Актилизе и РИНЗАплюс

• тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов или 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта;
• тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось;
• тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4.5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например, метода КТ головного мозга, или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ)). Эффект лечения зависит от времени его начала, т.е. более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.

Симптомы простудных заболеваний и гриппа (головная боль, боль в горле, боли в теле и конечностях, заложенность носа, кашель с затрудненным отхождением вязкой мокроты, лихорадка).

Актилизе следует применять как можно раньше от момента возникновения симптомов.

Инфаркт миокарда

90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов

• 15 мг - внутривенно (в/в) струйно,
• 50 мг - в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы - 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:

• 15 мг - в/в струйно,
• 0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов

• 10 мг - в/в струйно,
• 50 мг - в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

Эмболия легочной артерии

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

• 10 мг в/в струйно в течение 1-2 минут,
• 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Вспомогательная терапия

После применения Актилизе в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 сек (значения должны превышать исходные в 1.5-2.5 раза).

Ишемический инсульт (острый период)

Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее, в течение 4.5 ч после появления симптомов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, т.е. чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.

Вспомогательная терапия

Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после возникновения симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME/сут, при этом препарат вводится п/к.

Правила приготовления раствора для инфузий

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе для инъекций (50 мг), растворяют в асептических условиях стерильной водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Таким образом, для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе , содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя.

При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя полученную смесь следует лишь осторожно перемешать до полного растворения. Необходимо избегать сильного взбалтывания (возможно образование пены).

Препарат после разведения представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор. Перед применением необходимо визуально проверить цвет раствора и наличие в нем частиц. Полученный первоначально раствор может быть дополнительно разведен стерильным раствором (9 мг/мл, 0.9%) натрия хлорида для инъекций, при этом минимальная концентрация алтеплазы должна составлять 0.2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор нельзя в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы.

Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.

Взрослым и детям старше 12 лет - назначают по 1 пакетику каждые 4-6 ч, но не более 4 доз (пакетиков)/сут. Максимальная суточная доза составляет 4 пакетика.

Максимальная длительность применения препарата без консультации с врачом не более 5 дней. Если через 5 дней лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, пациенту необходимо проконсультироваться с врачом.

• повышенная чувствительность к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Препарат не следует применять при имеющемся повышенном риске развития кровотечений:

• обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;
• геморрагический диатез;
• одновременное эффективное лечение с пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1.3);
• заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);
• внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;
• подозрение на геморрагический инсульт;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 3 месяцев;
• недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
• длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин);
• роды в течение предыдущих 10 дней;
• недавно произведенная пункция некомпромеруемого кровеносного сосуда (например, подключичная или яремная вена);
• тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
• бактериальный эндокардит, перикардит;
• острый панкреатит;
• подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;
• артериальные аневризмы, дефекты развития артерий и вен;
• новообразования с повышенным риском кровотечения;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

• геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4.5 ч).

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

• признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;
• начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;
• быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
• тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale)) >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ);
• судороги в начале инсульта;
• сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;
• наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;
• применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;
• количество тромбоцитов <100 000/мкл;
• систолическое АД выше 185 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст., или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;
• концентрация глюкозы в крови <2.77 или >22.20 ммоль/л.

Препарат Актилизе не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. раздел "С осторожностью").

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Актилизе следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

• недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;
• заболевания (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения;
• одновременный прием пероральных антикоагулянтов (лечение препаратом Актилизе может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми).

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

• систолическое АД >160 мм рт.ст.;
• пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Применение Актилизе у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

• все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
• наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;
• задержка начала лечения;
• у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение Актилизе начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);
• у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

• положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;
• смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;
• повышается риск кровотечения.

Нарушение функции печени; тяжелая хроническая почечная недостаточность; артериальная гипертензия; гипертиреоз; сахарный диабет; фенилкетонурия; ИБС (острый инфаркт миокарда, атеросклероз коронарных артерий); аортальный стеноз; тахиаритмия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; гиперплазия предстательной железы; закрытоугольная глаукома; порфирия; феохромоцитома; возраст до 12 лет; беременность, период лактации; одновременный прием бета-адреноблокаторов, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО (в т.ч. в течение 14 дней после их отмены); одновременный прием других симпатомиметических препаратов; одновременный прием других препаратов, содержащих парацетамол; дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; повышенная чувствительность к гвайфенезину, парацетамолу, фенилэфрину или другим компонентам препарата.

С осторожностью: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания крови, врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора), гипероксалурия, бронхиальная астма, ХОБЛ, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, дегидратация, гиповолемия, анорексия, булимия и кахексия (недостаточный запас глутатиона в печени), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, алкоголизм, синдром Рейно; одновременное применение сердечных гликозидов, бета-адреноблокаторов, метилдопы и других антигипертензивных средств, пожилой возраст.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и ишемическом инсульте в остром периоде

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе , является кровотечение (≥1/100, <1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

• наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);
• внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных эффектов препарата Актилизе в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности. В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть обусловленные IgE) на Актилизе не известны. В редких случаях (менее 0.1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (такие как гематома); редко - перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как внутрипеченочные кровотечения, легочные кровотечения).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости; нечасто - кровотечение из десен; редко - забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота; неизвестно - рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - экхимозы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Прочие: часто - кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто - снижение АД; неизвестно - повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: неизвестно - жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур: неизвестно - необходимость в трансфузиях.

Применение при инфаркте миокарда

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии

Со стороны нервной системы: часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ишемическом инсульте (острый период)

Со стороны нервной системы: часто - внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Парацетамол

Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилаксия, бронхоспазм, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - кожная сыпь, частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение.

Со стороны органа зрения: редко - парез аккомодации, повышение внутриглазного давления, мидриаз.

Со стороны системы кроветворения: редко - апластическая анемия, метгемоглобинемия; очень редко - патологические изменения крови, такие как тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нейтропения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, сухость во рту, гепатотоксическое действие.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи, нефротоксичность (папиллярный некроз); частота неизвестна - интерстициальный нефрит.

Фенилэфрин

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, артериальная гипертензия, сопровождающаяся головной болью, рвотой и учащенным сердцебиением.

Со стороны нервной системы: редко - бессонница, нервозность, тремор, тревога, возбужденное состояние, спутанность сознания, раздражительность и головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота и рвота.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и бронхоспазм.

Гвайфенезин

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение и сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дискомфорт в ЖКТ, тошнота, рвота и диарея.

Активный компонент препарата Актилизе - алтеплаза, является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин.

После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системном кровотоке. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению фибринового сгустка.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа₂-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных значений, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда изучены два режима дозирования препарата Актилизе . Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.

Ускоренная инфузия препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда

Изучены четыре режима тромболитической терапии. Применение препарата Актилизе в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6.3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1.5 млн ME - 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7.3%) (р=0.001).

3-часовая инфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда

При сравнении препарата Актилизе с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе , установлено увеличение 30-дневной выживаемости, установлено улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты с эмболией легочной артерии

При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной эмболией легочной артерии, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся эмболией легочной артерии.

Пациенты с ишемическим инсультом (острый период)

Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5.9% пациентов, получавших препарат Актилизе , и у 1.1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения препарата Актилизе приводит к лучшим результатам лечения через 3 месяца. Было также получено доказательство возможности расширения "окна" терапевтического эффекта до 4.5 ч.

В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7.3% и 8.6%, смертность (через 3 мес) составляла 11.3% и 17%.

Пациенты с острым инсультом через 3-4.5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно)

Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52.4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45.2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился "глобальный исход", но частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2.4% по сравнению с 0.2% плацебо (р=0.008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7.7%) или плацебо (8.4%), не установлено. Таким образом, Актилизе , применяемая через 3-4.5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Безопасность и эффективность применения Актилизе в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4.5 ч после появления симптомов, продолжает оценивается в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В настоящее время установлено, что к 3 месяцам частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3-4.5 ч (9.13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7.49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4.5 ч (12.4%) и в течение 0-3 ч (12.3%) была сходной.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено составом входящих в него компонентов.

Парацетамол обладает анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Гвайфенезин обладает муколитическим действием, облегчает удаление мокроты из бронхов и способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный.

Фенилэфрин - симпатомиметик, обладает выраженной альфа-адренергической активностью, сужает сосуды слизистой оболочки полости носа, устраняет отечность и гиперемию слизистой оболочки полости носа.

Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени. Плазменный клиренс препарата составляет 550-680 мл/мин.

T_1/2α составляет 4-5 мин, это означает что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T_1/2 в β-фазе составляет около 40 мин.

Когда Актилизе применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.

Парацетамол быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. После приема внутрь C_max парацетамола в плазме достигается через 10-60 мин. Метаболизируется в печени и выводится с мочой, в основном - в виде глюкуронидов и сульфатных соединений. Т_1/2 составляет 1-3 ч.

Гвайфенезин быстро всасывается из ЖКТ (через 25-30 мин после приема внутрь). Т_1/2 - 1 ч. Метаболизируется в печени окислением до β-(2-метокси-фенокси)-молочной кислоты, которая выводится с мокротой и почками в виде неактивных метаболитов.

Фенилэфрин обладает нерегулярной всасываемостью из ЖКТ и на первой стадии метаболизма подвергается воздействию моноаминоксидазы в кишечнике и печени, поэтому пероральное применение фенилэфрина снижает его биодоступность. Выводится с мочой в виде сульфатных соединений. C_max в плазме достигается через 1-2 ч, Т_1/2 составляет 2-3 ч.

Опыт применения Актилизе при беременности и в период лактации очень ограничен. В доклинических исследованиях, проводившихся с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием.

При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском. В связи с этим применение Актилизе при беременности и в период кормления грудью не рекомендуется.

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен.

Клинические данные о влиянии Актилизе на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено.

Лечение препаратом Актилизе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе , также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Общие меры предосторожности

Гиперчувствительность

После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется.

Анафилактоидные реакции, связанные с применением Актилизе , возникают редко и могут вызываться гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплаза), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Пробка стеклянного флакона с лиофилизатом Актилизе содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение.

Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе .

В случае возникновения тяжелого кровотечения (в особенности церебрального), фибринолитическую терапию, а также применение гепарина следует немедленно прекратить. Если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина.

В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, показано применение препаратов крови. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует назначать в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте - в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Аритмии

Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.

Реперфузионные аритмии могут приводить к остановке сердца, представлять угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, имеющего навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для контроля назначения лечения могут соответствующим образом учитываться результаты диагностических обследований, проведенных ранее.

Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД >180 мм рт.ст. или диастолического АД >105 мм рт.ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.

У пациентов с тяжелой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенной концентрации глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов с тяжелой формой инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют <2.77 ммоль/л или >22.20 ммоль/л.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение антиагрегантов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Использование в педиатрии

К настоящему времени опыт применения Актилизе у детей ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии ургентных состояний.

Рекомендуется принимать препарат максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

Не следует применять препарат одновременно с другими средствами от кашля, простуды или препаратами с деконгестивным действием.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими парацетамолсодержащими лекарственными средствами, поскольку это может вызвать передозировку парацетамола.

У пациентов с алкогольной болезнью печени негативные последствия передозировки выражены в большей степени.

При применении препарата более 5 дней следует контролировать показатели периферической крови и функциональное состояние печени.

Препарат искажает результаты лабораторных исследований содержания глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови.

Во время лечения рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Возможно окрашивание мочи в розовый цвет.

Гвайфенезин, входящий в состав препарата, может давать ложноположительные результаты при определении 5-гидроксииндолуксусной и ванилинминдальной кислот в моче вследствие влияния метаболитов гвайфенезина на цвет (прием гвайфенезина следует прекращать за 48 ч до сбора мочи для данных тестов).

Препарат содержит натрий, что необходимо принимать во внимание пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Препарат содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина, что может быть токсичным для больных фенилкетонурией.

Во время применения препарата необходимо воздержаться от приема алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности необходимо принимать во внимание то, что препарат может вызвать такие побочные эффекты, как головокружение и спутанность сознания.

Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Парацетамол

Индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, флумецинол, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелой интоксикации при незначительной передозировке.

Длительное применение барбитуратов снижает эффективность парацетамола.

Одновременное применение с этанолом повышает риск возникновения острого панкреатита.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия.

При применении вместе с НПВП, в т.ч. салицилатами, нефротоксическое действие парацетамола возрастает.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50%, что увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Метоклопрамид и домперидон могут увеличивать скорость всасывания парацетамола.

Колестирамин может снижать скорость всасывания парацетамола.

Изониазид снижает клиренс парацетамола путем подавления его метаболической трансформации в печени, что может приводить к увеличению фармакологических эффектов парацетамола и/или его токсичности.

Пробенецид вызывает снижение клиренса парацетамола практически в 2 раза за счет ингибирования конъюгации парацетамола с глюкуроновой кислотой. При одновременном применении с пробенецидом следует рассмотреть снижение дозы парацетамола.

Регулярное применение парацетамола может приводить к возможному снижению метаболизма зидовудина (повышенный риск нейтропении).

Парацетамол может снижать биодоступность ламотриджина с возможным уменьшением выраженности его эффекта за счет возможной индукции метаболической трансформации ламотриджина в печени.

Парацетамол усиливает действие антикоагулянтов непрямого действия, что увеличивает риск развития кровотечения и снижает активность урикозурических лекарственных средств.

Фенилэфрин

Снижает гипотензивный эффект диуретиков и гипотензивных лекарственных средств (в т.ч. метилдопы, мекамиламина, гуанадрела. гуанетидина).

Фенотиазины, альфа-адреноблокаторы (фентоламин), фуросемид и другие диуретики снижают гипертензивный эффект.

Ингибиторы МАО (в т.ч. фуразолидон, прокарбазин, селегилин), окситоцин, алкалоиды спорыньи, трициклические антидепрессанты, метилфенидат, адреностимуляторы усиливают прессорный эффект и аритмогенность фенилэфрина.

Бета-адреноблокаторы уменьшают кардиостимулирующую активность, на фоне резерпина возможна артериальная гипертензия (вследствие истощения запасов катехоламинов в адренергических окончаниях повышается чувствительность к адреномиметикам).

Ингаляционные анестетики (в т.ч. хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран) увеличивают риск возникновения тяжелой предсердной и желудочковой аритмии, поскольку резко повышают чувствительность миокарда к симпатомиметикам.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин, доксапрам увеличивают выраженность вазоконстрикторного эффекта.

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые в свою очередь могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и риск возникновения артериальной гипотензии (одновременное применение допускается в зависимости от достижения необходимого терапевтического эффекта).

Тиреоидные гормоны увеличивают (взаимно) эффект и связанный с ним риск возникновения коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

Одновременное применение фенилэфрина и других симпатомиметических аминов может приводить к повышению АД и другим побочным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы.

Одновременное применение сердечных гликозидов (например, дигоксина) и фенилэфрина может увеличивать риск аритмии и инфаркта миокарда.

Гвайфенезин

Кодеин затрудняет отхождение разжиженной мокроты.

Совместим с бронхолитиками, противомикробными лекарственными средствами, сердечными гликозидами.

Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.