Гемопюр и Ксеомин

Препарат ГЕМОПЮР применяется при следующих показаниях:

• лечение острой анемии любой этиологии, в т.ч. при плановых и экстренных хирургических операциях;
• потребность уменьшения, отсрочки или полного устранения необходимости в переливании эритроцитарной массы;
• лечение тканевой гипоксии различной этиологии (ишемия органов и тканей, острая кровопотеря);
• применение в условиях отсутствия возможности переливания эритроцитарной массы;
• применение в комплексной терапии при лечении анемии на фоне химиотерапии.

Показаниями к началу переливания препарата является наличие одного или нескольких признаков анемии:

• ЧСС ≥ 100 ударов в мин;
• систолическое АД < 90 мм рт. ст или < 70% дооперационного показателя;
• гемоглобин менее 100 г/л;
• острая потеря крови более 7 мл/кг в течение 2 ч или менее;
• олигурия, диурез менее 5мл/кг/ч на протяжении не менее 2 ч.

Взрослые: блефароспазм; идиопатическая цервикальная дистония (спастическая кривошея) преимущественно ротационной формы; спастичность верхней конечности после инсульта; хроническая сиалорея; гиперкинетические складки (мимические морщины) лица.

Дети в возрасте от 2 до 18 лет: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе; хроническая сиалорея.

Препарат вводить в/в. Одна доза препарата – 250 мл (1 инфузионный пакет).

Постоянная оксигенация устанавливается при первоначальном переливании дозы насыщения - 500 мл препарата (2 дозы), с последующим периодическим введением по 250-500 мл (1-2 дозы.) в сут. После первого переливания, если у пациента сохраняются клинические симптомы и признаки анемии, пациенту могут вводиться дополнительные дозы препарата, максимально до 7 доз в течение 6 дней. При проведении клинических испытаний большинству пациентов понадобилось менее 6 доз препарата для устранения клинических симптомов анемии. Решение о переливании повторных доз препарата должно основываться не на показателе гемоглобина, а на клинических симптомах анемии.

Таблица 1. Принцип дозирования

Контролировать показатель гемоглобина необходимо через каждые 24 ч после начала переливания 1-й дозы и через 1 ч после окончания переливания каждой дозы. Перед началом переливания ГЕМОПЮР , один раз во время процедуры, и каждые 3 ч после нее, необходимо контролировать газовый состав крови (насыщение артериальной крови кислородом). Через 72 ч начинает проявляться эффект активизации собственных эритроцитов организма (максимум на 7-14 сут), применение препарата ГЕМОПЮР можно отменять.

Принципы мониторирования:

• Артериальное давление (АД) (постоянно)
• Сатурация по пульсоксимеру (постоянно)
• Гемоглобин (через 1 ч после переливания каждой дозы, каждые 24 ч после начала переливания 1-й дозы)
• Насыщение кислорода в артериальной крови до процедуры, во время и каждые 3 ч после нее.

Препарат вводится, как правило, со скоростью 1-2 мл/мин. При необходимости, в зависимости от состояния пациента скорость введения можно увеличить. При первоначальном введении ГЕМОПЮР у пациентов с клинически значимым повышением артериального давления рекомендуется наладить инфузию нитроглицерина в минимальных дозах. В дальнейшем для регулирования артериального давления при клинически значимом его повышении рекомендуется использовать блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы.

Таблица 2 .Принцип дозирования

Клинический ответ-снижение ЧСС, увеличение артериального давления АД должен проявиться при переливании первых 50-100 мл препарата.

Техника переливания:

• раствор перед использованием должен иметь чистый, насыщенный рубиновый цвет, если раствор коричневого цвета, значит, образовался метгемоглобин и его использовать нельзя;
• следует удалить внешнюю упаковку перед использованием, в открытом виде препарат необходимо использовать в течение 24 ч;
• ГЕМОПЮР перед введением не требует перекрестной пробы на совместимость с кровью пациента;
• ГЕМОПЮР вводится с соблюдением всех условий асептики и антисептики, с использованием стандартного набора для в/в доступа;
• пути введения препарата - центральный или периферический венозный доступ;
• следует вводить в отдельный инфузионный катетер, чтобы не было смешивания с другими инфузионными растворами;
• не следует добавлять в раствор препарата другие лекарственные средства;
• не следует смешивать содержимое двух упаковок препарата;
• нет необходимости в использовании инфузионных фильтров.

Таблица 3. Можно ожидать во время переливания

Переливание крови не противопоказано пациентам получающим препарат ГЕМОПЮР .

Препарат могут вводить только врачи, обладающие специальной подготовкой, а также опытом обращения с ботулиническим токсином и с оборудованием для электромиографии. Дозировку и количество мест инъекций в мышцу врач устанавливает для каждого пациента индивидуально.

Блефароспазм

После растворения Ксеомин вводят стерильной иглой №27-30 G. Рекомендуемая первоначальная доза - 1.25-2.5 ЕД (0.05-0.1 мл) в каждое место инъекции. Препарат инъецируют в медиальную и латеральную части круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi) верхнего века и в латеральную часть круговой мышцы глаза нижнего века.

Если зрение нарушено из-за спазмов в области лба, в латеральных участках круговой мышцы глаза и в верхней части лица, в эти области могут быть сделаны дополнительные инъекции. Действие препарата начинается, в среднем, в течение 4 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры сохраняется, как правило, 3-4 мес, хотя он может длиться существенно дольше или меньше.

Если эффект от первоначальной дозы был недостаточным (продолжительность менее 2 мес), при повторных процедурах дозу препарата можно увеличить в 2 раза. Начальная доза не должна превышать 25 ЕД на один глаз. В каждое место не следует вводить дозу, превышающую 5 ЕД. При лечении блефароспазма общая дозировка за 12 недель лечения не должна превышать 100 ЕД.

Спастическая кривошея

При лечении спастической кривошеи дозировка должна подбираться индивидуально, в зависимости от положения шеи и головы, локализации боли, объема мышц (гипертрофия, атрофия), веса тела пациента, и его реакции на терапевтические процедуры. В практике максимальная доза препарата в процессе одной процедуры обычно не должна превышать 200 ЕД, однако возможна дозировка вплоть до 300 ЕД. В одно и то же место не следует вводить дозу, превышающую 50 ЕД.

Терапия спастической кривошеи включает в себя инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, в мышцу, поднимающую лопатку, в лестничные мышцы, в ременную мышцу, и/или в трапецевидную мышцу (мышцы).

Не следует делать инъекции в обе грудино-ключично-сосцевидные мышцы, поскольку это повышает риск неблагоприятных эффектов препарата (в частности, дисфагии), которые имеют место при двусторонних инъекциях препарата в эту мышцу, либо при дозах, превышающих 100 ЕД. Для инъекций в поверхностные мышцы используют иглы №25, 27 и 30 G, а для глубоких мышц - иглу №22 G.

При спастической кривошее для определения вовлеченных мышц может быть необходима электромиография. Проведение инъекций в несколько мест позволяет препарату равномерно охватывать участки мышц, подверженных дистонии (особенно при инъекции в крупные мышцы). Оптимальное количество мест инъекций зависит от величины мышцы. Действие препарата начинается, в среднем, в течение 7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры сохраняется приблизительно 3-4 мес, однако может длиться существенно дольше или меньше. Интервал между процедурами должен составлять как минимум 10 недель.

Растворение препарата

При разведении препарата запрещается открывать флакон, удаляя пробку.

С флакона удаляют защитную пластмассовую крышку. Непосредственно перед разведением содержимого флакона центральная часть пробки должна быть обработана спиртом.

Раствор для инъекции готовят, прокалывая пробку стерильной иглой и вводя во флакон стерильный 0.9% раствор натрия хлорида. Осторожно поворачивают флакон, перемешивая лиофилизат с растворителем до полного растворения. После растворения образуется прозрачный, бесцветный раствор.

Препарат не используют, если после растворения полученный раствор является непрозрачным или содержит видимые хлопья и частицы. Препарат растворяют в необходимом объеме, согласно таблице.

Дозировки, рекомендуемые для Ксеомина, не могут быть использованы для пересчета при использовании других препаратов, содержащих ботулинический токсин.

Поскольку препарат не содержит антимикробных агентов, рекомендуется использовать его сразу после растворения. В случае необходимости растворенный препарат можно хранить в оригинальном флаконе до 24 ч в холодильнике при температуре от 2° до 8°С при условии, что растворение было проведено в асептических условиях.

ГЕМОПЮР противопоказан пациентам старше 80 лет, пациентам с повышенной чувствительностью к бычьему гемоглобину и пациентам с системным мастоцитозом.

Противопоказанием к переливанию является неконтролируемая артериальная гипертензия.

С осторожностью. Безопасность применения препарата у детей (до 18 лет), беременных и кормящих женщин не подтверждена. В связи с отсутствием точных клинических данных, препарат следует с осторожностью применять в этих группах пациентов, после тщательного соотношения пользы и риска.

Повышенная чувствительность к активному веществу; нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона); наличие инфекции и воспалительного процесса в местах инъекций; детский возраст до 2 лет (при показаниях: спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе у детей; хроническая сиалорея у детей), до 18 лет по остальным показаниям (эффективность и безопасность применения не определены).

С осторожностью

Нарушения свертываемости крови; в случае получения пациентом терапии антикоагулянтами или приема других веществ в антикоагулянтных дозах; у пациентов с амиотрофическим боковым склерозом; у пациентов с другими заболеваниями, которые приводят к периферической нейромышечной дисфункции; у пациентов с выраженной мышечной слабостью или атрофией мышц-мишеней.

• кратковременные обратимые желудочно-кишечные нарушения (дисфагия, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, кишечный спазм);
• повышение АД на 15-20 мм рт.ст., головная боль;
• дерматит;
• аллергические реакции;
• пожелтение кожных покровов, склер;
• кратковременное повышение «печеночных» трансаминаз и панкреатических ферментов: АСТ, АЛТ, липазы.

Проявление желтизны кожных покровов и склер глаз является следствием естественной утилизации гемоглобина при переходе гемоглобина в билирубин и не связано с клинической дисфункцией печени.

Транзиторное повышение уровня ферментов в крови не связано с клиническим поражением печени или поджелудочной железы.

Если при переливании препарата развивается аллергическая реакция, следует немедленно остановить инфузию и провести симптоматическое лечение.

Блефароспазм

Часто: птоз (6.1%), сухость глаз (2%).

Нечасто: парестезия, конъюнктивит, сухость во рту, кожная сыпь, головная боль, мышечная слабость.

Кроме того, при использовании аналогичного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А, и применявшегося в клинических испытаниях наряду с препаратом Ксеомин, отмечались указанные ниже побочные эффекты. Они возможны и при применении препарата Ксеомин.

Часто: поверхностный кератит, лагофтальм, раздражение, фотофобия, слезотечение.

Нечасто: кератит, эктропия, диплопия, головокружение, диффузные кожные высыпания, дерматит, заворот века, очаговые параличи лицевых нервов, слабость лицевой мускулатуры, усталость, расстройства зрения, нечеткость зрения.

Редко: локальные распухания кожи века.

Очень редко: острая закрытоугольная глаукома, изъязвление роговицы.

Спастическая кривошея

Часто: дисфагия (10%), мышечная слабость (1.7%), боли в спине (1.3%).

Нечасто: воспаление или давящие ощущения в месте инъекции, головная боль, астения, повышенное потоотделение, тремор, осиплость голоса, колит, рвота, диарея, сухость во рту, боли в костях, миалгия, кожные высыпания, зуд, шелушение кожи, боль в глазах.

Кроме того, при использовании аналогичного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А, и применявшегося в клинических испытаниях наряду с препаратом Ксеомин, отмечались указанные ниже побочные эффекты. Они возможны и при применении препарата Ксеомин.

Очень часто: боль.

Часто: головокружение, повышенное артериальное давление, чувство онемения, общая слабость, простудные симптомы, общее недомогание, сухость во рту, тошнота, головная боль, ригидность мускулатуры, раздражение в месте инъекции, ринит, инфекции верхних отделов дыхательных путей.

Нечасто: одышка, диплопия, жар, птоз, нарушения речи.

Дисфагия обычно бывает различной степени тяжести (от очень мягкой до сильной, с возможностью аспирации); в редких случаях при этом требуется медицинская помощь. Дисфагия может сохраняться в течение 2-3 недель с момента инъекции, однако зафиксирован случай трехмесячной дисфагии. Дисфагия развивается дозозависимо. По данным клинических исследований, дисфагия развивается редко, если суммарная доза препарата не превышает 200 ЕД за одну процедуру.

Общие побочные эффекты

Представленные ниже сведения основываются на данных о действии других комплексных препаратов, содержащих ботулинический токсин типа А. Сведения о тяжелых побочных реакциях, которые могут быть связаны с поражением сердечно-сосудистой системы (такими, как аритмия и инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом), крайне незначительны. Были ли эти летальные исходы вызваны инъекциями ботулинического токсина типа А, либо сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, точно не установлено. Сообщается об одном случае анафилактического шока после введения комплексного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А.

Отмечаются такие побочные эффекты, как экссудативная многоформная эритема, крапивница, псориазоподобные высыпания, зуд и аллергические реакции, однако их обусловленность действием комплексного препарата, содержащего ботулинический токсин типа А не подтверждена. Иногда после инъекции ботулинического токсина типа А отмечались колебания электрофизиологического фона в некоторых отдаленных мышцах; этот побочный эффект не связан ни с мышечной слабостью, ни с другими электрофизиологическими аномалиями.

ГЕМОПЮР является кислород-транспортирующей жидкостью (гемоглобин-ассоциированный переносчик кислорода), которая повышает концентрацию, как общего, так и плазменного гемоглобина и обеспечивает доставку кислорода к тканям и органам.

Действие ГЕМОПЮР связано с его наиболее важным фармакологическим свойством, а именно, способностью повышать доставку кислорода к тканям. ГЕМОПЮР связывает кислород в легких и отдаст его в ткани более эффективно, чем гемоглобин эритроцитов, благодаря высокому значению показателя Р50 (парциальное напряжение кислорода, при котором уровень насыщения гемоглобина кислородом составляет 50%). Зависимость между парциальным напряжением кислорода и насыщением крови кислородом графически выражают в виде кривой диссоциации оксигемоглобина (КДО), имеющей S-образную форму, такая форма КДО соответствует оптимальным условиям насыщения крови кислородом в легких и освобождения кислорода из крови в тканях. Показатель Р50 в норме для крови составляет 27 мм рт.ст., он определяет сродство гемоглобина к кислороду: чем выше показатель Р50 (т.е. имеется меньше мест на молекулах гемоглобина для связывания кислорода), тем меньше сродство гемоглобина к кислороду, но больше способность к отдаче кислорода в тканях. В физиологических условиях при снижении рН (тканевая гипоксия) Р50 увеличивается, сродство гемоглобина к кислороду уменьшается (эффект Бора), благодаря чему улучшается отдача кислорода на уровне тканей. Для препарата ГЕМОПЮР Р50 составляет 40 мм рт.ст. что обеспечивает сдвиг кривой диссоциации кислорода вправо (свидетельствует о снижении взаимодействия гемоглобина и кислорода), при этом отдача кислорода на уровне тканей становится более эффективной. При условии полного насыщения всех молекул гемоглобина препарата ГЕМОПЮР кислородом, достигается связывание приблизительно 1.36 мл кислорода на 1 г гемоглобина (также как для человеческого гемоглобина).

Содержание кислорода в артериальной крови 200 мл/л достаточно для обеспечения потребностей тканей в кислороде.

При достижении концентрации свободного гемоглобина в плазме ≥ 0.6 г гемоглобина на кг массы тела (концентрация общего плазменного гемоглобина ≥ 45 г), отмечается увеличение содержания кислорода в артериальном русле более чем на 20% и увеличение объема диффузии кислорода через альвеоло-капиллярную мембрану легких в сравнении с нормой на 10-15%.

Препарат ГЕМОПЮР обеспечивает газотранспортную функцию вместо эритроцитов у пациентов с анемией, обеспечивая достаточную оксигенацию крови, что позволяет отсрочить или полностью исключить необходимость переливания эритроцитарной массы. В клинических исследованиях было доказано, что переливание препарата ГЕМОПЮР стимулирует образование собственных эритроцитов организма в течение 7-14 дней, результатом чего является отсутствие необходимости в использовании эритроцитарной массы.

Препарат ГЕМОПЮР способен проникать в суженные или частично заблокированные сосуды, улучшая оксигенацию ишемизированных тканей. ГЕМОПЮР имеет вязкость, равную 1.3 сантипуаз, около 1/3 вязкости крови, таким образом, добавление ГЕМОПЮР в кровь уменьшает общую вязкость крови. Это также способствует улучшению кровотока и реологии крови.

Миорелаксант. Ингибитор высвобождения ацетилхолина. Ксеомин действует селективно на периферические холинергические нервные окончания, ингибируя выделение ацетилхолина. Внедрение в холинергические нервные окончания происходит в 3 этапа: связывание молекулы с внешними компонентами мембраны, интернализация токсина путем эндоцитоза и транслокация эндопептидазного домена токсина из эндосомы в цитозоль. В цитозоли эндопептидазный домен молекулы токсина селективно расщепляет SNAP-25, важный протеиновый компонент механизма, контролирующего мембранное движение экзовезикул, прекращая, таким образом, выделение ацетилхолина. Конечным эффектом является расслабление инъецированной мышцы.

Действие препарата начинается, в среднем, в течение 4-7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры длится, как правило, 3-4 мес, хотя он может длиться существенно дольше или меньше.

T_1/2 препарата составляет от 18 до 24 ч. Выведение препарата происходит ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Клиренс составляет 0.12 л/ч. C_max гемоглобина в плазме пропорциональна дозе препарата. Для ГЕМОПЮР характерна линейная фармакокинетика (в пределах 0.6 и 2.5 г/кг). V_d соответствует объему плазмы.

Гемагглютинин-комплекс ботулинического токсина типа A в течение некоторого времени концентрируется в месте его в/м введения, прежде чем попадает в системный кровоток. В дальнейшем активное вещество очень быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур.

Выводится в виде метаболитов преимущественно почками.

При беременности применют только в случае крайней необходимости, если потенциальная польза превышает риск.
Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказано применение у детей до 2 лет.

У детей старше 2 лет применять с осторожностью, строго по показаниям и в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста с отягощенным анамнезом и сопутствующей лекарственной терапией.

При переливании препарата следует учитывать, что он является изоонкотическим коллоидным раствором. Следует с осторожностью применять совместно с другими коллоидами, для исключения циркуляторной перегрузки.

Образцы сыворотки и плазмы крови у пациентов, которым проводилось вливание препарата ГЕМОПЮР , имеют красный цвет, обусловленный гемоглобином, что может не корректно отображать результаты клинических лабораторных испытаний, в зависимости от типа используемого анализатора или реагента. Точное определение концентрации билирубина или альбумина невозможно при наличии препарата ГЕМОПЮР в плазме или сыворотке.

В группу повышенного риска, связанного с возникновением значительной мышечной слабости, особенно при в/м введении, могут входить пациенты с нервно-мышечными нарушениями.

Препараты, содержащие ботулинический токсин, следует применяться у таких пациентов под специальным контролем и только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превосходит риск.

У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе терапию следует проводиться с осторожностью. Терапию цервикальной дистонии у таких пациентов должна проводиться с крайней осторожностью. Применение у таких ботулинического токсина типа А в эстетических целях не рекомендуется.

Необходимо соблюдать крайнюю осторожность при лечении пациентов детского возраста с выраженной степенью астении неврологического происхождения, дисфагией или недавно перенесших аспирационную пневмонию или заболевание легких. Лечение таких пациентов следует проводить только в том случае, если потенциальная польза для конкретного пациента превышает риск.

В случае возникновения нарушений глотания, речи и дыхания нужно немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении спастической кривошеи, спастичности верхней конечности после инсульта у взрослых и спастической эквинусной и эквиноварусной деформации стопы при детском церебральном параличе у детей препарат следует с осторожностью вводить в места, находящиеся в непосредственной близости от сонных артерий, верхушек легких и пищевода.

Из-за наличия антихолинергического эффекта применять с осторожностью у пациентов с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Следует проинформировать пациентов о том, что инъекции данного средства при лечении спастической кривошеи могут быть причиной возникновения от умеренной до тяжелой степени дисфагии с риском аспирации и нарушения дыхания.

С целью снижения риска птоза век, необходимо избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. В результате диффузии ботулинического токсина типа А в нижнюю косую мышцу глаза может развиться диплопия. Избегая инъекций в медиальную часть нижнего века, можно уменьшить количество подобных нежелательных реакций. Сокращение количества морганий после инъекции препарата, содержащего ботулинический токсин, в круговую мышцу глаза может привести к обнажению роговицы, стойкому дефекту эпителия и изъявлению роговицы.

Спонтанные сообщения о возможном распространении токсина к удаленным от мест инъекций точкам при применении препаратов ботулинического токсина типа А у детей с сопутствующими заболеваниями, преимущественно с церебральным параличом, встречались очень редко. Как правило, доза, используемая в этих случаях, превышала рекомендуемую для данных препаратов.

Имеются редкие спонтанные сообщения о случаях смерти, иногда ассоциируемые с аспирационной пневмонией у детей с тяжелой формой церебрального паралича после лечения препаратами ботулинического токсина, в т.ч. по незарегистрированным показаниям (например, при введении в область шеи).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за характера заболеваний, излечиваемых ботулиническим токсином типа А, способность пациента управлять различной техникой может быть снижена. Помимо этого, побочные эффекты, такие как упадок сил, мышечная слабость, нечеткость зрения, утомление, головокружение и птоз верхнего века могут иметь место и негативно влиять на способность пациента управлять техникой или осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности. Поэтому пациенту следует воздерживаться от подобной деятельности до тех пор, пока его способности не восстановятся в полной мере.

Совместим с донорской кровью, растворами декстрозы, антибиотиков, 0.9% раствором хлорида натрия (NaCl), растворами включающие электролиты и не поддерживающими коллоидно-осмотическое давление.

Сопутствующее введение других коллоидных растворов (таких как плазма, гидроксиэтилкрахмал и т.д.) необходимо осуществлять с осторожностью во избежание циркуляторной перегрузки.

Миорелаксанты периферического действия следует применять с осторожностью при одновременном проведении антибиотикотерапии аминогликозидами или спектиномицинами (возможно усиление действия ботулинического токсина типа А).

При одновременном применении с производными 4-аминохинолина эффект ботулинического токсина типа А может быть снижен.

Случаев передозировки при проведении клинических исследовании препарата не выявлено.

У пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью введение препарата ГЕМОПЮР , может вызвать гиперволемию, особенно при одновременном введении других растворов в больших объемах. Лечение: симптоматическое.

При применении Ксеомина в высоких дозах может развиться выраженный мышечный паралича в местах, удаленных от мест инъекций (общая слабость, птоз, диплопия, затрудненная речь и глотание, а также паралич дыхательной мускулатуры, приводящий к развитию аспирационной пневмонии).

Лечение: при передозировке необходима госпитализация с общими поддерживающими мероприятиями. При параличе дыхательной мускулатуры необходима интубация и ИВЛ вплоть до нормализации состояния.