Гемопюр и Карведилол

Препарат ГЕМОПЮР применяется при следующих показаниях:

• лечение острой анемии любой этиологии, в т.ч. при плановых и экстренных хирургических операциях;
• потребность уменьшения, отсрочки или полного устранения необходимости в переливании эритроцитарной массы;
• лечение тканевой гипоксии различной этиологии (ишемия органов и тканей, острая кровопотеря);
• применение в условиях отсутствия возможности переливания эритроцитарной массы;
• применение в комплексной терапии при лечении анемии на фоне химиотерапии.

Показаниями к началу переливания препарата является наличие одного или нескольких признаков анемии:

• ЧСС ≥ 100 ударов в мин;
• систолическое АД < 90 мм рт. ст или < 70% дооперационного показателя;
• гемоглобин менее 100 г/л;
• острая потеря крови более 7 мл/кг в течение 2 ч или менее;
• олигурия, диурез менее 5мл/кг/ч на протяжении не менее 2 ч.

• артериальная гипертензия: эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами медленных кальциевых каналов или диуретиками);
• ИБС (в т.ч. у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда);
• хроническая сердечная недостаточность: лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональные классы в соответствии с Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов /NYHA/) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами АПФ и диуретиками, с или без сердечных гликозидов (стандартная терапия), при отсутствии противопоказаний.

Препарат вводить в/в. Одна доза препарата – 250 мл (1 инфузионный пакет).

Постоянная оксигенация устанавливается при первоначальном переливании дозы насыщения - 500 мл препарата (2 дозы), с последующим периодическим введением по 250-500 мл (1-2 дозы.) в сут. После первого переливания, если у пациента сохраняются клинические симптомы и признаки анемии, пациенту могут вводиться дополнительные дозы препарата, максимально до 7 доз в течение 6 дней. При проведении клинических испытаний большинству пациентов понадобилось менее 6 доз препарата для устранения клинических симптомов анемии. Решение о переливании повторных доз препарата должно основываться не на показателе гемоглобина, а на клинических симптомах анемии.

Таблица 1. Принцип дозирования

Контролировать показатель гемоглобина необходимо через каждые 24 ч после начала переливания 1-й дозы и через 1 ч после окончания переливания каждой дозы. Перед началом переливания ГЕМОПЮР , один раз во время процедуры, и каждые 3 ч после нее, необходимо контролировать газовый состав крови (насыщение артериальной крови кислородом). Через 72 ч начинает проявляться эффект активизации собственных эритроцитов организма (максимум на 7-14 сут), применение препарата ГЕМОПЮР можно отменять.

Принципы мониторирования:

• Артериальное давление (АД) (постоянно)
• Сатурация по пульсоксимеру (постоянно)
• Гемоглобин (через 1 ч после переливания каждой дозы, каждые 24 ч после начала переливания 1-й дозы)
• Насыщение кислорода в артериальной крови до процедуры, во время и каждые 3 ч после нее.

Препарат вводится, как правило, со скоростью 1-2 мл/мин. При необходимости, в зависимости от состояния пациента скорость введения можно увеличить. При первоначальном введении ГЕМОПЮР у пациентов с клинически значимым повышением артериального давления рекомендуется наладить инфузию нитроглицерина в минимальных дозах. В дальнейшем для регулирования артериального давления при клинически значимом его повышении рекомендуется использовать блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы.

Таблица 2 .Принцип дозирования

Клинический ответ-снижение ЧСС, увеличение артериального давления АД должен проявиться при переливании первых 50-100 мл препарата.

Техника переливания:

• раствор перед использованием должен иметь чистый, насыщенный рубиновый цвет, если раствор коричневого цвета, значит, образовался метгемоглобин и его использовать нельзя;
• следует удалить внешнюю упаковку перед использованием, в открытом виде препарат необходимо использовать в течение 24 ч;
• ГЕМОПЮР перед введением не требует перекрестной пробы на совместимость с кровью пациента;
• ГЕМОПЮР вводится с соблюдением всех условий асептики и антисептики, с использованием стандартного набора для в/в доступа;
• пути введения препарата - центральный или периферический венозный доступ;
• следует вводить в отдельный инфузионный катетер, чтобы не было смешивания с другими инфузионными растворами;
• не следует добавлять в раствор препарата другие лекарственные средства;
• не следует смешивать содержимое двух упаковок препарата;
• нет необходимости в использовании инфузионных фильтров.

Таблица 3. Можно ожидать во время переливания

Переливание крови не противопоказано пациентам получающим препарат ГЕМОПЮР .

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 1 раз/сут. Возможно постепенное увеличение дозы с интервалом не менее 2 недель.

При недостаточности гипотензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (можно разделить дозу на 2 приема).

ИБС: стабильная стенокардия

Начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

У пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза в течение первых 2 дней лечения составляет 12.5 мг 2 раза/сут. Затем лечение продолжают в максимальной рекомендуемой суточной дозе по 25 мг 2 раза/сут.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу следует подбирать индивидуально, под тщательным медицинским контролем.

Карведилол можно применять в качестве дополнения к стандартной терапии, однако он также может применяться у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ или у пациентов, которые не получают препараты наперстянки, гидралазин или нитраты. Дозы дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ следует подбирать до начала лечения карведилолом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 3.125 мг (1/2 таб. препарата Карведилол Зенитива 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, далее – до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится пациентом.

Рекомендуемая максимальная доза составляет 25 мг 2 раза/сут для всех пациентов с хронической сердечной недостаточностью тяжелой степени, а также для пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой и средней степенью тяжести с массой тела <85 кг.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой и средней степенью тяжести с массой тела >85 кг рекомендуемая максимальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут.

В начале лечения или при повышении дозы возможно преходящее усиление симптомов сердечной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и/или получающих большие дозы диуретиков. Как правило, отменять лечение не нужно, однако дозу препарата увеличивать не следует. После начала применения или повышения дозы карведилола за состоянием пациента должен наблюдать врач/кардиолог. Перед каждым увеличением дозы следует провести обследование для выявления возможного усиления симптомов сердечной недостаточности или чрезмерной вазодилатации (включая определение показателей функции почек, массы тела, АД, частоты и ритма сердечных сокращений). При прогрессировании симптомов сердечной недостаточности или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретиков; в такой ситуации дозу карведилола не следует повышать до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. При возникновении брадикардии или в случае удлинения времени AV-проведения, в первую очередь необходимо контролировать дозу дигоксина. В некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы карведилола или временная отмена лечения. Однако даже в таких случаях зачастую можно успешно продолжить титрование дозы карведилола.

Во время титрования дозы следует проводить регулярный мониторинг почечной функции, показателей количества тромбоцитов и гликемии (при наличии сахарного диабета 1 или 2 типа). После проведения титрования дозы частоту мониторинга можно уменьшить.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию карведилола, поэтому за их состоянием следует наблюдать особенно тщательно.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Карведилол не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести может потребоваться коррекция дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью дозу карведилола следует подбирать индивидуально, однако, исходя из фармакокинетических параметров, коррекции дозы, как правило, не требуется.

Прекращение лечения

Лечение карведилолом не следует прекращать внезапно, особенно у пациентов, страдающих ИБС. Лечение следует прекращать постепенно, в течение 7-10 дней, например, уменьшая суточную дозу препарата вдвое каждые 3 дня.

ГЕМОПЮР противопоказан пациентам старше 80 лет, пациентам с повышенной чувствительностью к бычьему гемоглобину и пациентам с системным мастоцитозом.

Противопоказанием к переливанию является неконтролируемая артериальная гипертензия.

С осторожностью. Безопасность применения препарата у детей (до 18 лет), беременных и кормящих женщин не подтверждена. В связи с отсутствием точных клинических данных, препарат следует с осторожностью применять в этих группах пациентов, после тщательного соотношения пользы и риска.

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• СССУ (включая синоаурикулярную блокаду);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• тяжелые формы бронхиальной астмы или бронхоспазм (в анамнезе);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при отягощенном аллергологическом анамнезе, ХОБЛ, депрессии, миастении, гипогликемии, AV-блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при подозрении на феохромоцитому, почечной недостаточности, псориазе.

• кратковременные обратимые желудочно-кишечные нарушения (дисфагия, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, кишечный спазм);
• повышение АД на 15-20 мм рт.ст., головная боль;
• дерматит;
• аллергические реакции;
• пожелтение кожных покровов, склер;
• кратковременное повышение «печеночных» трансаминаз и панкреатических ферментов: АСТ, АЛТ, липазы.

Проявление желтизны кожных покровов и склер глаз является следствием естественной утилизации гемоглобина при переходе гемоглобина в билирубин и не связано с клинической дисфункцией печени.

Транзиторное повышение уровня ферментов в крови не связано с клиническим поражением печени или поджелудочной железы.

Если при переливании препарата развивается аллергическая реакция, следует немедленно остановить инфузию и провести симптоматическое лечение.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%), часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%), редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%), очень редко - <1/10000 назначений (0.01%).

Частота некоторых нежелательных эффектов, таких как головокружение, артериальная гипотензия, брадикардия и зрительное нарушение (чаще развиваются у пациентов с ХСН) пропорциональна размеру дозы. При развитии серьезных нежелательных эффектов лечение препаратом следует прекратить.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушение гликемического контроля. Наличие у препарата бета-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения), депрессия; редко - изменения настроения/мышления, нарушение сна, парестезии, потеря сознания.

Со стороны органа зрения: часто - раздражение глаз, уменьшение слезоотделения (что следует учитывать при использовании контактных линз); очень редко - нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия; редко - нарушение сердечной проводимости, усугубление течения стенокардии, ухудшение клинической картины сердечной недостаточности (особенно при увеличении доты), выраженное снижение АД, ощущение сердцебиения, обморок, похолодание рук и ног, задержка жидкости, гиперволемия, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отек промежности, отеки нижних конечностей); очень редко - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), окклюзионные нарушения периферического кровообращения, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм и одышка у предрасположенных пациентов, заложенность носа; очень редко - чиханье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боли в животе, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - рвота, снижение аппетита, метеоризм, запор; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз - АЛТ, ACT и ГГТ.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания, случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены препарата; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, отеки.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миастения, боли в мышцах, костях, позвоночнике.

Прочие: часто - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), общая слабость; нечасто - реакция повышенной чувствительности (кожный зуд, сыпь, крапивница); очень редко - "приливы" крови к коже лица, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие в начале лечения), депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отек промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости); нечасто - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), AV-блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у больных с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушение углеводного обмена.

Прочие: очень часто - астения (в т.ч. повышенная утомляемость); часто - нарушения зрения; редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек.

ГЕМОПЮР является кислород-транспортирующей жидкостью (гемоглобин-ассоциированный переносчик кислорода), которая повышает концентрацию, как общего, так и плазменного гемоглобина и обеспечивает доставку кислорода к тканям и органам.

Действие ГЕМОПЮР связано с его наиболее важным фармакологическим свойством, а именно, способностью повышать доставку кислорода к тканям. ГЕМОПЮР связывает кислород в легких и отдаст его в ткани более эффективно, чем гемоглобин эритроцитов, благодаря высокому значению показателя Р50 (парциальное напряжение кислорода, при котором уровень насыщения гемоглобина кислородом составляет 50%). Зависимость между парциальным напряжением кислорода и насыщением крови кислородом графически выражают в виде кривой диссоциации оксигемоглобина (КДО), имеющей S-образную форму, такая форма КДО соответствует оптимальным условиям насыщения крови кислородом в легких и освобождения кислорода из крови в тканях. Показатель Р50 в норме для крови составляет 27 мм рт.ст., он определяет сродство гемоглобина к кислороду: чем выше показатель Р50 (т.е. имеется меньше мест на молекулах гемоглобина для связывания кислорода), тем меньше сродство гемоглобина к кислороду, но больше способность к отдаче кислорода в тканях. В физиологических условиях при снижении рН (тканевая гипоксия) Р50 увеличивается, сродство гемоглобина к кислороду уменьшается (эффект Бора), благодаря чему улучшается отдача кислорода на уровне тканей. Для препарата ГЕМОПЮР Р50 составляет 40 мм рт.ст. что обеспечивает сдвиг кривой диссоциации кислорода вправо (свидетельствует о снижении взаимодействия гемоглобина и кислорода), при этом отдача кислорода на уровне тканей становится более эффективной. При условии полного насыщения всех молекул гемоглобина препарата ГЕМОПЮР кислородом, достигается связывание приблизительно 1.36 мл кислорода на 1 г гемоглобина (также как для человеческого гемоглобина).

Содержание кислорода в артериальной крови 200 мл/л достаточно для обеспечения потребностей тканей в кислороде.

При достижении концентрации свободного гемоглобина в плазме ≥ 0.6 г гемоглобина на кг массы тела (концентрация общего плазменного гемоглобина ≥ 45 г), отмечается увеличение содержания кислорода в артериальном русле более чем на 20% и увеличение объема диффузии кислорода через альвеоло-капиллярную мембрану легких в сравнении с нормой на 10-15%.

Препарат ГЕМОПЮР обеспечивает газотранспортную функцию вместо эритроцитов у пациентов с анемией, обеспечивая достаточную оксигенацию крови, что позволяет отсрочить или полностью исключить необходимость переливания эритроцитарной массы. В клинических исследованиях было доказано, что переливание препарата ГЕМОПЮР стимулирует образование собственных эритроцитов организма в течение 7-14 дней, результатом чего является отсутствие необходимости в использовании эритроцитарной массы.

Препарат ГЕМОПЮР способен проникать в суженные или частично заблокированные сосуды, улучшая оксигенацию ишемизированных тканей. ГЕМОПЮР имеет вязкость, равную 1.3 сантипуаз, около 1/3 вязкости крови, таким образом, добавление ГЕМОПЮР в кровь уменьшает общую вязкость крови. Это также способствует улучшению кровотока и реологии крови.

Карведилол - блокатор α₁-, β₁,- и β₂-адренорецепторов, оказывает органопротекторный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.

Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя β-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) возникает редко.

Селективно блокируя α₁-адренорецепторы, карведилол снижает ОПСС.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

У больных артериальной гипертензией карведилол снижает АД за счет сочетанной блокады α₁- и β-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением ОПСС, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов. ЧСС несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у больных с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает ОПСС; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в т.ч. в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

У больных ИБС карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (ОПСС). Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

T_1/2 препарата составляет от 18 до 24 ч. Выведение препарата происходит ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Клиренс составляет 0.12 л/ч. C_max гемоглобина в плазме пропорциональна дозе препарата. Для ГЕМОПЮР характерна линейная фармакокинетика (в пределах 0.6 и 2.5 г/кг). V_d соответствует объему плазмы.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Карведилол является субстратом белка-переносчика гликопротеина Р, выполняющего роль насоса в просвете кишечника. Гликопротеин Р играет главную роль в биодоступности определенных лекарственных средств. С_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность карведилола составляет около 25%: 30% для R-формы и 15% для S-формы. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. V_d составляет приблизительно 2 л/кг. Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R-стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, а S-стереоизомер - в основном с помощью изофермента CYP2D9 и в меньшей степеци с помощью изофермента CYP2D6. К другим изоферментам цитохрома Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19.

Минимальная концентрация R-стереоизомера в плазме крови приблизительно в 2 раза превышает таковую для S-стереоизомера.

R-стереоизомер метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. У "медленных" метаболизаторов изофермента CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R-стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей активности карведилола.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4'-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.

Выведение

Т_1/2 карведилола составляет около 6 ч, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит главным образом через кишечник с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, СКФ не изменяется.

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, Т_1/2 и С_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного карведилола у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно. Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения гемодиализа, так и в дни без гемодиализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

В ходе проведения гемодиализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)

У пациентов с ХСН клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Согласно данным клинических исследований, переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Дети

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов в возрасте до 18 лет в настоящее время ограничены.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень глпкозилированного гемоглобина (HbA₁) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Данные, полученные в исследованиях на животных, являются недостаточными для определения влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не известен.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может приводить к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких).

Достаточного опыта применения препарата Карведилол Зентива у беременных нет. Препарат противопоказан к применению при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выделении карведилола с грудным молоком отсутствуют, поэтому, если применение препарата Карведилол Зентива необходимо в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

У пациентов пожилого возраста с ИБС рекомендуемая начальная доза препарата в течение первых 2 дней лечения составляет 12.5 мг 2 раза/сут. Затем лечение продолжают в максимальной рекомендуемой суточной дозе по 25 мг 2 раза/сут.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию карведилола, поэтому за их состоянием следует наблюдать особенно тщательно.

При переливании препарата следует учитывать, что он является изоонкотическим коллоидным раствором. Следует с осторожностью применять совместно с другими коллоидами, для исключения циркуляторной перегрузки.

Образцы сыворотки и плазмы крови у пациентов, которым проводилось вливание препарата ГЕМОПЮР , имеют красный цвет, обусловленный гемоглобином, что может не корректно отображать результаты клинических лабораторных испытаний, в зависимости от типа используемого анализатора или реагента. Точное определение концентрации билирубина или альбумина невозможно при наличии препарата ГЕМОПЮР в плазме или сыворотке.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы препарата Карведилол Зентива может отмечаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу препарата Карведилол Зентива до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу препарата Карведилол Зентива или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы препарата.

Карведилол Зенитва с осторожностью используют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

При применении препарата Карведилол Зентива у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое АД <100 мм рт. ст.), ИБС и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ (в т.ч. с бронхоспастическим синдромом), не получающим пероральных или ингаляционных противоастматических средств, препарат Карведилол Зенитва следует назначать только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск.

При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Карведилол Зентива в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале приема и при увеличении дозы препарата Карведилол Зентива необходимо тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

С осторожностью Карведилол Зентива назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку препарат может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение препарата может сопровождаться колебаниями гликемии.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Карведилол Зенитва у пациентов с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Как и другие бета-адреноблокаторы, препарат Карведилол Зентива может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности усиления отрицательных эффектов препарата Карведилол Зентива и средств для общей анестезии.

Препарат Карведилол Зентива может вызывать брадикардию, при ЧСС <55 уд./мин дозу препарата следует уменьшить.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Карведилол Зентива у пациентов с тяжелыми реакциями повышенной чувствительности в анамнезе или проходящих курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Пациентам с указаниями в анамнезе на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов Карведилол Зентива следует назначать только после тщательной оценки соотношения возможной пользы и риска.

У пациентов, одновременно принимающих блокаторы медленных кальциевых каналов (например, верапамил или дилтиазем), а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно проводить мониторинг ЭКГ и АД.

Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя препарат Карведилол Зентива обладает как бета-, так и альфа адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому препарат с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта применения препарата Карведилол Зентива у таких пациентов нет. Несмотря на то, что альфа-адреноблокирующие свойства препарата Карведилол Зентива могут предотвратить подобную симптоматику, назначать препарат в таких случаях следует с осторожностью.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Лечение препаратом Карведилол Зентива проводится длительно. Терапию не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у пациентов с ИБС.

При необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии следует предупредить врача-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Карведилол Зентива.

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с депрессией, метаболическим ацидозом и злокачественной миастенией (myasthenia gravis).

Карведилол Зентива содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы и недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать препарат.

Карведилол Зентива содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. В связи с возможностью развития таких побочных реакций, как головокружение и утомляемость, способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами может быть нарушена. Особенно это следует учитывать в начале лечения, после увеличения дозы, при смене препаратов, а также при употреблении алкоголя.

Совместим с донорской кровью, растворами декстрозы, антибиотиков, 0.9% раствором хлорида натрия (NaCl), растворами включающие электролиты и не поддерживающими коллоидно-осмотическое давление.

Сопутствующее введение других коллоидных растворов (таких как плазма, гидроксиэтилкрахмал и т.д.) необходимо осуществлять с осторожностью во избежание циркуляторной перегрузки.

Фармакокинетическое взаимодействие

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р. Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R и S стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

Дигоксин

При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата, рекомендуется регулярный контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Циклоспорин

В двух исследованиях при назначении карведилола пациентам, перенесшим пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, отмечалось повышение концентрации циклоспорина. Оказалось, что вследствие ингибирования активности гликопротеина Р в кишечнике, карведилол увеличивает всасывание циклоспорина при его пероральном приеме. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Рифампицин

В исследовании с участием здоровых добровольцев рифампицин снижал плазменные концентрации карведилола, вероятнее всего, путем индукции гликопротеина Р, приводя к снижению всасывания карведилола в кишечнике и снижению его антигипертензивного действия.

Амиодарон

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс S стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R стереоизомера карведилола не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации S стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

Флуоксетин

В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора CYP2D6) приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к повышению среднего показателя AUC для R (+) на 77%. Однако, разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Больным, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется регулярный контроль содержания глюкозы крови.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов

Пациенты, принимающие одновременно средства с бета-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин

Комбинированная терапия средств с бета-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости. Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения AV-проводимости.

Клонидин

Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)

При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с БМКК типа верапамила или дилтиазема рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Антигипертензивные средства

Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств (например, альфа₁-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве побочного действия.

Средства для общей анестезии

Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.

НПВП

Совместный прием НПВП и бета-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и снижению контроля за АД.

Бронходилататоры (агонисты β-адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами β-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.

Случаев передозировки при проведении клинических исследовании препарата не выявлено.

У пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью введение препарата ГЕМОПЮР , может вызвать гиперволемию, особенно при одновременном введении других растворов в больших объемах. Лечение: симптоматическое.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение: помимо мероприятий общего характера необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

• уложить больного на спину (с приподнятыми ногами);
• при выраженной брадикардии - атропин по 0.5-2 мг в/в;
• для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;
• симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на лечение.

Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения. При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в. При судорогах в/в медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от степени тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации клинического состояния больного.