Актилизе и Фликсоназе

• тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов или 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта;
• тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось;
• тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4.5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например, метода КТ головного мозга, или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ)). Эффект лечения зависит от времени его начала, т.е. более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.

Лечение круглогодичного и сезонного аллергического ринита, включая поллиноз (сенную лихорадку) у взрослых и детей с 4 лет:

• боль, ощущение давления в области околоносовых пазух;
• заложенность носа, чиханье, зуд в носу;
• слезотечение.

Актилизе следует применять как можно раньше от момента возникновения симптомов.

Инфаркт миокарда

90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов

• 15 мг - внутривенно (в/в) струйно,
• 50 мг - в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы - 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:

• 15 мг - в/в струйно,
• 0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов

• 10 мг - в/в струйно,
• 50 мг - в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

Эмболия легочной артерии

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

• 10 мг в/в струйно в течение 1-2 минут,
• 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Вспомогательная терапия

После применения Актилизе в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 сек (значения должны превышать исходные в 1.5-2.5 раза).

Ишемический инсульт (острый период)

Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее, в течение 4.5 ч после появления симптомов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, т.е. чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.

Вспомогательная терапия

Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после возникновения симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME/сут, при этом препарат вводится п/к.

Правила приготовления раствора для инфузий

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе для инъекций (50 мг), растворяют в асептических условиях стерильной водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Таким образом, для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе , содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя.

При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя полученную смесь следует лишь осторожно перемешать до полного растворения. Необходимо избегать сильного взбалтывания (возможно образование пены).

Препарат после разведения представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор. Перед применением необходимо визуально проверить цвет раствора и наличие в нем частиц. Полученный первоначально раствор может быть дополнительно разведен стерильным раствором (9 мг/мл, 0.9%) натрия хлорида для инъекций, при этом минимальная концентрация алтеплазы должна составлять 0.2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор нельзя в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы.

Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.

Фликсоназе предназначен только для интраназального применения. Для достижения полного терапевтического эффекта препарат следует применять регулярно. Максимальное терапевтическое действие проявляется через 3-4 дня терапии.

Взрослые и дети старше 12 лет

1-я неделя: по 2 впрыскивания в каждую ноздрю 1 раз/сут (200 мкг/сут);

со 2-й недели до 3 месяцев: по 1 или 2 впрыскивания в каждую ноздрю 1 раз/сут (100-200 мкг/сут).

Максимальная суточная доза - 200 мкг/сут (не более 2 впрыскиваний в каждую ноздрю).

Пациентам пожилого возраста назначают в обычной дозе, предназначенной для взрослых.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет

По 1 впрыскиванию в каждую ноздрю 1 раз/сут (100 мкг/сут). Не следует превышать рекомендованную дозу (100 мкг/сут). У детей в возрасте от 4 до 12 лет препарат следует использовать в течение максимально короткого периода времени, необходимого для достижения контроля над симптомами заболевания. Необходимо обратиться к лечащему врачу, если ребенку необходимо применять препарат в течение периода времени, превышающего 2 месяца в году.

Максимальная суточная доза - 100 мкг (не более 1 впрыскивания и каждую ноздрю).

В случае отсутствия эффекта от применения препарата у всех возрастных групп пациентов необходимо проконсультироваться с врачом.

Правила использования препарата

Перед употреблением следует осторожно встряхнуть флакон, взять его, поместив указательный и средний пальцы по обе стороны от наконечника, а большой палец под донышко.

При первом использовании препарата или перерыве в его использовании более 1 недели следует проверить исправность распылителя: направить наконечник от себя, произвести несколько нажатий, пока из наконечника не появится небольшое облачко. Далее необходимо прочистить нос (высморкаться). Закрыть одну ноздрю и ввести наконечник в другую ноздрю. Наклонить голову немного вперед, продолжая держать флакон вертикально. Затем следует начать делать вдох через нос и, продолжая вдыхать, произвести однократное нажатие пальцами для распыления препарата. Выдохнуть через рот. Повторить процедуру для второго распыления в ту же ноздрю, если необходимо. Далее полностью повторить описанную процедуру, введя наконечник в другую ноздрю. После использования следует промокнуть наконечник чистой салфеткой или носовым платком и закрыть его колпачком.

Распылитель следует промывать не менее 1 раза в неделю. Для этого осторожно снять наконечник и промыть его в теплой воде. Стряхнуть избыток воды и оставить для просушивания в теплом месте. Избегать перегрева. Затем осторожно установить наконечник на прежнее место в верхней части флакона. Надеть защитный колпачок.

Если отверстие наконечника засорилось, наконечник следует снять описанным выше способом и оставить на некоторое время в теплой воде. Затем промыть под струей холодной воды, просушить и снова надеть на флакон. Нельзя прочищать отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.

• повышенная чувствительность к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Препарат не следует применять при имеющемся повышенном риске развития кровотечений:

• обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;
• геморрагический диатез;
• одновременное эффективное лечение с пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1.3);
• заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);
• внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;
• подозрение на геморрагический инсульт;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 3 месяцев;
• недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
• длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин);
• роды в течение предыдущих 10 дней;
• недавно произведенная пункция некомпромеруемого кровеносного сосуда (например, подключичная или яремная вена);
• тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
• бактериальный эндокардит, перикардит;
• острый панкреатит;
• подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;
• артериальные аневризмы, дефекты развития артерий и вен;
• новообразования с повышенным риском кровотечения;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4.5 ч).

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

• признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;
• начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;
• быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
• тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale)) >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ);
• судороги в начале инсульта;
• сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;
• наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;
• применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;
• количество тромбоцитов <100 000/мкл;
• систолическое АД выше 185 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст., или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;
• концентрация глюкозы в крови <2.77 или >22.20 ммоль/л.

Препарат Актилизе не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. раздел "С осторожностью").

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Актилизе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

• недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;
• заболевания (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов (лечение препаратом Актилизе может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми).

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

• систолическое АД >160 мм рт.ст.;
• пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Применение Актилизе у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

• все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
• наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;
• задержка начала лечения;
• у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение Актилизе начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);
• у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

• положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;
• смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;
• повышается риск кровотечения.

• повышенная чувствительность к флутиказона пропионату и другим компонентам препарата;
• детский возраст до 4 лет;
• недавно перенесенная травма носа или операция и полости носа.

С осторожностью

Перед применением препарата пациент должен проконсультироваться с врачом в следующих случаях:

• прием лекарственных препаратов для лечения ВИЧ инфекции, таких как ритонавир;
• прием ГКС для лечения бронхиальной астмы, аллергии, кожной сыпи;
• прием лекарственных препаратов для лечения грибковых инфекций, таких как кетоконазол;
• прием других мощных ингибиторов изофермента CYP3A, например, итраконазола;
• при наличии глаукомы или катаракты.

С осторожностью принимать при наличии инфекции носовой полости или придаточных пазух носа. Следует учитывать, что инфекционные заболевания носа требуют соответствующего лечения, но не являются противопоказанием к применению назального спрея Фликсоназе .

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и ишемическом инсульте в остром периоде

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе , является кровотечение (≥1/100, <1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

• наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);
• внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных эффектов препарата Актилизе в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности. В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть обусловленные IgE) на Актилизе не известны. В редких случаях (менее 0.1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (такие как гематома); редко - перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как внутрипеченочные кровотечения, легочные кровотечения).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости; нечасто - кровотечение из десен; редко - забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота; неизвестно - рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - экхимозы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Прочие: часто - кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто - снижение АД; неизвестно - повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: неизвестно - жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур: неизвестно - необходимость в трансфузиях.

Применение при инфаркте миокарда

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии

Со стороны нервной системы: часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ишемическом инсульте (острый период)

Со стороны нервной системы: часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто, часто и нечасто возникающие нежелательные реакции в основном установлены на основании данных клинических исследований. Реакции, возникающие редко и очень редко, в основном определены из спонтанных сообщений.

При формировании частоты встречаемости нежелательных реакций, фоновые показатели в группе плацебо не принимались но внимание, поскольку они были в целом сопоставимы с группой активного лечения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. бронхоспазм, сыпь, отек лица и языка, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, ощущение неприятного вкуса и запаха. О появлении головной боли, ощущения неприятного вкуса и запаха также сообщалось при использовании других назальных спреев.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, катаракта. Незначительное количество спонтанных сообщений было связано с длительной терапией препаратом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - сухость слизистой оболочки в полости носа и глотки, раздражение слизистой оболочки в полости носа и глотки (данные нежелательные реакции, а также носовое кровотечение наблюдались и при использовании других интраназальных препаратов); очень редко - перфорация носовой перегородки (сообщалось при приеме интраназальных ГКС).

При применении некоторых интраназальных ГКС возможно развитие системных эффектов, особенно при назначении в высоких дозах в течение длительного времени.

Активный компонент препарата Актилизе - алтеплаза, является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин.

После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системном кровотоке. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению фибринового сгустка.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа₂-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных значений, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда изучены два режима дозирования препарата Актилизе . Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.

Ускоренная инфузия препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда

Изучены четыре режима тромболитической терапии. Применение препарата Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6.3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1.5 млн ME - 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7.3%) (р=0.001).

3-часовая инфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда

При сравнении препарата Актилизе с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе , установлено увеличение 30-дневной выживаемости, установлено улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты с эмболией легочной артерии

При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной эмболией легочной артерии, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся эмболией легочной артерии.

Пациенты с ишемическим инсультом (острый период)

Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5.9% пациентов, получавших препарат Актилизе , и у 1.1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения препарата Актилизе приводит к лучшим результатам лечения через 3 месяца. Было также получено доказательство возможности расширения "окна" терапевтического эффекта до 4.5 ч.

В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7.3% и 8.6%, смертность (через 3 мес) составляла 11.3% и 17%.

Пациенты с острым инсультом через 3-4.5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно)

Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52.4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45.2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился "глобальный исход", но частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2.4% по сравнению с 0.2% плацебо (р=0.008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7.7%) или плацебо (8.4%), не установлено. Таким образом, Актилизе , применяемая через 3-4.5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Безопасность и эффективность применения Актилизе в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4.5 ч после появления симптомов, продолжает оценивается в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В настоящее время установлено, что к 3 месяцам частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3-4.5 ч (9.13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7.49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4.5 ч (12.4%) и в течение 0-3 ч (12.3%) была сходной.

ГКС для интраназального применения. Оказывает выраженное противовоспалительное действие. При интраназальном введении не отмечается системного действия, практически не угнетает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Значимого изменения суточного показателя AUC сывороточного кортизола не выявлено после введения флутиказона пропионата в дозе 200 мкг/сут по сравнению с плацебо (соотношение: 1.01, 90% ДИ - доверительный интервал от 0.9 до 1.14).

Противовоспалительное действие флутиказона пропионата реализуется в результате его взаимодействия с рецепторами глюкокортикоидов. Подавляет пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Флутиказона пропионат уменьшает выработку медиаторов воспаления и ряда биологически активных веществ (в т.ч. гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов) во время ранней и поздней фазы аллергической реакции. Оказывает быстрое противовоспалительное действие на слизистую оболочку носа. Противоаллергический эффект проявляется уже через 2-4 ч после первого применения. Уменьшает чиханье, зуд в носу, ринорею, заложенность носа, неприятные ощущения в области придаточных пазух и ощущение давления вокруг носа и глаз. Кроме того, облегчает глазные симптомы, связанные с аллергическим ринитом. Уменьшение выраженности симптомов (особенно заложенности носа) сохраняется в течение 24 ч после однократного применения спрея в дозе 200 мкг.

Флутиказона пропионат улучшает качество жизни пациентов, включая физическую и социальную активность.

Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени. Плазменный клиренс препарата составляет 550-680 мл/мин.

T_1/2α составляет 4-5 мин, это означает что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T_1/2 в β-фазе составляет около 40 мин.

Когда Актилизе применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.

Всасывание

После интраназального введения флутиказона пропионата (200 мкг/сут) C_max в плазме крови в равновесном состоянии у большинства пациентов количественно не определяется (составляют менее 0.01 нг/мл). C_max в плазме составляет 0.017 нг/мл. Непосредственное всасывание со слизистой оболочки носовой полости маловероятно из-за низкой растворимости препарата в воде и проглатывания большей части препарата. При пероральном приеме абсолютная биодоступность низкая (менее 1%) в результате сочетания неполного всасывания из ЖКТ и активного метаболизма при "первом прохождении" через печень. Общее системное всасывание, таким образом, крайне низкое.

Распределение

В равновесном состоянии флутиказона пропионат имеет большой V_d - около 318 л. Связывание с белками плазмы высокое - около 91%.

Метаболизм

Флутиказона пропионат выводится быстро из системного кровотока преимущественно за счет метаболизма в печени с образованием неактивной карбоновой кислоты посредством изофермента CYP3A4. Метаболизм проглоченной фракции флутиказона пропионата при "первом прохождении" через печень происходит таким же образом.

Выведение

Выведение флутиказона пропионата носит линейный характер в диапазоне доз от 250 до 1000 мкг и характеризуется высоким значением плазменного клиренса (1.1 л/мин).

C_max в плазме снижается приблизительно на 98% в течение 3-4 ч, и только при очень низких концентрациях в плазме наблюдался конечный T_1/2 7.8 ч. Почечный клиренс флутиказона пропионата незначителен (менее 0.2%), а неактивного метаболита - карбоновой кислоты - менее 5%.

Флутиказона пропионат и его метаболиты, в основном, выводятся с желчью через кишечник.

Опыт применения Актилизе при беременности и в период лактации очень ограничен. В доклинических исследованиях, проводившихся с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием.

При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском. В связи с этим применение Актилизе при беременности и в период кормления грудью не рекомендуется.

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен.

Клинические данные о влиянии Актилизе на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено.

Перед применением препарата Фликсоназе при беременности и в период лактации необходимо проконсультироваться с врачом.

Беременным и кормящим женщинам препарат Фликсоназе можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает любой возможный риск для плода или ребенка.

Детям в возрасте 4-12 лет рекомендуется назначать по 50 мкг (1 доза) в каждую ноздрю 1 раз/сут. Максимальная суточная доза препарата составляет 200 мкг (по 2 дозы в каждую ноздрю). Противопоказание: детский возраст до 4 лет.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

Лечение препаратом Актилизе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе , также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Общие меры предосторожности

Гиперчувствительность

После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется.

Анафилактоидные реакции, связанные с применением Актилизе , возникают редко и могут вызываться гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплаза), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Пробка стеклянного флакона с лиофилизатом Актилизе содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение.

Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе .

В случае возникновения тяжелого кровотечения (в особенности церебрального), фибринолитическую терапию, а также применение гепарина следует немедленно прекратить. Если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина.

В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, показано применение препаратов крови. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует назначать в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте - в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Аритмии

Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.

Реперфузионные аритмии могут приводить к остановке сердца, представлять угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, имеющего навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для контроля назначения лечения могут соответствующим образом учитываться результаты диагностических обследований, проведенных ранее.

Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД >180 мм рт.ст. или диастолического АД >105 мм рт.ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.

У пациентов с тяжелой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенной концентрации глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов с тяжелой формой инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют <2.77 ммоль/л или >22.20 ммоль/л.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение антиагрегантов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Использование в педиатрии

К настоящему времени опыт применения Актилизе у детей ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии ургентных состояний.

Препарат показан только для интраназального применения.

Для взрослых и детей с 12 лет: назальный спрей Фликсоназе не использовать более 3 месяцев. В случае необходимости применения препарата более 3 месяцев необходима консультация врача.

Для детей от 4 до 12 лет: назальный спрей Фликсоназе не использовать более 2 месяцев. В случае необходимости применения препарата более 2 месяцев необходима консультация врача. При длительном применении необходим регулярный контроль функции коры надпочечников.

Имеются сообщения о проявлении системных эффектов при использовании назальных ГКС, особенно в высоких дозах в течение длительного времени. Эти эффекты гораздо менее вероятны, чем при приеме внутрь. Системные эффекты при применении назальных кортикостероидов могут возникать, в частности, при применении их в высоких дозах в течение продолжительного времени. Вероятность возникновения этих эффектов намного ниже, чем при приеме кортикостероидов внутрь, и они могут различаться у отдельных пациентов и между разными кортикостероидными препаратами.

Возможные системные эффекты могут включать синдром Иценко-Кушинга, характерные признаки кушингоида, подавление функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, катаракту, глаукому и реже ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (в особенности у детей).

У детей, получающих терапию некоторыми интраназальными ГКС в разрешенных дозах, наблюдалось замедление роста. Рекомендуется регулярно контролировать рост детей, получающих длительное лечение интраназальными ГКС. При замедлении роста следует пересмотреть лечение с целью снижения дозы интраназального ГКС, по возможности, до минимальной дозы, обеспечивающей поддержание эффективного контроля над симптомами и обратиться к педиатру.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата следует избегать за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превысит возможный риск развития системных побочных эффектов кортикостероидов.

Рекомендуется прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом, если улучшение отсутствует в течение 4 дней. Консультация с врачом также необходима, если у пациента появились новые симптомы, такие как выраженная лицевая боль, густые выделения из носа, которые могут свидетельствовать об инфекции и не связаны с аллергией.

Инфекции носовой полости или придаточных пазух носа требуют соответствующего лечения, но не являются противопоказанием к применению назального спрея Фликсоназе .

У большинства пациентов назальный спрей флутиказона пропионата устраняет симптомы сезонного аллергического ринита, но в некоторых случаях, при очень высокой концентрации в воздухе аллергенов, может понадобиться дополнительная терапия.

Для купирования симптомов со стороны глаз на фоне успешной терапии сезонных аллергических ринитов может потребоваться дополнительная терапия.

Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо придерживаться регулярной схемы применения.

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с терапии системными ГКС на лечение флутиказоном пропионатом в форме назального спрея, особенно если наблюдается нарушение функции надпочечников на фоне регулярного контроля.

Фликсоназе , спрей назальный водный содержит бензалкония хлорид, который может вызывать бронхоспазм.

В случае контакта с больными ветряной оспой, корью и в случае изменений со стороны зрения рекомендуется прекратить лечение и обратиться к врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В клинических исследованиях не получено данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, однако следует учитывать побочные эффекты, которые может вызвать препарат.

Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

При одновременном применении флутиказона пропионата с ритонавиром, который является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, возможно значительное повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. В результате этого происходит резкое уменьшение концентрации кортизола в сыворотке. Применение флутиказона пропионата ингаляционное или интраназально и ритонавира приводит к развитию побочных эффектов, обусловленных системным действием ГКС, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Поэтому следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда возможная польза превышает риск возникновения системных эффектов.

При одновременном применении флутиказона пропионата с другими, менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол и итраконазол, приводит к повышению экспозиции флутиказона пропионата и повышению риска системных побочных эффектов. Рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, избегать долгосрочного совместного применения этих препаратов.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) или незначительное (кетоконазол) повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, которые не влекут за собой сколько-нибудь заметного снижения концентрации сывороточного кортизола. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) и флутиказона пропионата ввиду возможного повышения плазменной концентрации последнего.

Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Данных об острой и хронической передозировке препарата не имеется.

При интраназальном введении здоровым добровольцам по 2 мг флутиказона пропионата 2 раза/сут в течение 7 дней не оказывало влияния на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (дозы в 20 раз выше терапевтической). Применение препарата в дозах, выше рекомендованных, в течение длительного времени может привести к временному угнетению функции надпочечников.

В случае передозировки пациент должен обратиться к врачу.