Актилизе и Кветиапин

• тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов или 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта;
• тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось;
• тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4.5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например, метода КТ головного мозга, или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ)). Эффект лечения зависит от времени его начала, т.е. более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.

• лечение шизофрении;
• лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

Актилизе следует применять как можно раньше от момента возникновения симптомов.

Инфаркт миокарда

90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов

• 15 мг - внутривенно (в/в) струйно,
• 50 мг - в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы - 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:

• 15 мг - в/в струйно,
• 0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов

• 10 мг - в/в струйно,
• 50 мг - в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

Эмболия легочной артерии

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

• 10 мг в/в струйно в течение 1-2 минут,
• 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Вспомогательная терапия

После применения Актилизе в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 сек (значения должны превышать исходные в 1.5-2.5 раза).

Ишемический инсульт (острый период)

Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее, в течение 4.5 ч после появления симптомов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, т.е. чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.

Вспомогательная терапия

Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после возникновения симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME/сут, при этом препарат вводится п/к.

Правила приготовления раствора для инфузий

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе для инъекций (50 мг), растворяют в асептических условиях стерильной водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Таким образом, для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе , содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя.

При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя полученную смесь следует лишь осторожно перемешать до полного растворения. Необходимо избегать сильного взбалтывания (возможно образование пены).

Препарат после разведения представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор. Перед применением необходимо визуально проверить цвет раствора и наличие в нем частиц. Полученный первоначально раствор может быть дополнительно разведен стерильным раствором (9 мг/мл, 0.9%) натрия хлорида для инъекций, при этом минимальная концентрация алтеплазы должна составлять 0.2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор нельзя в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы.

Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.

Кветиапин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Лечение шизофрении

Кветиапин-СЗ назначают 2 раза/сут. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 50 мг, 2 сутки - 100 мг, 3 сутки - 200 мг, 4 сутки - 300 мг.

Начиная с 4 суток, доза должна подбираться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин-СЗ применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием.

Кветиапин-СЗ назначают 2 раза/сут. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 100 мг, 2 сутки - 200 мг, 3 сутки - 300 мг, 4 сутки - 400 мг. В дальнейшем к 6 дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин-СЗ назначают 1 раз/сут на ночь. Суточная доза для первых 4 суток терапии составляет: 1 сутки - 50 мг, 2 сутки - 100 мг, 3 сутки - 200 мг, 4 сутки - 300 мг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Кветиапина составляет 600 мг.

Антидепрессивный эффект Кветиапина-СЗ был подтвержден при использовании его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность Кветиапина-СЗ в дозах 300 и 600 мг/сут была сопоставимой.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста начальная доза препарата Кветиапин-СЗ составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Кветиапин-СЗ у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию препаратом Кветиапин-СЗ с дозы 25 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

• повышенная чувствительность к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Препарат не следует применять при имеющемся повышенном риске развития кровотечений:

• обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;
• геморрагический диатез;
• одновременное эффективное лечение с пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1.3);
• заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);
• внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;
• подозрение на геморрагический инсульт;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 3 месяцев;
• недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
• длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин);
• роды в течение предыдущих 10 дней;
• недавно произведенная пункция некомпромеруемого кровеносного сосуда (например, подключичная или яремная вена);
• тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
• бактериальный эндокардит, перикардит;
• острый панкреатит;
• подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;
• артериальные аневризмы, дефекты развития артерий и вен;
• новообразования с повышенным риском кровотечения;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4.5 ч).

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

• признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;
• начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;
• быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
• тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale)) >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ);
• судороги в начале инсульта;
• сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;
• наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;
• применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;
• количество тромбоцитов <100 000/мкл;
• систолическое АД выше 185 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст., или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;
• концентрация глюкозы в крови <2.77 или >22.20 ммоль/л.

Препарат Актилизе не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. раздел "С осторожностью").

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Актилизе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

• недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;
• заболевания (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов (лечение препаратом Актилизе может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми).

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

• систолическое АД >160 мм рт.ст.;
• пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Применение Актилизе у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

• все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
• наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;
• задержка начала лечения;
• у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение Актилизе начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);
• у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

• положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;
• смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;
• повышается риск кровотечения.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;
• совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз;
• несмотря на то, что эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучались в клинических исследованиях, применение кветиапина у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью

У пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и ишемическом инсульте в остром периоде

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе , является кровотечение (≥1/100, <1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

• наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);
• внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных эффектов препарата Актилизе в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности. В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть обусловленные IgE) на Актилизе не известны. В редких случаях (менее 0.1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (такие как гематома); редко - перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как внутрипеченочные кровотечения, легочные кровотечения).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости; нечасто - кровотечение из десен; редко - забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота; неизвестно - рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - экхимозы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Прочие: часто - кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто - снижение АД; неизвестно - повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: неизвестно - жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур: неизвестно - необходимость в трансфузиях.

Применение при инфаркте миокарда

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии

Со стороны нервной системы: часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ишемическом инсульте (острый период)

Со стороны нервной системы: часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Наиболее часто (≥10%) - сонливость, головокружение, сухость во рту, синдром отмены, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации общего холестерина (главным образом, ЛПНП), снижение концентрации холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение концентрации гемоглобина и ЭПС.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты.

1. См. раздел "Особые указания".

2. Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема Кветиапина-СЗ.

3. Возможно бессимптомное повышение активности (≥3 раза от ВГН при измерении в любое время) ACT, АЛТ и ГГТ в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема Кветиапина-СЗ.

4. Как и другие антипсихотические препараты и пльфа₁-адреноблокаторы, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях - обмороком, особенно в начале терапии (см. раздел "Особые указания").

5. Отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета.

6. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения.

7. Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥126 мг/дл (≥7.0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

8. Более высокая частота дисфагии на фоне Кветиапина-СЗ по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

9. Повышение исходной массы тела не менее чем на 7%. В основном, возникает в начале терапии у взрослых.

10. При изучении синдрома "отмены" в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях Кветиапина-СЗ в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома "отмены" существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

11. Повышение концентрации триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2.258 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥150 мг/дл (≥1.694 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.

12. Повышение концентрации общего холестерина ≥240 мг/дл (≥6.2064 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥200 мг/дл (≥5.172 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.

13. См. далее по тексту.

14. Снижение количества тромбоцитов ≤100×10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

15. Без связи с злокачественным нейролептическим синдромом. По данным клинических исследований.

16. Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥18 лет: >20 мкг/дл (≥869.56 пмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/дл (≥1304.34 пмоль/л) у женщин.

17. Может приводить к падению.

18. Снижение концентрации холестерина ЛПВП <40 мг/дл (<1.03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (<1.29 ммоль/л) у женщин.

19. Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

20. На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормального исходного уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего Т4, свободного Т4, общего Т3, свободного Т3 до значений <80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при измерении в любое время.Изменение концентрации ТТГ>5 мМЕд/л при измерении в любое время.

21. На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет).

22. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов до начала терапии ≥1.5×10⁹/л случаи нейтропении (количество нейтрофилов <1.5×10⁹/л) отмечены у 1.9% пациентов в группе кве- тиапина против 1.5% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥0.5, но <1.0×10⁹/л отмечалось с частотой 0.2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов <0.5×10⁹/л хотя бы при однократном применении отмечено у 0.21% пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.с

23. Снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤2 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении отмечалось у 11% пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8.3% пациентов в группе кветиапина по сравнению с 6.2% в группе плацебо.

24. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Повышение количества эозинофилов ≥1×10⁹/л при измерении в любое время.

25. На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Снижение количества лейкоцитов ≤3×10⁹/л при измерении в любое время.

26. Может развиться в момент или вскоре после начала терапии и сопровождаться гипотензией и/или обмороком. Частота установлена на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных с ней нежелательных явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

27. На основании оценки частоты у пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях кветиапина, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (<0.5×10⁹/л) в сочетании с инфекциями.

28. См. раздел "Беременность и лактация".

Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются побочными эффектами, присущими нейролептикам.

Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства была сопоставима в группе кветиапина и плацебо (пациенты с шизофренией: 7.8% в группе кветиапина и 8% в группе плацебо; мания в структуре биполярного расстройства: 11.2% в группе кветиапина и 11.4% в группе плацебо).

Частота ЭПС в краткосрочных клинических исследованиях у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина составила 8.9%, в группе плацебо - 3.8%. При этом частота отдельных симптомов ЭПС (таких как акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторное возбуждение и мышечная ригидность), как правило, была низкой и не превышала 4% в каждой из терапевтических групп. В долгосрочных клинических исследованиях кветиапина при шизофрении и биполярном расстройстве частота ЭПС была сопоставима в группах кветиапина и плацебо.

На фоне терапии кветиапином может отмечаться дозозависимое снижение концентрации гормонов щитовидной железы. Частота потенциально клинически значимых изменений концентрации гормонов щитовидной железы в краткосрочных клинических исследованиях для общего Т4 составила 3.4% в группе кветиапина и 0.6% в группе плацебо; для свободного Т4 - 0.7% в группе кветиапина против 0.1% в группе плацебо; для общего T3 - 0.54% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо; для свободного T3 - 0.2% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Изменение концентрации ТТГ отмечено с частотой 3.2% в группе кветиапина и 2.7% в группе плацебо. В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии частота потенциально клинически значимых изменений концентрации T3 и ТТГ составила 0.0% в группе кветиапина и плацебо; для Т4 и ТТГ составила 0.1% в группе кветиапина против 0.0% в группе плацебо. Данные изменения, как правило, не связаны с клинически выраженным гипотиреозом. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 6 неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т4 возвращалась к исходному уровню после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) при измерении у 8 пациентов оставалась неизменной.

Активный компонент препарата Актилизе - алтеплаза, является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин.

После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системном кровотоке. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению фибринового сгустка.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа₂-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных значений, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда изучены два режима дозирования препарата Актилизе . Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.

Ускоренная инфузия препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда

Изучены четыре режима тромболитической терапии. Применение препарата Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6.3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1.5 млн ME - 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7.3%) (р=0.001).

3-часовая инфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда

При сравнении препарата Актилизе с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе , установлено увеличение 30-дневной выживаемости, установлено улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты с эмболией легочной артерии

При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной эмболией легочной артерии, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся эмболией легочной артерии.

Пациенты с ишемическим инсультом (острый период)

Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5.9% пациентов, получавших препарат Актилизе , и у 1.1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения препарата Актилизе приводит к лучшим результатам лечения через 3 месяца. Было также получено доказательство возможности расширения "окна" терапевтического эффекта до 4.5 ч.

В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7.3% и 8.6%, смертность (через 3 мес) составляла 11.3% и 17%.

Пациенты с острым инсультом через 3-4.5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно)

Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52.4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45.2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился "глобальный исход", но частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2.4% по сравнению с 0.2% плацебо (р=0.008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7.7%) или плацебо (8.4%), не установлено. Таким образом, Актилизе , применяемая через 3-4.5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Безопасность и эффективность применения Актилизе в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4.5 ч после появления симптомов, продолжает оценивается в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В настоящее время установлено, что к 3 месяцам частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3-4.5 ч (9.13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7.49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4.5 ч (12.4%) и в течение 0-3 ч (12.3%) была сходной.

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкил кветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5НТ₂ и допаминовым рецепторам типов D₁ и D₂ головного мозга. Более высокая селективность к серотониновым 5НТ₂-рецепторам, чем к допаминовым D₂-рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кроме того, N-дезалкил кветиапин проявляет высокое сродство к переносчику норадреналина. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим сродством по отношению к α₂-адренорецепторам и серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин не проявляет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам.

В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкил кветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

Эффективность

Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрием или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия, в целом, хорошо переносилась. Кроме того, кветиапин в дозе 300 мг и 600 мг эффективен у больных с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность кветиапина при приеме в дозе 300 мг/сут и 600 мг/сут сопоставима.

Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза/сут, несмотря на то, что T_1/2 кветиапина составляет около 7 ч. Воздействие кветиапина на 5НТ₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч после приема препарата.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В исследованиях с различными фиксированными дозами препарата не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо. Уровень пролактина при использовании различных фиксированных доз кветиапина не отличался от уровня пролактина при приеме плацебо.

При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении кветиапина в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения антихолинергических препаратов не увеличивались.

При использовании кветиапина в дозах до 800 мг/сут для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрием, частота ЭПС и сопутствующего применения антихолинергических препаратов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.

Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени. Плазменный клиренс препарата составляет 550-680 мл/мин.

T_1/2α составляет 4-5 мин, это означает что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T_1/2 в β-фазе составляет около 40 мин.

Когда Актилизе применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.

Всасывание

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени.
Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.

Распределение

Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкил кветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Метаболизм

Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкил кветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4. Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N-дезалкил кветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации, в 5-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозе 300-800 мг/сут.

Выведение

T_1/2 кветиапина и N-дезалкил кветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно.

В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкил кветиапина плазмы выводится с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с калом. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует корректировки дозы. Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного цитохромом Р450.

Опыт применения Актилизе при беременности и в период лактации очень ограничен. В доклинических исследованиях, проводившихся с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием.

При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском. В связи с этим применение Актилизе при беременности и в период кормления грудью не рекомендуется.

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен.

Клинические данные о влиянии Актилизе на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено.

При беременности и в период лактации применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не было выявлено мутагенного и кластогенного действия кветиапина. Не выявлено влияния кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Применение кветиапина у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

Лечение препаратом Актилизе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе , также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Общие меры предосторожности

Гиперчувствительность

После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется.

Анафилактоидные реакции, связанные с применением Актилизе , возникают редко и могут вызываться гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплаза), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Пробка стеклянного флакона с лиофилизатом Актилизе содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение.

Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе .

В случае возникновения тяжелого кровотечения (в особенности церебрального), фибринолитическую терапию, а также применение гепарина следует немедленно прекратить. Если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина.

В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, показано применение препаратов крови. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует назначать в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте - в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Аритмии

Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.

Реперфузионные аритмии могут приводить к остановке сердца, представлять угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, имеющего навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для контроля назначения лечения могут соответствующим образом учитываться результаты диагностических обследований, проведенных ранее.

Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД >180 мм рт.ст. или диастолического АД >105 мм рт.ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.

У пациентов с тяжелой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенной концентрации глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов с тяжелой формой инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют <2.77 ммоль/л или >22.20 ммоль/л.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение антиагрегантов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Использование в педиатрии

К настоящему времени опыт применения Актилизе у детей ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии ургентных состояний.

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет) Препарат Кветиапин-СЗ не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина некоторые побочные эффекты (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Некоторые побочные эффекты (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы.

Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии. Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.

У пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3.0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.8% (19/1616) для кветиапина и 1.8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами.

При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA мета-анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный мета-анализ не включает исследования, где использовался кветиапин.

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0.8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).

В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1.4% (3/212) для кветиапина и 1.6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0.8% (13/1663) для кветиапина и 1.1% (5/463) для плацебо для пациентов старше 25 лет; 1.4% (2/147) для кветиапина и 1.3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/67) для кветиапина и 0% (1/57) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1.2% (6/496) для кветиапина и 1.2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1.0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

Сонливость

Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седативный эффект. В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства, сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этого побочного эффекта, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным побочным эффектам. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Синдром апноэ во сне

У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у взрослых пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо.

На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.

Поздняя дискинезия

В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в т.ч. кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности КФК. В таких случаях необходимо отменить кветиапин и провести соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при постмаркетинговом применении (в т.ч. с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.

Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.

У пациентов с количеством нейтрофилов <<0.5×10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 0.5×10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение кветиапина в комбинации с сильными индукторами ферментной системы печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Кветиапин-СЗ.

Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препараты вальпроевой кислоты).

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострения сахарного диабета (в ряде случаев с развитием кетоацидоза или комы, в т.ч. с летальным исходом), у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии (см. раздел "Побочное действие"). Следует регулярно контролировать массу тела.

Уровень липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, холестерина и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_c, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни нежелательными лекарственными реакциями. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождаться появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных нежелательных реакций прием кветиапина следует прекратить.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром "отмены") - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, 1 или 2 недель.

Неправильное применение и злоупотребление препаратом

Были отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам при наличии в анамнезе злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Кветиапин не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.

Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Кветиапин-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ использования атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показала, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших кветиапин, составил 5.5%, и 3.2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Антихолинергические (мускариноподобные) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны нежелательные лекарственные реакции, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или с задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Нарушения со стороны печени

В случае развития желтухи прием препарата Кветиапин-СЗ следует прекратить.

Дисфагия

Дисфагия и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе, кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Запор и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника, включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в т.ч. получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.

Панкреатит

В ходе клинических исследований и постмаркетингового применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В постмаркетинговых сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов, холелитиаз и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о совместном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3 неделе терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в т.ч. не рекомендуется управление транспортными средствами.

Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими препаратами, воздействующими на ЦНС, а также с алкоголем.

Изофермент цитохрома CYP3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся при участии изоферментов системы цитохрома Р450. При изучении совместного применения кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3A4 у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC кветиапина в 5-8 раз. Поэтому совместное назначение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

В фармакокинетическом исследовании назначение кветиапина в различных дозах до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином. Совместное назначение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальной системы печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Назначение препарата Кветиапин-СЗ пациентам, получающим индукторы ферментной системы печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии Кветиапином-СЗ превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора печеночных ферментов. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты (например, препаратами вальпроевой кислоты).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием Кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза/сут клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина. Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и кветиапина.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия кветиапина с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились.

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QT_c.

Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13.6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при постмаркетинговом изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.

Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к увеличению QT_с интервала, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться.

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седативный эффект, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях серьезной интоксикации следует помнить о возможности передозировки нескольких лекарственных препаратов. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.

Пристальное медицинское наблюдение должно продолжаться до улучшения состояния пациента.