Гемлибра и Таваник

В качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у пациентов с:

• гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII;
• тяжелой формой гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, FVIII <1%) без ингибиторов фактора VIII.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:

• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• хронический бактериальный простатит;
• инфекции кожных покровов и мягких тканей;
• для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза;
• профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний левофлоксацин может применяться в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:

• острый синусит;
• обострение хронического бронхита;
• неосложненный цистит.

При применении препарата Таваник следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность микроорганизмов в конкретной стране.

Терапию следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии и/или нарушений свертываемости крови.

Лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия (bypassing agents) следует прекратить за день до начала терапии препаратом Гемлибра . Профилактику фактором VIII можно продолжать в течение первых 7 дней терапии препаратом Гемлибра .

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в виде п/к инъекции 1 раз в неделю в течение первых 4 недель, затем препарат вводят в поддерживающей дозе:

• 1.5 мг/кг 1 раз в неделю или
• 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или
• 6 мг/кг 1 раз в 4 недели.

Поддерживающую дозу следует выбирать на основании предпочтений врача и пациента/лица, осуществляющего уход за пациентом, для обеспечения приверженности выбранному режиму терапии.

Способ применения

Препарат Гемлибра предназначен только для п/к введения.

Препарат следует вводить с соблюдением надлежащих правил асептики.

Выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро. Данные об инъекциях в другие участки тела отсутствуют.

П/к инъекции препарата Гемлибра в верхнюю часть наружной поверхности плеча должны выполняться лицом, осуществляющим уход за пациентом, или медицинским работником.

Чередование мест инъекций может помочь предотвратить или уменьшить реакции в месте введения.

Не следует вводить препарат Гемлибра в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением или повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением. Препарат Гемлибра и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, предпочтительно вводить в разные анатомические области.

Введение препарата пациентом и/или лицом, осуществляющим уход за пациентом

Препарат Гемлибра предназначен для применения под руководством медицинского работника. После надлежащего обучения технике п/к инъекций пациент может вводить препарат Гемлибра самостоятельно. По усмотрению лечащего врача препарат Гемлибра может вводиться лицом, осуществляющим уход за пациентом.

Лечащий врач и лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить возможность самостоятельного введения препарата Гемлибра ребенком. Однако самостоятельное введение препарата детьми в возрасте до 7 лет не рекомендовано.

Продолжительность лечения

Препарат Гемлибра предназначен для долгосрочной профилактики.

Коррекция дозы

Коррекция дозы препарата Гемлибра не рекомендуется.

Задержка приема или пропуск дозы

Если пациент пропустил плановую п/к инъекцию препарата Гемлибра , его следует проинструктировать ввести пропущенную дозу как можно скорее, до дня введения очередной плановой дозы. Затем пациенту следует ввести следующую дозу в обычный запланированный день введения. Пациент не должен получать две дозы в один день для восполнения пропущенной дозы.

Дозирование в особых случаях

Коррекция дозы у пациентов детского возраста не требуется.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек и пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Обращение с препаратом

Препарат Гемлибра представляет собой стерильный, не содержащий консервантов, готовый к использованию и не требующий разведения раствор для п/к введения, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Перед введением следует визуально проверить раствор на предмет механических включений и изменения окраски.

При наличии видимых механических включений или изменении окраски препарат нельзя использовать и необходимо утилизировать.

Флаконы препарата Гемлибра в лекарственной форме раствор для п/к введения предназначены только для однократного применения.

Препарат Гемлибра следует хранить в холодильнике (2-8°С). После извлечения из холодильника невскрытые флаконы можно хранить при комнатной температуре (ниже 30°С) не более 7 дней.

После хранения при комнатной температуре невскрытые флаконы могут быть снова помещены в холодильник. Общее суммарное время хранения препарата при комнатной температуре не должно превышать 7 дней.

Руководство по использованию препарата

Для извлечения препарата Гемлибра из флакона и его п/к введения необходимы шприц, игла для переноса, инъекционная игла, которые отвечают следующим критериям.

Шприц 1 мл

Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный, стерильный шприц с канюлей Луер-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.01 мл.

Шприц 2-3 мл

Прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный, одноразовый, инъекционный, безлатексный, апирогенный, стерильный шприц с канюлей Луер-Лок (в случае, если шприц с канюлей Луер-Лок недоступен, может быть использован шприц с канюлей Луер-Слип) и градуировкой 0.1 мл.

Игла для переноса

Стерильная, безлатексная, апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 18G, с длиной 26 мм (1'')-40 мм (1.5'').

Инъекционная игла

Стерильная, безлатексная, апирогенная, одноразовая игла из нержавеющей стали с соединением Луер-Лок (в случае, если игла с соединением Луер-Лок недоступна, может быть использована игла с соединением Луер-Слип) калибра 26G (приемлемый диапазон: 25-27G), с длиной 9 мм (3/8'') (предпочтительно) или 13 мм (1/2'') (максимально), с предохранителем (предпочтительно) или без него.

Для введения препарата объемом ≤1 мл следует использовать Шприц 1 мл, для введения препарата объемом >1 мл и ≤2 мл следует использовать Шприц 2-3 мл. Не следует вводить объем препарата >2 мл за одну инъекцию.

Если для введения назначенной дозы требуется извлечение препарата из нескольких флаконов в один шприц, см. информацию ниже (подраздел "Объединение флаконов"). Нельзя объединять флаконы, содержащие препарат в разной концентрации, в один шприц. После переноса из флакона в шприц лекарственный препарат следует использовать немедленно, т.к. он не содержит антимикробных консервантов.

Подготовка к использованию препарата

• Перед применением необходимо оставить флакон нагреться при комнатной температуре в течение приблизительно 15 мин на чистой плоской поверхности вдали от прямых солнечных лучей.
• Не следует пытаться согревать флакон любым другим способом.
• Вымыть руки водой с мылом.

Выбор и подготовка места инъекции

• Тщательно обработать намеченное место инъекции спиртовой салфеткой.
• Подождать примерно 10 сек, пока обработанный участок подсохнет. Не касайтесь этой области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.

Инъекции рекомендуется производить:

• в переднюю и среднюю поверхность бедра;
• в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка;
• в верхнюю часть наружной поверхности плеча (только если инъекция производится лицом, ухаживающим за пациентом).

Необходимо каждый раз менять место инъекции (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на 2.5 см от области предыдущей инъекции).

Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением.

Важная информация об обращении со шприцем

• После удаления колпачка не следует прикасаться к иглам и класть их на какую-либо поверхность.
• После заполнения шприца раствором препарата он должен быть использован немедленно.
• П/к инъекция должна быть завершена не позднее чем через 5 мин после удаления колпачка с инъекционной иглы. Не следует вводить препарат, если дотронулись иглой до какой-либо поверхности.
• Инструкции по утилизации использованных шприцев см. ниже в подразделе "Рекомендации по утилизации".

Важная информация после инъекции

• Не следует растирать место введения после завершения инъекции.
• Если после завершения инъекции появились капли крови, следует надавить стерильным ватным или марлевым тампоном на место инъекции, как минимум, в течение 10 сек, пока кровотечение не прекратится.
• Если возникла гематома (небольшое подкожное кровотечение), следует также приложить пакет со льдом и слегка надавить на этот участок. Если кровотечение не останавливается, пациенту необходимо обратиться к медицинскому работнику.

Подготовка к введению препарата

Шаг 1. Снятие колпачка и очистка верхней части флакона

• Снять колпачок с флакона.

• Очистить верхнюю часть пробки флакона спиртовой салфеткой.
• Поместить колпачок от флакона в защищенный от проколов контейнер.

Шаг 2. Присоединение иглы для переноса к шприцу*

• Надавить и поворачивать иглу для переноса по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.

* Здесь и далее на рисунках представлены шприц и иглы с соединением Луер-Лок. Однако, если шприц и/или иглы с соединением Луер-Лок недоступны, могут быть использованы шприц и/или иглы с соединением Луер-Слип. В случае использования шприца и/или игл с соединением Луер-Слип также см. соответствующие инструкции по применению, разработанные производителями, в отношении особенностей присоединения/отсоединения таких медицинских изделий.

• Медленно оттянуть поршень и набрать то количество воздуха, которое будет равно объему назначенной дозы.

Шаг 3. Снятие колпачка с иглы для переноса

• Держать шприц за цилиндр, при этом игла для переноса должна быть направлена вверх.
• Аккуратно потянуть за колпачок иглы для переноса. Движение должно быть направлено от себя. Не выбрасывать колпачок, следует положить его на плоскую поверхность. Необходимо надеть колпачок на иглу для переноса после извлечения препарата из флакона.
• Не прикасаться к концу иглы и не помещать ее на какую-либо поверхность после снятия колпачка.

Шаг 4. Введение воздуха во флакон

• Поставить флакон на плоскую рабочую поверхность и ввести иглу для переноса, присоединенную к шприцу, непосредственно в центр пробки флакона.

• Перевернуть флакон вместе с находящейся в нем иглой.

• Направить иглу вверх и надавить на поршень, чтобы выпустить воздух из шприца поверх раствора.
• Удерживать палец нажатым на поршне шприца.
• Не вводить воздух непосредственно в раствор, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха.

Шаг 5. Перенос препарата в шприц

• Опустить конец иглы так, чтобы он находился в растворе.
• Медленно тянуть поршень для заполнения шприца объемом раствора больше назначенной дозы.
• Следует соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.

Важно! Если объем назначенной дозы больше объема препарата во флаконе следует извлечь весь раствор из флакона (см. подраздел "Объединение флаконов").

Шаг 6. Удаление пузырьков воздуха

• Удерживая иглу во флаконе, проверить шприц на предмет крупных пузырьков воздуха. Слишком большие пузырьки воздуха могут уменьшить дозу, которую необходимо получить.
• Удалить большие пузырьки воздуха следующим образом: следует аккуратно постукивать пальцами по цилиндру шприца до тех пор, пока пузырьки воздуха не переместятся в верхнюю часть шприца. Переместить конец иглы поверх раствора и медленно надавить на поршень для удаления пузырьков воздуха из шприца.
• Если объем препарата в шприце равен или меньше назначенной дозы, переместить конец иглы, чтобы он находился в растворе, и медленно оттягивать поршень до тех пор, пока в шприц не будет набран объем препарата больше назначенной дозы.
• Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.
• Следует повторять вышеуказанные шаги до тех пор, пока не будут удалены все большие пузырьки воздуха.

Примечание: Необходимо убедиться, что набрано достаточное количество препарата в шприц для получения назначенной дозы, перед тем, как перейти к следующему шагу. Если не удается извлечь раствор из флакона полностью, следует перевернуть флакон вертикально, чтобы набрать оставшееся количество.

Нельзя использовать иглу для переноса, чтобы сделать инъекцию, т.к. это может нанести вред, а именно, привести к возникновению кровотечения и боли.

Введение препарата

Шаг 7. Закрытие колпачка на игле для переноса

• Извлечь иглу для переноса, присоединенную к шприцу, из флакона.
• Одной рукой задвинуть иглу для переноса в колпачок и поднять зачерпывающим движением таким образом, чтобы колпачок закрывал иглу для переноса.
• После этого надавить одной рукой на колпачок по направлению к шприцу, чтобы полностью присоединить его, для предотвращения случайного укола иглой.

Шаг 8. Обработка места инъекции

• Выбрать место инъекции и обработать его спиртовой салфеткой.

Шаг 9. Удаление иглы для переноса

• Для извлечения иглы для переноса из шприца повернуть ее против часовой стрелки и аккуратно потянуть.
• Поместить использованную иглу для переноса в защищенный от проколов контейнер.

Шаг 10. Присоединение инъекционной иглы** к шприцу

• Надавить и поворачивать инъекционную иглу по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.

** Здесь и далее на рисунках представлена инъекционная игла с предохранителем. Однако также допускается применение инъекционной иглы без предохранителя. В случае использования иглы без предохранителя также см. соответствующую инструкцию по применению, разработанную производителем, в отношении особенностей обращения с такой иглой.

Шаг 11. Смещение предохранителя с инъекционной иглы

• Сдвинуть предохранитель с инъекционной иглы по направлению к цилиндру шприца.

Шаг 12. Снятие колпачка с инъекционной иглы

• Осторожно потянуть колпачок инъекционной иглы по направлению от шприца.
• Поместить колпачок в защищенный от проколов контейнер.
• Не прикасаться к концу иглы и не допускать соприкосновения какой-либо поверхности с концом иглы.
• Инъекция должна быть завершена не позднее чем через 5 мин после удаления колпачка с инъекционной иглы.

Шаг 13. Регулировка положения поршня до назначенной дозы

• Медленно надавливать на поршень для достижения деления на шприце, соответствующего назначенной дозе.
• Убедиться, что верхняя кромка поршня находится вровень с делением на шприце, соответствующим назначенной дозе.

Шаг 14. Подкожная инъекция

• Сжать место инъекции и, не нажимая на поршень, быстрым твердым движением полностью ввести иглу в кожную складку под углом 45-90°.
• Удерживая положение шприца, отпустить место инъекции.

Шаг 15. Введение препарата

• Плавно нажимая на поршень, медленно ввести весь лекарственный препарат.
• Извлечь иглу, присоединенную к шприцу, из места инъекции под тем же углом, под которым производилось введение.

Шаг 16. Закрытие инъекционной иглы предохранителем

• Передвинуть предохранитель вперед на 90° по направлению от цилиндра шприца.
• Удерживая шприц одной рукой, прижать предохранитель к плоской поверхности быстрым движением до тех пор, пока не послышится щелчок.

• Если щелчок не последовал, следует проверить, закрывает ли предохранитель иглу полностью.
• Следует всегда держать пальцы за предохранителем и вдали от самой инъекционной иглы.
• Не следует отсоединять инъекционную иглу.

Шаг 17. Утилизация шприца и иглы

• Поместить все использованные иглы и шприцы в защищенный от проколов контейнер сразу после использования. Более подробную информацию см. в подразделе "Рекомендации по утилизации".
• Не следует пытаться извлечь использованную инъекционную иглу из использованного шприца.
• Не надевать повторно колпачок на инъекционную иглу.

Важно: следует всегда хранить защищенный от проколов контейнер в недоступном для детей месте.

Объединение флаконов

Если необходимо использовать более 1 флакона для получения назначенной дозы, см. нижеперечисленные шаги после извлечения препарата из первого флакона.

Шаг А. Закрытие колпачка на игле для переноса

• Извлечь иглу для переноса, присоединенную к шприцу, из флакона.
• Одной рукой задвинуть иглу для переноса в колпачок и поднять зачерпывающим движением таким образом, чтобы колпачок закрывал иглу для переноса.
• После этого надавить одной рукой на колпачок по направлению к шприцу, чтобы полностью присоединить его, для предотвращения случайного укола иглой.

Шаг Б. Удаление иглы для переноса

• Для извлечения иглы для переноса из шприца повернуть ее против часовой стрелки и аккуратно потянуть.
• Поместить использованную иглу для переноса в защищенный от проколов контейнер.

Шаг В. Присоединение новой иглы для переноса к шприцу

Примечание: Необходимо использовать новую иглу для переноса каждый раз при извлечении раствора из нового флакона.

• Надавить и поворачивать новую иглу для переноса по часовой стрелке до тех пор, пока она не будет полностью присоединена к шприцу.
• Медленно оттянуть поршень и набрать воздух в шприц.

Шаг Г. Снятие колпачка с иглы для переноса

• Следует держать шприц за цилиндр, при этом игла для переноса должна быть направлена вверх.
• Аккуратно потянуть за колпачок иглы для переноса. Движение должно быть направлено от себя. Не выбрасывать колпачок; следует положить его на плоскую поверхность. Необходимо надеть колпачок на иглу для переноса после извлечения препарата из флакона.
• Не прикасаться к концу иглы.

Шаг Д. Введение воздуха во флакон

• Поставить флакон на плоскую рабочую поверхность и ввести иглу для переноса, присоединенную к шприцу, непосредственно в центр пробки флакона.

• Перевернуть флакон вместе с находящейся в нем иглой.

• Направить иглу вверх и надавить на поршень, чтобы выпустить воздух из шприца поверх раствора.
• Удерживать палец нажатым на поршне шприца.
• Не вводить воздух непосредственно в раствор, поскольку это может привести к образованию пузырьков воздуха.

Шаг Е. Перенос препарата в шприц

• Опустить конец иглы так, чтобы он находился в растворе.
• Медленно тянуть поршень для того, чтобы заполнить шприц объемом раствора больше объема назначенной дозы.
• Следует соблюдать осторожность, чтобы не вытянуть поршень из шприца.

Примечание: Следует убедиться, что набрано достаточное количество препарата в шприц для получения назначенной дозы, перед тем, как перейти к следующему шагу. Если не удается извлечь раствор из флакона полностью, следует перевернуть флакон вертикально, чтобы набрать оставшееся количество.

Нельзя использовать иглу для переноса, чтобы сделать инъекцию, т.к. это может нанести вред, а именно, привести к возникновению кровотечения и боли.

Следует повторять шаги А-Е с каждым дополнительным флаконом до тех пор, пока в шприц не будет набран объем препарата больше объема назначенной дозы. После этого, не вынимая иглу для переноса из флакона, следует вернуться к шагу 6 и завершить оставшиеся шаги.

Рекомендации по утилизации

Все использованные шприцы, флаконы, иглы, колпачки от флаконов и инъекционных игл должны быть помещены в защищенный от проколов контейнер сразу после использования. Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.

Не следует утилизировать открытые иглы и шприцы с бытовыми отходами.

Если защищенный от проколов контейнер недоступен, можно использовать контейнер для сбора твердых бытовых отходов, который:

• сделан из прочного пластика;
• может быть закрыт плотной защищенной от проколов крышкой, чтобы острые предметы были изолированы;
• вертикальный и устойчивый в ходе использования;
• герметичен;
• промаркирован надлежащим образом для предупреждения о содержании опасных отходов.

Когда защищенный от проколов контейнер практически заполнен, необходимо следовать локальным правилам для корректной утилизации такого контейнера.

Нельзя помещать использованный контейнер для острых предметов в бытовые отходы, за исключением случаев, когда это допустимо по локальным правилам. Нельзя подвергать использованный контейнер для острых предметов переработке.

Режим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя.

Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания. Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом Таваник рекомендуется продолжать в течение не менее 48-78 ч после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя.

Лечение препаратом Таваник нельзя прерывать или досрочно прекращать без указания врача.

В зависимости от состояния пациента через несколько дней лечения можно перейти от в/в инфузионного введения на прием той же дозы препарата в таблетках (в связи с тем, что биодоступность левофлоксацина при приеме таблеток препарата Таваник составляет 99-100%) (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациентам с нормальной функцией почек (КК >50 мл/мин) препарат рекомендуется назначать в следующих дозах.

Внебольничная пневмония: по 500 мг левофлоксацина 1-2 раза/сут (суточная доза - 500-1000 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-14 дней.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей: по 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-14 дней.

Пиелонефрит: по 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-10 дней.

Неосложненный цистит: по 250 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 250 мг левофлоксацина). Курс лечения - 3 дня.

Хронический бактериальный простатит: 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - 28 дней.

Инфекции кожных покровов и мягких тканей: по 500 мг левофлоксацина 1-2 раза/сут (соответственно суточная доза 500-1000 мг левофлоксацина). Курс лечения - 7-14 дней.

Комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза: по 500 мг левофлоксацина 1-2 раза/сут (соответственно суточная доза 500-1000 мг левофлоксацина). Курс лечения - до 3 месяцев.

Профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения: по 500 мг левофлоксацина 1 раз/сут (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина). Курс лечения - до 8 недель.

Пациентам с нарушением функции почек (КК ≤50 мл/мин) требуется коррекция режима дозирования в зависимости от величины КК, т.к. левофлоксацин преимущественно выводится почками.

* После гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) не требуется введения дополнительных доз.

При нарушении функции печени не требуется коррекции режима дозирования, поскольку левофлоксацин лишь незначительно метаболизируется в печени.

Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением случаев снижения КК до 50 мл/мин и ниже.

Способ применения

Инфузионный раствор препарата Таваник вводят 1 или 2 раза/сут.

Инфузионный раствор препарата Таваник вводят в/в капельно медленно. Продолжительность инфузии 1 флакона раствора препарата Таваник 500 мг (100 мл с 500 мг левофлоксацина) должна составлять не менее 60 мин, в случае введения половины флакона (50 мл с 250 мг левофлоксацина) продолжительность инфузии должна составлять не менее 30 мин (см. раздел "Особые указания").

Таваник , инфузионный раствор, 500 мг совместим со следующими инфузионными растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 2.5% раствор Рингера с декстрозой, комбинированные растворы для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).

Раствор препарата Таваник 500 мг нельзя смешивать с гепарином или растворами, имеющими щелочную реакцию (например, с раствором бикарбоната натрия).

После извлечения флакона из картонной пачки инфузионный раствор при комнатном освещении может храниться без светозащиты не более 3 дней.

• повышенная чувствительность к эмицизумабу или к любому вспомогательному веществу в анамнезе;
• беременность (эффективность и безопасность применения не изучались);
• период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью: нарушение функции почек и печени тяжелой степени.

• эпилепсия;
• псевдопаралитическая миастения (myastenia gravis) (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• поражения сухожилий при применении фторхинолонов в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, т.к. нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста);
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста у плода);
• период лактации (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у грудного ребенка);
• повышенная чувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата Таваник .

С осторожностью:

• у пациентов, предрасположенных к развитию судорог (у пациентов с предшествующими поражениями ЦНС, у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен, теофиллин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами);
• у пациентов с нарушением функции почек (требуется обязательный контроль за функцией почек, а также коррекция режима дозирования, см. раздел "Режим дозирования");
• у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста; пациентов женского пола; пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT (антиаритмические препараты класса IА и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. разделы "Передозировка", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания");
• у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства, например, глибенкламид или инсулин (возрастает риск развития гипогликемии);
• у пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина);
• у пациентов с психозами или у пациентов, имеющих в анамнезе психические заболевания (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста, у пациентов после трансплантации, а также при сопутствующем применении ГКС (повышенный риск развития тендинитов и разрыва сухожилий) (см. раздел "Особые указания").

Профиль безопасности оценен исходя из объединенных данных клинических исследований профилактики препаратом Гемлибра у взрослых (≥18 лет), подростков (от ≥12 лет до <18 лет), детей (от ≥2 лет до <12 лет) и младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет) мужского пола с гемофилией А. Медиана длительности применения препарата составляла 34.1 недели (0.1-94.3 недели).

У 0.8% пациентов лечение препаратом Гемлибра было прекращено вследствие нежелательных реакций, а именно тромботической микроангиопатии, некроза кожи с одновременным тромбофлебитом поверхностных вен, а также головной боли. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - тромбоз кавернозного синуса.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромботическая микроангиопатия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбофлебит поверхностных вен.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - некроз кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте введения; часто - пирексия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Гемлибра , были тромботическая микроангиопатия (ТМА) и тромботические явления, в т.ч. тромбоз кавернозного синуса и тромбофлебит поверхностных вен с одновременным некрозом кожи.

Тромботическая микроангиопатия

ТМА наблюдалась у <1% пациентов и у 9.7% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Отмечалось, что каждый из этих пациентов перед развитием явлений ТМА (проявляющихся в виде тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и острого повреждения почек при отсутствии тяжелого дефицита активности ADAMTS13 (металлопротеиназы, расщепляющей фактор Виллебранда)) получал среднюю кумулятивную дозу активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК) >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра . Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения ТМА без рецидива.

Тромботические явления

Серьезные тромботические явления наблюдались у <1% пациентов и у 6.5% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Сообщалось, что каждый из этих пациентов перед развитием тромботических явлений получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра . Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра после разрешения тромботического явления без рецидива.

Описание терапии аКПК (объединенные данные клинических исследовании)

Имеются данные о 82 случаях терапии аКПК*, из которых в 8 случаях (10%) пациенты получали среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч; в двух из 8 случаев отмечали тромботические явления, в трех из 8 случаев - ТМА (см. таблицу 2). В остальных случаях тромботических явлений и ТМА не наблюдалось. Из всех случаев лечения аКПК 68% состояло из однократной инфузии ≤100 Ед/кг.

Таблица 2. Описание терапии аКПК* (объединенные данные клинических исследований)

* Случай терапии аКПК - все дозы аКПК, полученные пациентом по любой причине, до момента 36 ч перерыва в лечении. Включает все случаи терапии аКПК, за исключением введения аКПК в первые 7 дней применения препарата Гемлибра и после 30 дней с момента его прекращения.

^а Тромботическое явление.

^б Тромботическая микроангиопатия.

Реакции в месте введения

В клинических исследованиях очень часто (21%) наблюдались реакции в месте введения, которые были несерьезными, легкой и средней степени тяжести, и в 95% случаев разрешились без лечения. Симптомами, о которых сообщалось часто, были эритема в месте введения (11%), боль в месте введения (4%) и зуд в месте введения (3%).

Иммуногенность

Согласно данным объединенных клинических исследований III фазы препарата Гемлибра нейтрализующие антитела к эмицизумабу с одновременным снижением концентрации эмицизумаба возникали нечасто (см. раздел "Фармакологическое действие"). У одного пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба отмечалась потеря эффективности (манифестация в виде прорывного кровотечения) после 5 недель терапии. Данный пациент прекратил применение препарата Гемлибра (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Особые указания"). В целом профиль безопасности препарата Гемлибра у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) (включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Данные, полученные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата

Со стороны сердца: редко - синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа "пируэт", которые могут приводить к остановке сердца (см. разделы "Передозировка", "Особые указания").

Со стороны сосудов: часто - флебит; редко - снижение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови), эозинофилия (увеличение количества эозинофилов в периферической крови); редко - нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови); частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - панцитопения (уменьшение количества всех форменных элементов в периферической крови), агранулоцитоз (отсутствие или резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови), гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, тремор, дисгевзия (извращение вкуса); редко - парестезия, судороги (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсорно-моторная нейропатия (см. раздел "Особые указания"), дискинезия, экстрапирамидные расстройства, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное ощущение запаха, объективно отсутствующего), включая потерю обоняния, обморок, повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия, псевдоопухоль мозга).

Психические нарушения: часто - бессонница; нечасто - чувство беспокойства, тревога, спутанность сознания; редко - психические нарушения (галлюцинации, паранойя), депрессия, ажитация (возбуждение), нарушения сна, кошмарные сновидения; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - нарушения психики с нарушениями поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и суицидальные попытки.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - преходящая потеря зрения, увеит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго (чувство отклонения или кружения или собственного тела или окружающих предметов); редко - звон в ушах; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - снижение слуха, потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - бронхоспазм, аллергический пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота; нечасто - боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит (см. раздел "Особые указания"); панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов в крови - АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ; нечасто - повышение концентрации билирубина в крови; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - тяжелая печеночная недостаточность, включая случаи развития острой печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом), особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, при сепсисе); гепатит, желтуха.

Со стороны мочевыводящих путей: нечасто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - острая почечная недостаточность (например, вследствие развития интерстициального нефрита).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативная многоформная эритема, реакции фотосенсибилизации (повышенной чувствительности к солнечному и УФ излучению) (см. раздел "Особые указания"), лейкоцитокластический васкулит. Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек могут иногда развиваться даже после введения первой дозы препарата.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - анафилактический шок, анафилактоидный шок. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда развиваться даже после приема первой дозы препарата.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия; редко - поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis) (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна (постмаркетинговые данные) - рабдомиолиз, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия; этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 ч после начала лечения и может носить двусторонний характер), разрыв связок, разрыв мышц, артрит (см. также раздел "Особые указания").

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия; редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом (возможные симптомы гипогликемии: "волчий" аппетит, нервозность, испарина, дрожь); частота неизвестна - гипергликемия, гипогликемическая кома (см. раздел "Особые указания").

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.

Общие реакции: нечасто - астения; редко - пирексия (повышение температуры тела); частота неизвестна - боль (включая боль в спине, груди, конечностях).

Местные реакции: часто - реакция в месте введения (болезненность, гиперемия кожи).

Другие возможные нежелательные эффекты, относящиеся ко всем фторхинолонам

Очень редко: приступы порфирии (очень редкой болезни обмена веществ) у больных, уже страдающих этим заболеванием.

Механизм действия

Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза.

Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует, и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII.

Гемофилия А - это сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита FVIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика препаратом Гемлибра укорачивает АЧТВ и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания.

Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (АЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта.

Иммуногенность

При применении препарата Гемлибра возможно развитие иммунного ответа. Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы у 668 пациентов проводили анализ на наличие антител к эмицизумабу, при этом у 34 (5.1%) пациентов результат был положительным. У 18 (2.7%) пациентов антитела к эмицизумабу были нейтрализующими в условиях in vitro. У 14 из этих пациентов нейтрализующие антитела к эмицизумабу не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику или эффективность препарата Гемлибра , при этом у 4 (0.6%) пациентов отмечалось снижение концентрации эмицизумаба. У 1 (0.2%) пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба наблюдалась потеря эффективности после 5 недель терапии препаратом Гемлибра . Данный пациент прекратил лечение препаратом Гемлибра .

В целом профиль безопасности препарата Гемлибра у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания"). Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом ИФА на антитела к эмицизумабу (ELISA), и/или хромогенного анализа активности FVIII на нейтрализующие антитела к эмицизумабу могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека.

Канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность

Не изучались.

Влияние на фертильность

Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при п/к введении в дозе до 30 мг/кг/неделю продолжительностью до 26 недель, а также при в/в введении в дозах до 100 мг/кг/неделю в течение 4 недель.

Прочее

Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев.

Таваник - синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина.

Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro, так и in vivo.

In vitro чувствительные микроорганизмы (МПК ≤ 2 мг/мл; зона ингибирования ≥17 мм) аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) (коагулазонегативные, метициллин-чувствительные/метициллин-умеренно чувствительные штаммы), Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococcus spp. группы С и G (в т.ч. Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni I/S/R (пенициллин-чувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci peni-S/R (пенициллин-чувствительные/резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp. (в т.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин-чувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Moraxella catarrhalis β+/β- (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы), Morganella morganii, Neisseria gonnorrhoeae non PPNG/PPNG (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp. (в т.ч. Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii), Pseudomonas spp. (госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Salmonella spp., Serratia spp. (Serratia marcescens); анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Левофлоксацин умеренно активен (МПК = 4 мг/л; зона ингибирования 16-14 мм) в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Corynebacterium urealiticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus methi-R (метициллин-резистентные штаммы); аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Campylobacter jejuni/coli; анаэробных микроорганизмов: Prevotella spp., Porphyromonas spp.

К левофолоксацину устойчивы (МПК ≥ 8 мг/л; зона ингибирования ≤ 13 мм) аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus methi-R (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans; анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron; другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях препарат был эффективен при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxela (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Другие: Chlamydia pneumoniae; Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

Резистентность

Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартментного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с гемофилией А.

Всасывание

Период полувсасывания после п/к введения препарата пациентам с гемофилией А составил 1.6 дней.

Средние (± стандартное отклонение (СО)) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме достигали значений 52.6±13.6 мкг/мл на 5-й неделе после многократных п/к инъекций препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю пациентам с гемофилией А. Устойчивые средние минимальные концентрации эмицизумаба в плазме в равновесном состоянии составляли 51.2 мкг/мл, 46.9 мкг/мл и 38.5 мкг/мл при применении препарата в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или 6 мг/кг 1 раз в 4 недели, соответственно (см. рисунок 1 и таблицу 1).

Рис. 1. Средние (±95% доверительный интервал) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме при применении поддерживающих доз препарата

Средние (±СО) минимальная концентрация (C_trough), C_max и отношение C_max/C_trough в равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели и 6 мг/кг 1 раз в 4 недели представлены в таблице 1.

Таблица 1. Средние (±СО) концентрации эмицизумаба в равновесном состоянии

C_avg,ss = средняя концентрация в равновесном состоянии.

C_max,ss = максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии.

C_{trough, ss} = минимальная концентрация в равновесном состоянии.

Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели.

У пациентов ≥12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель, а затем в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики (см. рис. 2).

Рис. 2. Средние концентрации эмицизумаба в плазме в зависимости от времени у пациентов ≥12 лет по сравнению с пациентами <12 лет в клинических исследованиях

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после п/к введения препарата в дозе 1 мг/кг варьировала от 80.4% до 93.1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после п/к введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Препарат можно вводить поочередно в указанные области.

Распределение

После однократного в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам V_d в равновесном состоянии составил 106 мл/кг (т.е. 7.4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Препарат не предназначен для в/в введения.

У пациентов с гемофилией А после многократных п/к инъекций кажущийся V_d, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10.4 л.

Линейность дозы. Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при п/к введении в диапазоне доз 0.3-6 мг/кг 1 раз в неделю.

Метаболизм

Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом.

Выведение

После в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3.26 мл/кг/сут (т.е. 0.228 л/сут у взрослого с массой тела 70 кг); средний Т_1/2 - 26.7 дней.

После однократного п/к введения здоровым добровольцам Т_1/2 составлял примерно 4-5 недель.

После многократных п/к инъекций препарата пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0.271 л/сут, кажущийся Т_1/2 - 26.9 дней.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести ограничены. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками.

Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК 60-89 мл/мин). Только у двух пациентов было нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин). Ни у одного пациента не было нарушения функции почек тяжелой степени. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба.

Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению препарата Гемлибра у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и ACT ≤ ВГН) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1.0-1.5 × ВГН и любая активность ACT). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (1.5 × ВГН <билирубин ≤3 × ВГН и любая активность ACT). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального Института Онкологии для дисфункции печени.

Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется.

Пациенты детского возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет), детей (от ≥2 до <12 лет) и подростков (от 12 до <18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба.

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшего пациентов ≥65-<77 лет. Относительная биодоступность препарата снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и пациентов ≥65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения препарата Гемлибра у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования препарата Гемлибра включали пациентов в возрасте ≥65 лет.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба.

Всасывание

После приема внутрь левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи мало влияет на его абсорбцию. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99-100%.

После однократного приема левофлоксацина в дозе 500 мг С_max в плазме крови достигается в течение 1-2 ч и составляет 5.2±1.2 мкг/мл.

Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг.

C_ss левофлоксацина в плазме при приеме 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза/сут достигается в течение 48 ч.

На 10-й день приема внутрь препарата Таваник в дозе 500 мг 1 раз/сут C_max левофлоксацина в плазме составляла 5.7±1.4 мкг/мл, а C_min левофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) в плазме составляла 0.5±0.2 мкг/мл.

На 10-й день приема внутрь препарата Таваник в дозе 500 мг 2 раза/сут C_max левофлоксацина в плазме составляла 7.8±1.1 мкг/мл, а C_min левофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) в плазме составляла 3.0+0.9 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 30-40%.

После однократного и повторного приема левофлоксацина в дозе 500 мг V_d левофлоксацина составляет в среднем 100 л, что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

После однократного приема внутрь левофлоксацина в дозе 500 мг C_max левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки достигались в течение 1 ч и 4 ч и составляли 8.3 мкг/г и 10.8 мкг/мл соответственно, с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме, составляющими 1.1-1.8 и 0.8-3.0 соответственно.

После 5 дней приема левофлоксацина внутрь в дозе 500 мг средние концентрации левофлоксацина через 4 ч после последнего приема препарата в жидкости эпителиальной выстилки составляли 9.94 мкг/мл и в альвеолярных макрофагах - 97.9 мкг/мл.

C_max в легочной ткани после приема левофлоксацина внутрь в дозе 500 мг составляли приблизительно 11.3 мкг/г и достигались через 4-6 ч после приема препарата с коэффициентами пенетрации 2-5 по сравнению с концентрацией в плазме.

После 3 дней приема левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз или 2 раза/сут C_max левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 ч после приема препарата и составляли 4.0 и 6.7 мкг/мл соответственно, с коэффициентом пенетрации по сравнению с концентрациями в плазме 1.

Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма) 0.1-3. C_max левофлоксацина в губчатой костной ткани проксимального отдела бедренной кости после приема препарата внутрь в дозе 500 мг составляли приблизительно 15.1 мкг/г (через 2 ч после приема препарата).

Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

После приема внутрь левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз/сут в течение 3 дней, средняя концентрация левофлоксацина в ткани предстательной железы составляла 8.7 мкг/г, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма составляло 1.84.

Средние концентрации в моче через 8-12 ч после приема внутрь в дозе 150, 300 и 600 мг левофлоксацина составляли 44 мкг/мл, 91 мкг/мл и 162 мкг/мл соответственно.

Метаболизм

Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5% принятой дозы). Его метаболитами являются деметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

Выведение

После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы (T_1/2 - 6-8 ч). Выводится преимущественно с мочой (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного приема в дозе 500 мг составлял 175±29.2 мл/мин.

Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его в/в введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и в/в введение являются взаимозаменяемыми.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с различиями в КК.

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере снижения функции почек выведение через почки и почечный клиренс снижаются, а T_1/2 увеличивается.

Фармакокинетика при почечной недостаточности после однократного приема внутрь препарата Таваник в дозе 500 мг

Контрацепция

Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные способы контрацепции во время терапии препаратом Гемлибра и в течение не менее 6 месяцев после последнего приема препарата.

Беременность

Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Влияние на репродуктивную функцию у животных не изучалось. Неизвестно, может ли препарат Гемлибра при применении беременными женщинами оказывать повреждающее действие на плод или влиять на репродуктивную способность. Применение препарата Гемлибра при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли эмицизумаб в грудное молоко. Исследования по изучению влияния эмицизумаба на образование молока или его присутствия в грудном молоке не проводились. Человеческий IgG проникает в грудное молоко. Применение препарата Гемлибра в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата Гемлибра и номер серии.

Пациентам/лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует рекомендовать записывать номер серии препарата Гемлибра при его введении вне медицинского учреждения.

Тромботическая микроангиопатия, связанная с применением препарата Гемлибра и активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК)

В клиническом исследовании сообщалось о явлениях ТМА у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра , при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Лечение ТМА включало поддерживающую терапию с или без проведения плазмафереза и гемодиализа. Признаки, подтверждающие улучшение, наблюдались в течение одной недели после прекращения применения аКПК. Такое быстрое клиническое улучшение не характерно для обычного клинического течения атипичного гемолитико-уремического синдрома и классических ТМА, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра и аКПК, следует наблюдать на предмет развития ТМА. Лечащий врач должен немедленно отменить аКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра при возникновении клинических симптомов и/или лабораторных показателей, соответствующих ТМА, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения ТМА лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра на индивидуальной основе.

В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показан препарат шунтирующего действия, см. ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия (подраздел "Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра ").

Тромбоэмболия, связанная с применением препарата Гемлибра и активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК)

В клиническом исследовании сообщалось о случаях развития тромботических явлений у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра , при введении средней кумулятивной дозы аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч. Ни в одном из случаев не потребовалось проведения антикоагулянтной терапии, что не характерно для обычной тактики лечения тромботических явлений. Признаки улучшения состояния пациентов или разрешения явлений наблюдались после отмены аКПК.

За пациентами, одновременно получающими профилактику препаратом Гемлибра и аКПК, следует наблюдать на предмет развития тромбоэмболии. Лечащий врач должен немедленно отменить аКПК и прервать терапию препаратом Гемлибра при возникновении клинических симптомов, получении данных визуализирующих исследований и/или лабораторных показателей, соответствующих тромботическим явлениям, и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями. После полного разрешения тромботического явления лечащий врач и пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, должны оценить соотношение пользы и риска возобновления профилактики препаратом Гемлибра на индивидуальной основе.

В случае если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показан препарат шунтирующего действия, см. приведенные ниже рекомендации по дозированию препаратов шунтирующего действия.

Рекомендации по применению препаратов шунтирующего действия у пациентов, получающих профилактику препаратом Гемлибра

Лечение препаратами шунтирующего действия следует отменить за день до начала терапии препаратом Гемлибра .

Лечащие врачи должны обсуждать точные дозы и график введения препаратов шунтирующего действия со всеми пациентами и/или лицами, осуществляющими уход за пациентами, если их применение требуется во время профилактики препаратом Гемлибра .

Препарат Гемлибра повышает способность крови к свертыванию. Следовательно, необходимая доза препарата шунтирующего действия может быть ниже таковой, используемой при отсутствии профилактики препаратом Гемлибра . Длительность лечения препаратами шунтирующего действия и их дозирование будут зависеть от локализации и объема кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Применения аКПК следует избегать, за исключением случаев, когда другие варианты лечения/альтернативные средства недоступны. Если пациенту, получающему профилактику препаратом Гемлибра , показано применение аКПК, начальная доза аКПК не должна превышать 50 Ед/кг. Если кровотечение не удается остановить с помощью начальной дозы аКПК до 50 Ед/кг, следует ввести дополнительные дозы аКПК под руководством или наблюдением медицинского работника, а общая доза аКПК не должна превышать 100 Ед/кг за первые 24 ч лечения.

При рассмотрении вопроса о продолжении терапии аКПК после введения максимальной дозы 100 Ед/кг в течение первых 24 ч лечащие врачи должны тщательно сопоставить риск развития ТМА и тромбоэмболии и риск кровотечения.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев ТМА или тромботических явлений при использовании только активированного рекомбинантного человеческого фактора VII (rFVIIa) у пациентов, получавших профилактику препаратом Гемлибра .

Следует соблюдать данные указания по дозированию препарата шунтирующего действия как минимум в течение 6 месяцев после прекращения профилактики препаратом Гемлибра .

Иммуногенность

У небольшого числа пациентов, получавших препарат Гемлибра в клинических исследованиях, наблюдались антитела к эмицизумабу. У большинства пациентов с антителами к эмицизумабу не отмечалось изменения концентрации эмицизумаба в плазме крови или увеличения числа кровотечений; однако нечасто (≥1/1000-<1/100) наличие нейтрализующих антител к эмицизумабу с одновременным снижением концентрации эмицизумаба могло быть связано с потерей эффективности (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Побочное действие"). В случае клинических проявлений потери эффективности (например, увеличения числа прорывных кровотечений) следует незамедлительно провести врачебную оценку для определения этиологии и рассмотреть возможность изменения лечения.

Влияние на лабораторные показатели свертываемости крови

Препарат Гемлибра искажает результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, в т.ч. результаты анализа на активированное время свертывания (АВС), анализ АЧТВ и все анализы, основанные на АЧТВ, в частности на одноэтапный анализ активности FVIII (см. таблицу 3). В целом, результаты клоттинговых лабораторных анализов, основанных на внутреннем пути свертывания, не следует использовать с целью мониторинга активности препарата Гемлибра , определения дозы препаратов заместительной терапии, содержащих факторы свертывания, или антикоагулянтных препаратов, или измерения титров ингибиторов FVIII. Лабораторные анализы, на результаты которых влияет или не влияет применение препарата Гемлибра , приведены в таблице 3.

Таблица 3. Анализы на свертываемость крови, на результаты которых влияет или не влияет применение препарата Гемлибра

* Важные положения касательно хромогенных анализов активности FVIII см. в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность препарата Гемлибра у пациентов детского возраста установлены. Применение препарата Гемлибра у пациентов детского возраста с гемофилией А изучалось в ходе нескольких клинических исследований, в которых участвовали подростки (от 12 до <18 лет), дети (от 2 до <12 лет) и младенцы (от 1 месяца до <2 лет). Результаты оценки безопасности и эффективности соответствовали таковым, наблюдавшимся у взрослых. Минимальные концентрации эмицизумаба в плазме крови в равновесном состоянии были сопоставимы у взрослых пациентов и пациентов детского возраста при применении эквивалентных доз, рассчитанных по массе тела.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Гемлибра на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами отсутствуют.

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus будут резистентными к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus, в случае, если лабораторные исследования не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Применение фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных побочных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента. Побочные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую невропатию, а также побочные эффекты со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания). Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих побочных реакций отмечалось у пациентов любого возраста или без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых серьезных побочных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в т.ч. левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных побочных реакций.

Следует строго придерживаться рекомендуемой продолжительности введения препарата, которая должна составлять не менее 60 мин (для 100 мл инфузионного раствора) или 30 мин (для 50 мл раствора). Опыт применения левофлоксацина показывает, что во время инфузии может наблюдаться усиленное сердцебиение и транзиторное снижение АД. В редких случаях может развиться сосудистый коллапс. Если во время инфузии наблюдается выраженное снижение АД, введение препарата немедленно прекращают.

Как и другие хинолоны, левофлоксацин следует с большой осторожностью применять у пациентов с предрасположенностью к судорогам: у пациентов с предшествующими поражениями ЦНС, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма; у пациентов одновременно получающих препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга, такие как фенбуфен и другие подобные ему НПВС, а также другие препараты, понижающие порог судорожной активности, такие как теофиллин. При развитии судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжелая, упорная и/или с кровью может быть симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При применении хинолонов, включая левофлоксацин, редко наблюдается тендинит, который иногда может приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие. Этот побочный эффект может развиться в течение 48 ч после начала лечения или через несколько месяцев после завершения терапии фторхинолонами и может быть двусторонним. Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита; у пациентов, принимающих фторхинолоны, риск разрыва сухожилий может повышаться при одновременном применении ГКС. Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов.

Пациентам следует рекомендовать оставаться в покое при появлении первых признаков тендинитов или разрывов сухожилий, и обратиться к лечащему врачу. При подозрении на развитие тендинита следует немедленно прекратить лечение препаратом Таваник и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию.

Левофлоксацин может вызвать серьезные, потенциально летальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок), даже при применении препарата в начальных дозах. Пациентам следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

При применении левофлоксацина наблюдались случаи развития тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи или слизистых оболочек пациенту следует немедленно информировать об этом врача, который должен принять решение о дальнейшем применении препарата у пациента.

Сообщалось о случаях развития некроза печени, включая развитие печеночной недостаточности с летальным исходом, при применении левофлоксацина, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (например, с сепсисом). Пациента следует предупредить о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, боли в животе.

Т.к. левофлоксацин экскретируется главным образом почками, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек.

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться без особой необходимости сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).

Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению нечувствительных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения микрофлоры, которая в норме присутствует у человека, в результате чего может развиться суперинфекция. Поэтому в ходе лечения следует обязательно проводить повторную оценку состояния пациента и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), при одновременном приеме лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства IA и III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики. Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому у них следует с осторожностью применять у них фторхинолоны, включая левофлоксацин.

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к развитию гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Как и при применении других хинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии, обычно у пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно лечение пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или инсулином. Сообщалось о случаях развития гипогликемической комы. У пациентов с сахарным диабетом требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

У пациентов, получающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, сообщалось о случаях сенсорной и сенсорно-моторной периферической нейропатии, начало которой может быть быстрым. Если у пациента развиваются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина следует прекратить. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений. Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов нейропатии. Фторхинолоны не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе указания на периферическую нейропатию.

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усугублять мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение ИВЛ, и летальный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Применение левофлоксацина для профилактики и лечения сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения основано на данных по чувствительности к нему Bacillus anthracis, полученных в исследованиях in vitro и в экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащему врачу следует обращаться к национальным и/или международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы.

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, иногда после приема разовой дозы. При развитии таких реакций лечение левофлоксацином следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога.

У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.

Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологического диагноза туберкулеза.

Для предотвращения бактериальной контаминации раствор для инфузий следует использовать немедленно (в течение 3 ч) после прокалывания резиновой пробки флакона. Защиты раствора от света при проведении инфузии не требуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такие побочные эффекты препарата Таваник , как головокружение или вертиго, сонливость и расстройства зрения, могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания. Это может представлять собой определенный риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении автомобилем, при обслуживании машин и механизмов, при выполнении работ в неустойчивом положении).

Адекватных или хорошо контролируемых исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Гемлибра не проводилось.

Опыт клинического применения свидетельствует о существовании лекарственного взаимодействия между препаратом Гемлибра и аКПК.

Согласно данным доклинических исследований при одновременном применении рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) или FVIII с препаратом Гемлибра существует вероятность гиперкоагуляции.

Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию, таким образом, доза фактора свертывания, которая требуется для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики препаратом Гемлибра .

Влияние препарата Гемлибра на результаты анализов свертываемости крови

Препарат Гемлибра восполняет кофакторную активность отсутствующего активированного фактора VIII (FVIIIa) в теназном комплексе.

В рамках лабораторных анализов свертываемости крови, которые основаны на внутреннем пути свертывания (например, измерение АЧТВ), определяется общее время свертывания, которое включает время, необходимое для активации FVIII (образование FVIIIa) под действием тромбина. При применении препарата Гемлибра активация под действием тромбина не требуется, поэтому результатом таких анализов будет чрезмерно укороченное время свертывания. Чрезмерно укороченное время свертывания (по внутреннему пути) впоследствии будет искажать результаты всех анализов, основанных на АЧТВ и предназначенных для определения одного из факторов свертывания крови, таких как одноэтапный анализ активности FVIII.

Однако результаты анализов одного из факторов свертывания крови при использовании хромогенного или иммунного методов не искажаются на фоне применения препарата Гемлибра , поэтому их можно применять для контроля параметров свертывания в ходе терапии с учетом особенностей хромогенных анализов активности FVIII, описанных ниже.

В наборы для хромогенного анализа активности FVIII могут быть включены человеческие или бычьи коагуляционные белки. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к препарату Гемлибра , однако при их применении клинический гемостатический потенциал препарата Гемлибра может быть завышен. Напротив, наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, не чувствительны к препарату Гемлибра (не измеряют его активность), и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного FVIII, или для измерения уровня ингибиторов FVIII.

Препарат Гемлибра сохраняет активность в присутствии ингибиторов FVIII и, таким образом, при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования FVIII, будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Вместо них можно использовать тест Бетесда с использованием хромогенного анализа на основе бычьего FVIII, который не чувствителен к препарату Гемлибра .

В связи с длительным Т_1/2 препарата Гемлибра влияние на результаты анализов свертываемости крови может сохраняться в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Препараты, содержащие двухвалентные или трехвалентные катионы, такие как соли цинка и железа (лекарственные препараты для лечения анемии), антацидные средства, содержащие магний и/или алюминий, диданозин (только лекарственные формы, содержащие в качестве буфера алюминий или магний) рекомендуется принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема таблеток Таваник .

Соли кальция оказывают минимальный эффект на абсорбцию левофлоксацина при его приеме внутрь.

Действие препарата Таваник значительно ослабляется при одновременном применении сукральфата. Пациентам, получающим левофлоксацин и сукральфат, рекомендуется принимать сукральфат через 2 ч после приема левофлоксацина.

Фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Концентрация левофлоксацина при одновременном применении фенбуфена повышается только на 13%. Однако при одновременном назначении хинолонов и теофиллина, НПВС и других препаратов, снижающих порог судорожной готовности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной готовности головного мозга.

У пациентов, получавших левофлоксацин в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/МНО и/или развитие кровотечения, в т.ч. и тяжелого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.

При одновременном применении левофлоксацина и лекарственных средств, нарушающих почечную канальцевую секрецию левофлоксацина, таких как пробенецид и циметидин, следует соблюдать осторожность особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина на 24% и пробенецида - на 34%. Маловероятно, что это может иметь клиническое значение при нормальной функции почек.

Левофлоксацин увеличивал T_1/2 циклоспорина на 33%. Т.к. это увеличение является клинически незначимым, коррекции дозы циклоспорина при его одновременном применении с левофлоксацином не требуется.

Одновременное применение ГКС повышает риск разрыва сухожилий.

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT (например, противоаритмические препараты класс IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Прочие комбинации

Проведенные клинико-фармакологические исследования для изучения возможного фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с дигоксином, глибенкламидом, ранитидином и варфарином показали, что фармакокинетика левофлоксацина при одновременном применении с этими препаратами не изменяется в достаточной степени, чтобы это имело клиническое значение.

Данные о передозировке препарата Гемлибра ограничены. Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции.

Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно связаться со своим лечащим врачом. Необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

Симптомы: на основании данных, полученных в токсикологических исследованиях, проведенных у животных, важнейшими ожидаемыми симптомами острой передозировки препарата Таваник являются симптомы со стороны ЦНС (нарушения сознания, включая спутанность сознания, головокружение и судороги). При постмаркетинговом применении препарата при передозировке наблюдались эффекты со стороны ЦНС, включая спутанность сознания, судороги, галлюцинации и тремор. Возможны тошнота и эрозии слизистой оболочки ЖКТ. В клинико-фармакологических исследованиях, проведенных с дозами левофлоксацина, превышающими терапевтические, было показано удлинение интервала QT.

Лечение: проведение симптоматической терапии, тщательное наблюдение за пациентом, включая ЭКГ-мониторирование. В случае острой передозировки таблеток препарата Таваник показано промывание желудка и введение антацидов для защиты слизистой оболочки желудка. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного перитонеального диализа). Специфического антидота не существует.