.
• Убедиться, что верхняя кромка поршня находится вровень с делением на шприце, соответствующим назначенной дозе.

Шаг 14. Подкожная инъекция

• Сжать место инъекции и, не нажимая на поршень, быстрым твердым движением полностью ввести иглу в кожную складку под углом 45-90°.
• Удерживая положение шприца, отпустить место инъекции.

Шаг 15. Введение препарата

• Плавно нажимая на поршень, медленно ввести весь лекарственный препарат.
• Извлечь иглу, присоединенную к шприцу, из места инъекции под тем же углом, под которым производилось введение.

Шаг 16. Закрытие инъекционной иглы предохранителем

• Передвинуть предохранитель вперед на 90° по направлению от цилиндра шприца.
• Удерживая шприц одной рукой, прижать предохранитель к плоской поверхности быстрым движением до тех пор, пока не послышится щелчок.

• Если щелчок не последовал, следует проверить, закрывает ли предохранитель иглу полностью.
• Следует всегда держать пальцы за предохранителем и вдали от самой инъекционной иглы.
• Не следует отсоединять инъекционную иглу.

Шаг 17. Утилизация шприца и иглы

• Поместить все использованные иглы и шприцы в защищенный от проколов контейнер сразу после использования. Более подробную информацию см. в подразделе "Рекомендации по утилизации".
• Не следует пытаться извлечь использованную инъекционную иглу из использованного шприца.
• Не надевать повторно колпачок на инъекционную иглу.

Важно: следует всегда хранить защищенный от проколов контейнер в недоступном для детей месте.

Объединение флаконов

Если необходимо использовать более 1 флакона для получения назначенной дозы, см. нижеперечисленные шаги после извлечения препарата из первого флакона.

Шаг А. Закрытие колпачка на игле для переноса

• Извлечь иглу для переноса, присоединенную к шприцу, из флакона.
• Одной рукой задвинуть иглу для переноса в колпачок и поднять зачерпывающим движением таким образом, чтобы колпачок закрывал иглу для переноса.
• После этого надавить одной рукой на колпачок по направлению к шприцу, чтобы полностью присоединить его, для предотвращения случайного укола иглой.

Шаг Б. Удаление иглы для переноса

• Для извлечения иглы для переноса из шприца повернуть ее против часовой стрелки и аккуратно потянуть.
• Поместить использованную иглу для переноса в защищенный от проколов контейнер.

Шаг В. Присоединение новой иглы для переноса к шприцу

Примечание: Необходимо использовать новую иглу для переноса каждый раз при извлечении раствора из нового флакона.

• Надавить и поворачивать новую иглу для переноса по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.
• Медленно оттянуть поршень и набрать воздух в шприц.

Шаг Г. Снятие колпачка с иглы для переноса

• Следует держать шприц за цилиндр, при этом игла для переноса должна быть направлена вверх.
• Аккуратно потянуть за колпачок иглы для переноса. Движение должно быть направлено от себя. Не выбрасывать колпачок; следует положить его на плоскую поверхность. Необходимо надеть колпачок на иглу для переноса после извлечения препарата из флакона.
• Не прикасаться к концу иглы.

Шаг Д. Введение воздуха во флакон

• Поставить флакон на плоскую рабочую поверхность и ввести иглу для переноса, присоединенную к шприцу, непосредственно в центр пробки флакона.

• Перевернуть флакон вместе с находящейся в нем иглой.

• Направить иглу вверх и надавить на поршень, чтобы выпустить воздух из шприца поверх раствора.
• Удерживать палец нажатым на поршне шприца.
• Не вводить воздух непосредственно в раствор, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха.

Шаг Е. Перенос препарата в шприц

• Опустить конец иглы так, чтобы он находился в растворе.
• Медленно тянуть поршень для того, чтобы заполнить шприц объемом раствора больше объема назначенной дозы.
• Следует соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.

Примечание: Следует убедиться, что набрано достаточное количество препарата в шприц для получения назначенной дозы, перед тем, как перейти к следующему шагу. Если не удается извлечь раствор из флакона полностью, следует перевернуть флакон вертикально, чтобы набрать оставшееся количество.

Нельзя использовать иглу для переноса, чтобы сделать инъекцию, т.к. это может нанести вред, а именно, привести к возникновению кровотечения и боли.

Следует повторять шаги А-Е с каждым дополнительным флаконом до тех пор, пока в шприц не будет набран объем препарата больше объема назначенной дозы. После этого, не вынимая иглу для переноса из флакона, следует вернуться к шагу 6 и завершить оставшиеся шаги.

Рекомендации по утилизации

Все использованные шприцы, флаконы, иглы, колпачки от флаконов и инъекционных игл должны быть помещены в защищенный от проколов контейнер сразу после использования. Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.

Не следует утилизировать открытые иглы и шприцы с бытовыми отходами.

Если защищенный от проколов контейнер недоступен, можно использовать контейнер для сбора твердых бытовых отходов, который:

• сделан из прочного пластика;
• может быть закрыт плотной защищенной от проколов крышкой, чтобы острые предметы были изолированы;
• вертикальный и устойчивый в ходе использования;
• герметичен;
• промаркирован надлежащим образом для предупреждения о содержании опасных отходов.

Когда защищенный от проколов контейнер практически заполнен, необходимо следовать локальным правилам для корректной утилизации такого контейнера.

Нельзя помещать использованный контейнер для острых предметов в бытовые отходы, за исключением случаев, когда это допустимо по локальным правилам. Нельзя подвергать использованный контейнер для острых предметов переработке.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая, запивая водой. Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой оболочки.

У взрослых мужчин (включая пациентов пожилого возраста) рекомендуемая доза препарата Дуодарт составляет 1 капс. 1 раз/сут, спустя приблизительно 30 мин после одного и того же приема пищи.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении препарата Дуодарт коррекция дозы не требуется.

В настоящее время нет данных по применению препарата Дуодарт у пациентов с нарушениями функции печени.

• повышенная чувствительность к эмицизумабу или к любому вспомогательному веществу в анамнезе;
• беременность (эффективность и безопасность применения не изучались);
• период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью: нарушение функции почек и печени тяжелой степени.

• повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе);
• выраженная печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (КК ниже 10 мл/мин), артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с мощными или умеренно активными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и другие).

Профиль безопасности оценен исходя из объединенных данных клинических исследований профилактики препаратом Гемлибра у взрослых (≥18 лет), подростков (от ≥12 лет до <18 лет), детей (от ≥2 лет до <12 лет) и младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет) мужского пола с гемофилией А. Медиана длительности применения препарата составляла 34.1 недели (0.1-94.3 недели).

У 0.8% пациентов лечение препаратом Гемлибра было прекращено вследствие нежелательных реакций, а именно тромботической микроангиопатии, некроза кожи с одновременным тромбофлебитом поверхностных вен, а также головной боли. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - тромбоз кавернозного синуса.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромботическая микроангиопатия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбофлебит поверхностных вен.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - некроз кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте введения; часто - пирексия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Гемлибра , были тромботическая микроангиопатия (ТМА) и тромботические явления, в т.ч. тромбоз кавернозного синуса и тромбофлебит поверхностных вен с одновременным некрозом кожи.

Тромботическая микроангиопатия

ТМА наблюдалась у <1% пациентов и у 9.7% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Отмечалось, что каждый из этих пациентов перед развитием явлений ТМА (проявляющихся в виде тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и острого повреждения почек при отсутствии тяжелого дефицита активности ADAMTS13 (металлопротеиназы, расщепляющей фактор Виллебранда)) получал среднюю кумулятивную дозу активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК) >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра . Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения ТМА без рецидива.

Тромботические явления

Серьезные тромботические явления наблюдались у <1% пациентов и у 6.5% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Сообщалось, что каждый из этих пациентов перед развитием тромботических явлений получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра . Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения тромботического явления без рецидива.

Описание терапии аКПК (объединенные данные клинических исследовании)

Имеются данные о 82 случаях терапии аКПК*, из которых в 8 случаях (10%) пациенты получали среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч; в двух из 8 случаев отмечали тромботические явления, в трех из 8 случаев - ТМА (см. таблицу 2). В остальных случаях тромботических явлений и ТМА не наблюдалось. Из всех случаев лечения аКПК 68% состояло из однократной инфузии ≤100 Ед/кг.

Таблица 2. Описание терапии аКПК* (объединенные данные клинических исследований)

* Случай терапии аКПК - все дозы аКПК, полученные пациентом по любой причине, до момента 36 ч перерыва в лечении. Включает все случаи терапии аКПК, за исключением введения аКПК в первые 7 дней применения препарата Гемлибра и после 30 дней с момента его прекращения.

^а Тромботическое явление.

^б Тромботическая микроангиопатия.

Реакции в месте введения

В клинических исследованиях очень часто (21%) наблюдались реакции в месте введения, которые были несерьезными, легкой и средней степени тяжести, и в 95% случаев разрешились без лечения. Симптомами, о которых сообщалось часто, были эритема в месте введения (11%), боль в месте введения (4%) и зуд в месте введения (3%).

Иммуногенность

Согласно данным объединенных клинических исследований III фазы препарата Гемлибра нейтрализующие антитела к эмицизумабу с одновременным снижением концентрации эмицизумаба возникали нечасто (см. раздел "Фармакологическое действие"). У одного пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба отмечалась потеря эффективности (манифестация в виде прорывного кровотечения) после 5 недель терапии. Данный пациент прекратил применение препарата Гемлибра (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Особые указания"). В целом профиль безопасности препарата Гемлибра у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу.

Клинические исследования препарата Дуодарт не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна результате клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 500 мкг и тамсулозина 400 мкг 1 раз/сут в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

Применение комбинации дутастерида и тамсулозина

Данные клинических исследований

Следующие нежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой ≥1%), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT.

^а Комбинация: дутастерид 0.5 мг 1 раз/сут + тамсулозин 0.4 мг 1 раз/сут.

^б Нежелательные реакции со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных реакции неизвестно.

^в Включая болезненность и увеличение грудных желез.

Применение дутастерида в качестве монотерапии

Данные клинических исследований

В трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнение дутастерида (n=2167) с плацебо (n=2158), оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT (см. таблицу выше).

Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

Данные пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек).

Нарушение психики: очень редко - ухудшение настроения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция (преимущественно потеря волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны половых органов и грудной железы: очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Применение тамсулозина в качестве монотерапии

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений

Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. В таблице, представленной ниже, частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчетов клинических исследований, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчетов пострегистрационных наблюдений.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом α_1а-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит и сухость во рту.

Механизм действия

Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза.

Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует, и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.

Гемофилия А - это сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита FVIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика препаратом Гемлибра укорачивает АЧТВ и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.

Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (АЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.

Иммуногенность

При применении препарата Гемлибра возможно развитие иммунного ответа. Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы у 668 пациентов проводили анализ на наличие антител к эмицизумабу, при этом у 34 (5.1%) пациентов результат был положительным. У 18 (2.7%) пациентов антитела к эмицизумабу были нейтрализующими в условиях in vitro. У 14 из этих пациентов нейтрализующие антитела к эмицизумабу не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику или эффективность препарата Гемлибра , при этом у 4 (0.6%) пациентов отмечалось снижение концентрации эмицизумаба. У 1 (0.2%) пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба наблюдалась потеря эффективности после 5 недель терапии препаратом Гемлибра . Данный пациент прекратил лечение препаратом Гемлибра .

В целом профиль безопасности препарата Гемлибра у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания"). Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом ИФА на антитела к эмицизумабу (ELISA), и/или хромогенного анализа активности FVIII на нейтрализующие антитела к эмицизумабу могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека.

Канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность

Не изучались.

Влияние на фертильность

Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при п/к введении в дозе до 30 мг/кг/неделю продолжительностью до 26 недель, а также при в/в введении в дозах до 100 мг/кг/неделю в течение 4 недель.

Прочее

Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.

Механизм действия

Препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5α-редуктазы - дутастерида и блокатора α_1a-адренорецепторов - тамсулозина гидрохлорида.

Дутастерид подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин ингибирует α_1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% α₁-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1a.

Фармакодинамические свойства

Ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид снижает уровни ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 500 мкг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5α-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. Альфа₁-адреноблокаторы могут снижать АД путем снижения периферического сопротивления.

Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартментного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с гемофилией А.

Всасывание

Период полувсасывания после п/к введения препарата пациентам с гемофилией А составил 1.6 дней.

Средние (± стандартное отклонение (СО)) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме достигали значений 52.6±13.6 мкг/мл на 5-й неделе после многократных п/к инъекций препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю пациентам с гемофилией А. Устойчивые средние минимальные концентрации эмицизумаба в плазме в равновесном состоянии составляли 51.2 мкг/мл, 46.9 мкг/мл и 38.5 мкг/мл при применении препарата в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или 6 мг/кг 1 раз в 4 недели, соответственно (см. рисунок 1 и таблицу 1).

Рис. 1. Средние (±95% доверительный интервал) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме при применении поддерживающих доз препарата

Средние (±СО) минимальная концентрация (C_trough), C_max и отношение C_max/C_trough в равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели и 6 мг/кг 1 раз в 4 недели представлены в таблице 1.

Таблица 1. Средние (±СО) концентрации эмицизумаба в равновесном состоянии

C_avg,ss = средняя концентрация в равновесном состоянии.

C_max,ss = максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии.

C_{trough, ss} = минимальная концентрация в равновесном состоянии.

Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели.

У пациентов ≥12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель, а затем в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики (см. рис. 2).

Рис. 2. Средние концентрации эмицизумаба в плазме в зависимости от времени у пациентов ≥12 лет по сравнению с пациентами <12 лет в клинических исследованиях

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после п/к введения препарата в дозе 1 мг/кг варьировала от 80.4% до 93.1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после п/к введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Препарат можно вводить поочередно в указанные области.

Распределение

После однократного в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам V_d в равновесном состоянии составил 106 мл/кг (т.е. 7.4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Препарат не предназначен для в/в введения.

У пациентов с гемофилией А после многократных п/к инъекций кажущийся V_d, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10.4 л.

Линейность дозы. Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при п/к введении в диапазоне доз 0.3-6 мг/кг 1 раз в неделю.

Метаболизм

Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.

Выведение

После в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3.26 мл/кг/сут (т.е. 0.228 л/сут у взрослого с массой тела 70 кг); средний Т_1/2 - 26.7 дней.

После однократного п/к введения здоровым добровольцам Т_1/2 составлял примерно 4-5 недель.

После многократных п/к инъекций препарата пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0.271 л/сут, кажущийся Т_1/2 - 26.9 дней.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести ограничены. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками.

Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК 60-89 мл/мин). Только у двух пациентов было нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин). Ни у одного пациента не было нарушения функции почек тяжелой степени. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба.

Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и ACT ≤ ВГН) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1.0-1.5 × ВГН и любая активность ACT). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (1.5 × ВГН <билирубин ≤3 × ВГН и любая активность ACT). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального Института Онкологии для дисфункции печени.

Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.

Пациенты детского возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет), детей (от ≥2 до <12 лет) и подростков (от 12 до <18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба.

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшего пациентов ≥65-<77 лет. Относительная биодоступность препарата снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и пациентов ≥65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения препарата Гемлибра у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования препарата Гемлибра включали пациентов в возрасте ≥65 лет.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба.

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При этом наблюдалось снижение C_max тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не имел никакого влияния на AUC тамсулозина.

Дутастерид

Всасывание

Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (500 мкг) C_max в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного перорального приема дутастерида, свидетельствуют о большом V_d (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99.5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильной концентрации через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня концентрации через 3 месяца. C_ss дутастерида в сыворотке крови, равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема дутастерида в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке крови, C_ss дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3.4 нг/мл (от 0.4 до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11.5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруживаемых в сыворотке крови человека, были детектированы в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна.

Выведение

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. Для достижения стабильной концентрации после приема внутрь дутастерида в суточной дозе 500 мкг от 1% до 15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%). В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким Т_1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл, дутастерид выводится медленно (от 0.35 до 0.58 л/ч), в основном линейно, с Т_1/2 от 3 до 5 недель. При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный Т_1/2 составляет 3-5 недель и после повторного приема в дозе 500 мкг/сут более медленный клиренс доминирует и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0.1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения его приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как AUC и С_max. Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% C_ss дутастерида (при применении дутастерида в дозе 500 мкг 1 раз/сут) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Всасывание

Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5 сутки при приеме 1 раз/сут. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно, примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.

Распределение

Средний равновесный кажущийся V_d тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что говорит о его распределении во внеклеточной жидкости организма.

Тамсулозина гидрохлорид большей частью связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с α₁-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20-600 нг/мл).

Метаболизм

У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени, и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, показывают, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также имеется небольшое участие других изоферментов цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение

Т_1/2 тамсулозина составляет 5-7 ч. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид

Фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (500 мкг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как AUC и C_max. Также не установлены статистически значимые различия для значений Т_1/2 дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин

Перекрестное исследование со сравнением AUC и Т_1/2 показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами-мужчинами. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Дутастерид

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0.1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 500 мкг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (30≤КК<70 мл/мин/1.73м²) или средне-тяжелой (10≤КК<30 мл/мин/1.73м²) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (КК >90 мл/мин/1.73 м²). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (КК <10 мл/мин/1.73 м²) не исследовались.

Пациенты с нарушением функции печени

Дутастерид

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин

Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с α₁-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Контрацепция

Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные способы контрацепции во время терапии препаратом Гемлибра и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема препарата.

Беременность

Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли препарат Гемлибра при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение препарата Гемлибра при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение препарата Гемлибра в период грудного вскармливания противопоказано.

Не проводилось исследований в отношении применения препарата Дуодарт при беременности, в период грудного вскармливания и его влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Фертильность

Дутастерид

Влияние приема дутастерида в дозе 500 мкг/сут на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23%, 26% и 18% соответственно, если учитывать отклонения от исходных значений в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Тамсулозин

Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.

Беременность и период грудного вскармливания

Препарат Дуодарт противопоказан для применения у женщин.

Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.

Дутастерид

Применение дутастерида не изучалось у женщин, т.к. данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.

Тамсулозин

Назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

Применение препарата противопоказано детям.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата Гемлибра и номер серии.

Пациентам/лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует рекомендовать записывать номер серии препарата Гемлибра при его введении вне медицинского учреждения.

Тромботическая микроангиопатия, связанная с применением препарата Гемлибра и активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК)

В клиническом исследовании сообщалось о явлениях ТМА у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра , при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Лечение ТМА включало поддерживающую терапию с или без проведения плазмафереза и гемодиализа. Признаки, подтверждающие улучшение, наблюдались в течение одной недели после прекращения применения аКПК. Такое быстрое клиническое улучшение не характерно для обычного клинического течения атипичного гемолитико-уремического синдрома и классических ТМА, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра и аКПК, следует наблюдать на предмет развития ТМА. Лечащий врач должен немедленно отменить аКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра при возникновении клинических симптомов и/или лабораторных показателей, соответствующих ТМА, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения ТМА лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра на индивидуальной основе.

В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показан препарат шунтирующего действия, см. ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия (подраздел "Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра ").

Тромбоэмболия, связанная с применением препарата Гемлибра и активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК)

В клиническом исследовании сообщалось о случаях развития тромботических явлений у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра , при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Ни в одном из случаев не потребовалось проведения антикоагулянтной терапии, что не характерно для обычной тактики лечения тромботических явлений. Признаки улучшения состояния пациентов или разрешения явлений наблюдались после отмены аКПК.

За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра и аКПК, следует наблюдать на предмет развития тромбоэмболии. Лечащий врач должен немедленно отменить аКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра при возникновении клинических симптомов, получении данных визуализирующих исследований и/или лабораторных показателей, соответствующих тромботическим явлениям, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения тромботического явления лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра на индивидуальной основе.

В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показан препарат шунтирующего действия, см. приведенные ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия.

Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра

Лечение препаратами шунтирующего действия следует отменить за день до начала терапии препаратом Гемлибра .

Лечащие врачи должны обсуждать точные дозы и график введения препаратов шунтирующего действия со всеми пациентами и/или лицами, осуществляющими уход за пациентами, если их применение требуется во время профилактики препаратом Гемлибра .

Препарат Гемлибра повышает способность крови к свертыванию. Следовательно, необходимая доза препарата шунтирующего действия может быть ниже таковой, используемой при отсутствии профилактики препаратом Гемлибра . Длительность лечения препаратами шунтирующего действия и их дозирование будут зависеть от локализации и объема кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Применения аКПК следует избегать, за исключением случаев, когда другие варианты лечения/альтернативные средства недоступны. Если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показано применение аКПК, начальная доза аКПК не должна превышать 50 Ед/кг. Если кровотечение не удается остановить с помощью начальной дозы аКПК до 50 Ед/кг, следует ввести дополнительные дозы аКПК под руководством или наблюдением медицинского работника, а общая доза аКПК не должна превышать 100 Ед/кг за первые 24 ч лечения.

При рассмотрении вопроса о продолжении терапии аКПК после введения максимальной дозы 100 Ед/кг в течение первых 24 ч лечащие врачи должны тщательно сопоставить риск развития ТМА и тромбоэмболии и риск кровотечения.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев ТМА или тромботических явлений при использовании только активированного рекомбинантного человеческого фактора VII (rFVIIa) у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра .

Следует соблюдать данные указания по дозированию препарата шунтирующего действия как минимум в течение 6 месяцев после прекращения профилактики препаратом Гемлибра .

Иммуногенность

У небольшого числа пациентов, получавших препарат Гемлибра в клинических исследованиях, наблюдались антитела к эмицизумабу. У большинства пациентов с антителами к эмицизумабу не отмечалось изменения концентрации эмицизумаба в плазме крови или увеличения числа кровотечений; однако нечасто (≥1/1000-<1/100) наличие нейтрализующих антител к эмицизумабу с одновременным снижением концентрации эмицизумаба могло быть связано с потерей эффективности (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). В случае клинических проявлений потери эффективности (например, увеличения числа прорывных кровотечений) следует незамедлительно провести врачебную оценку для определения этиологии и рассмотреть возможность изменения лечения.

Влияние на лабораторные показатели свертываемости крови

Препарат Гемлибра искажает результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, в т.ч. результаты анализа на активированное время свертывания (АВС), анализ АЧТВ и все анализы, основанные на АЧТВ, в частности на одноэтапный анализ активности FVIII (см. таблицу 3). В целом, результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, не следует использовать с целью мониторинга активности препарата Гемлибра , определения дозы препаратов заместительной терапии, содержащих факторы свертывания, или антикоагулянтных препаратов, или измерения титров ингибиторов FVIII. Лабораторные анализы, на результаты которых влияет или не влияет применение препарата Гемлибра , приведены в таблице 3.

Таблица 3. Анализы на свертываемость крови, на результаты которых влияет или не влияет применение препарата Гемлибра

* Важные положения касательно хромогенных анализов активности FVIII см. в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Гемлибра у пациентов детского возраста установлены. Применение препарата Гемлибра у пациентов детского возраста с гемофилией А изучалось в ходе нескольких клинических исследований, в которых участвовали подростки (от 12 до <18 лет), дети (от 2 до <12 лет) и младенцы (от 1 месяца до <2 лет). Результаты оценки безопасности и эффективности соответствовали таковым, наблюдавшимся у взрослых. Минимальные концентрации эмицизумаба в плазме крови в равновесном состоянии были сопоставимы у взрослых пациентов и пациентов детского возраста при применении эквивалентных доз, рассчитанных по массе тела.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Гемлибра на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами отсутствуют.

Рак предстательной железы (РПЖ)

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА между 2.5 нг/мл и 10.0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0.9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0.6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение уровня ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n=14, 1.2%) и плацебо (n=7, 0.7%)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1.02, 95% ДИ 0.97-1.08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1.01, 95% ДИ 0.85-1.20).

Простат-специфический антиген (ПСА)

Определение уровня ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих препарат Дуодарт, должен быть установлен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении препаратом Дуодарт может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации значений уровня ПСА у пациентов, принимающих препарат Дуодарт, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня ПСА.

Применение препарата Дуодарт не влияет на диагностическую ценность определения уровня ПСА как маркера РПЖ после того, как установлен новый базовый уровень ПСА.

Уровень общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих препарат Дуодарт, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения препаратом Дуодарт, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа₁-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с альфа₁-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена.

При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1.05, 95% ДИ 0.71,1.57), острого инфаркта миокарда (ОР 1.00, 95% ДИ 0.77, 1.30) или инсульта (ОР 1.20, 95% ДИ 0.88,1.64).

Рак грудной железы

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска.

Ортостатическая гипотензия

Как и при применении любых альфа-адреноблокаторов, при приеме тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам.

Пациенты, начинающие лечение препаратом Дуодарт, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока симптомы не пройдут.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа₁-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Альфа₁-адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются вазодилататорами и могут приводить к снижению АД. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома суженного зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа₁-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время операции и после нее.

При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента, которому запланирована операция по поводу катаракты, факт приема препарата Дуодарт в настоящее время или в прошлом для обеспечения адекватных мер в случае развития ИСАР во время операции. Отдельные наблюдения указывают на целесообразность отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены.

Утечка содержимого капсул

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 или CYP2D6

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозина гидрохлорид не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибитор изофермента CYP3A4 с умеренной активностью (например, эритромицин), ингибитор изофермента CYP2D6 с выраженной или умеренной активностью, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболической активности изофермента CYP2D6.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его Т_1/2 составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать препарат Дуодарт пациентам с нарушением функции печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, изучавших влияние препарата Дуодарт на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось. Следует информировать пациентов о возможности возникновения симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, при применении препарата Дуодарт.

Адекватных или хорошо контролируемых исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Гемлибра не проводилось.

Опыт клинического применения свидетельствует о существовании лекарственного взаимодействия между препаратом Гемлибра и аКПК.

Согласно данным доклинических исследований при одновременном применении рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) или FVIII с препаратом Гемлибра существует вероятность гиперкоагуляции.

Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию, таким образом, доза фактора свертывания, которая требуется для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики препаратом Гемлибра .

Влияние препарата Гемлибра на результаты анализов свертываемости крови

Препарат Гемлибра восполняет кофакторную активность отсутствующего активированного фактора VIII (FVIIIa) в теназном комплексе.

В рамках лабораторных анализов свертываемости крови, которые основаны на внутреннем пути свертывания (например, измерение АЧТВ), определяется общее время свертывания, которое включает время, необходимое для активации FVIII (образование FVIIIa) под действием тромбина. При применении препарата Гемлибра активация под действием тромбина не требуется, поэтому результатом таких анализов будет чрезмерно укороченное время свертывания. Чрезмерно укороченное время свертывания (по внутреннему пути) впоследствии будет искажать результаты всех анализов, основанных на АЧТВ и предназначенных для определения одного из факторов свертывания крови, таких как одноэтапный анализ активности FVIII.

Однако результаты анализов одного из факторов свертывания крови при использовании хромогенного или иммунного методов не искажаются на фоне применения препарата Гемлибра , поэтому их можно применять для контроля параметров свертывания в ходе терапии с учетом особенностей хромогенных анализов активности FVIII, описанных ниже.

В наборы для хромогенного анализа активности FVIII могут быть включены человеческие или бычьи коагуляционные белки. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к препарату Гемлибра , однако при их применении клинический гемостатический потенциал препарата Гемлибра может быть завышен. Напротив, наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, не чувствительны к препарату Гемлибра (не измеряют его активность), и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного FVIII, или для измерения уровня ингибиторов FVIII.

Препарат Гемлибра сохраняет активность в присутствии ингибиторов FVIII и, таким образом, при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования FVIII, будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Вместо них можно использовать тест Бетесда с использованием хромогенного анализа на основе бычьего FVIII, который не чувствителен к препарату Гемлибра .

В связи с длительным Т_1/2 препарата Гемлибра влияние на результаты анализов свертываемости крови может сохраняться в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома P450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом, отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекция дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия - тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками какого-либо значимого фармакокинетического или фармакодинамического лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Тамсулозин

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие альфа₁-адреноблокаторы. Не следует применять препарат Дуодарт в комбинации с другими альфа₁-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 2.2 и 2.8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению С_max и AUC тамсулозина с коэффициентом 1.3 и 1.6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозииом не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (400 мкг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Дуодарт и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В 3 исследованиях, в которых тамсулозин (400 мкг в течение 7 дней, затем 800 мкг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом Дуодарт.

Одновременное назначение тамсулозина (400 мкг/сут в течение 2 дней, затем 800 мкг/сут в течение 5-8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (800 мкг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11% до 12% С_max и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.

Данные о передозировке препарата Гемлибра ограничены. Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.

Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно связаться со своим лечащим врачом. Необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

Дутастерид

Симптомы

При применении дутастерида в дозе до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (500 мкг/сут), не отмечалось.

Лечение

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Тамсулозин

Симптомы: при передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии.

Лечение: в случае развития артериальной гипотензии необходимо проведение симптоматической терапии. АД может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, т.к. тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.