Гемофил М и Этопозид

• лечение и профилактика геморрагических эпизодов при гемофилии А;
• приобретенные коагулопатии с ингибиторами к фактору VIII при титре ингибиторов не выше 10 БЕ на 1мл.

Основными показаниями к применению Этопозида являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

На флаконе с препаратом Гемофил М указана специфическая активность фактора VIII, выраженная в Международных Единицах на флакон. Активность измеряется в соответствии с Международным Стандартом ВОЗ.

Ожидаемый уровень подъема фактора VIII in vivo, выраженный в МЕ/100 мл плазмы или в процентах (%), можно рассчитать путем умножения разовой дозы препарата (в МЕ/кг массы тела) на 2. Расчет базируется на эмпирически полученных данных о том, что при введении препарата из расчета 1 ME фактора VIII на кг массы тела, уровень фактора VIII в плазме поднимается на 2 МЕ/100 мл, или 2%.

Пример:

1) Доза в 1750 ME, введенная пациенту с массой тела 70 кг, т.е. 25 МЕ/кг (1750/70), должна вызвать повышение уровня фактора VIII до 25 х 2 = 50 МЕ/100 мл, или до 50%.

2) У ребенка с массой тела 40 кг уровень активности фактора VIII, равный 70%, может быть достигнут введением дозы 70/2 х 40 = 1400 ME.

Препарат после приготовления раствора вводят в/в медленно со скоростью до 10 мл/мин.

Таблица рекомендуемых доз препарата.

Контроль за дозами препарата должен осуществлять врач. Приводимая таблица может служить в качестве вспомогательного руководства.

Предложены также другие режимы дозирования, например, непрерывная поддерживающая терапия.

Хотя доза может быть определена на основе приведенных выше расчетов, настоятельно рекомендуется, когда это возможно, проводить регулярные лабораторные исследования плазмы пациента через определенные интервалы времени с целью контроля уровня фактора VIII у больного. Таким образом контролируют, достигнут ли желаемый уровень фактора VIII и поддерживается ли он на заданном уровне.

Особенно важен тщательный контроль за проводимой заместительной терапией в случаях больших хирургических вмешательств или угрожающих жизни кровотечений.

Приготовление раствора препарата

1. Нагрейте флаконы с сухим концентратом Гемофил М и растворителем (стерильной водой для инъекций) до комнатной температуры.
2. Удалите защитные крышки с флаконов с концентратом и растворителем и обнажите резиновые пробки.
3. Обработайте пробки бактерицидным раствором.
4. Удалите защитный колпачок с одного конца двусторонней иглы и проткните этим концом иглы пробку флакона с растворителем.
5. Удалите защитный колпачок с другого конца двусторонней иглы. Переверните флакон с растворителем и быстро проткните свободным концом иглы центр пробки флакона с Гемофилом М. За счет вакуума, растворитель перетечет во флакон с препаратом.
6. Рассоедините флаконы, удалив иглу из пробки флакона с растворителем, а затем удалите иглу из флакона с препаратом. Осторожно покачивайте флакон до полного растворения препарата. Убедитесь, что весь препарат полностью растворился, иначе при введении он останется на фильтре.

Приготовленный раствор не охлаждать.

Введение препарата

Вводить в/в при комнатной температуре не позже, чем через 3 ч после приготовления раствора.

В/в введение шприцом

Перед введением осмотреть на предмет изменения цвета или наличия в растворе посторонних частиц.

Рекомендуется использовать пластиковые шприцы, т.к. при использовании препаратов данного типа внутренняя поверхность стеклянных шприцев обычно становится клейкой.

1. Присоедините иглу-фильтр к одноразовому шприцу и потяните поршень на себя для забора воздуха в шприц.
2. Введите иглу во флакон с приготовленным раствором Гемофила М.
3. Введите во флакон воздух, а затем наберите раствор в шприц.
4. Снимите иглу-фильтр со шприца, насадите на него соответствующую иглу и введите препарат в/в, как рекомендовано далее.
5. Если пациенту необходимо ввести более 1 флакона Гемофила М, содержимое флаконов можно набирать в 1 шприц. В результате уменьшаются потери препарата. При этом содержимое каждого флакона следует набирать через отдельную неиспользованную иглу-фильтр.

1 игла-фильтр предназначена для набора содержимого только 1 флакона

Скорость введения

Гемофил М может вводиться со скоростью до 10 мл/мин без выраженных побочных реакций.

До и после введения препарата следует определять частоту пульса. Если частота пульса значительно увеличилась, уменьшение скорости или приостановка введения препарата обычно позволяют быстро ликвидировать данные симптомы.

Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозы составляют 50-100 мг/м² в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Также часто применяется режим введения через день – в 1-й, 3-й и 5-й дни.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Перед введением этопозид разбавляют 0.9% раствором хлористого натрия или 5% раствором декстрозы/глюкозы до конечной концентрации 0.2 или 0.4 мг/мл. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Этопозид вводится путем 30-60-минутной в/в инфузии.

• период лактации;
• беременность
• повышенная чувствительность к мышиному белку.

• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам.

С осторожность: алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

При применении Гемофил могут быть отмечены аллергические реакции. Следует проинформировать пациентов о ранних симптомах повышенной чувствительности, таких как крапивница, сыпь, стеснение в грудной клетке, стридорозное дыхание, снижение АД и анафилаксия, при появлении которых рекомендуется прекратить введение препарата.

Несмотря на наличие в Гемофиле М следов мышиного белка (менее 0.1 нг на 1 МЕфактора VIII), случаев образования антител к мышиному белку не отмечено.

Имеются сообщения о единичных эпизодах появления у больных стеснения в груди, тошноты и нарушении вкуса в момент введения препарата.

Содержащийся в препарате в наибольшей концентрации белок - это альбумин. Реакции на введение альбумина очень редки, хотя тошнота, лихорадка, озноб или кожные высыпания могут иметь место.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Этопозида-Эбеве. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается иа 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов. Обычно эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Дня контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. Иногда возникает временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаммназ. Чаще всего это происходит при применении доз, превышающих рекомендуемые.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении у 1-2% больных отмечалось временное снижение АД, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида-Эбеве скорость введения следует уменьшить.

Аллергические реакции: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств.

Дерматологические реакции: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Другие токсические проявления: изредка отмечаются периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, и интерстициальный пневмонит/фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, флебит при в/в введении. При попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Фактор VIII - это белок нормальной плазмы, необходимый для свертывания крови. Его в/в введение повышает уровень фактора VIII в плазме и обеспечивает временную коррекцию дефекта системы гемостаза у больных гемофилией А. Введение Гемофила М также корригирует нарушения, вызванные ингибиторами к фактору VIII, в тех случаях, когда титр ингибиторов не превышает 10 Бетезда Единиц (БЕ) на 1 мл.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия связан с ингибированнем топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

T_1/2 Гемофила М, введенного пациентам с дефицитом фактора VIII, составляет 14.8±3 ч.

После введения препарат обнаруживается в слюне, в ткани печени, селезенке, почках, миометрии, в меньшей степени в плевральной жидкости, желчи, тканях мозга.

Этопозид проникает через плацентарный и в незначительной степени - гематоэнцефалический барьеры. Значения концентрации этопозида в спинно-мозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в начальной фазе в среднем составляет приблизительно 1.5 ч с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5-11 ч. Суммарный клиренс у взрослых колеблется в пределах 19-28 мл/мин/м². Почечный клиренс составляет 30 - 40% от суммарного клиренса. Этопозид выводится с мочой в виде неизменного вещества и метаболитов (около 40% введенной дозы) в течение 48 - 72 ч. 2 - 16% выделяется с калом.

Этопозид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания пациенткам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью применяют у детей старше 2 лет.

Гемофил М следует назначать только при подтвержденном диагнозе дефицита фактора VIII. Не следует ожидать положительного эффекта от назначения препарата при наличии дефицита других факторов.

Технология производства Гемофила М значительно снижает содержание группоспецифичных антител в конечном препарате.

Гемофил М производится из человеческой плазмы.

Все препараты, приготовленные из плазмы человека, могут содержать инфекционные агенты, например, вирусы, что может привести к развитию заболевания. Риск передачи инфекционных агентов с такими препаратами максимально снижен в результатае скрининга доноров на перенесенные ранее и тестирование на наличие текущих вирусных инфекций, а также технологических процессов удаления и/или инактивации вирусов, однако он не может быть полностью исключен.

Исследования показали, что сольвент-детергентная обработка Гемофила М в процессе производства приводит к инактивации вирусов с липидной оболочкой, таких как вирус гепатита В и вирус имммунодефицита человека, и практически не влияет на антигемофильную активность. Эффективность Метода М в вирусной инактивации была продемонстрирована in vitro как в отношении оболочечных, так и безоболочечных вирусов.

Клинические исследования по применению Гемофила М у больных, ранее не получавших антигемофильные препараты (PUPs), показали, что у больных не было обнаружено признаков гепатита ни А ни В за период наблюдения до 9 месяцев.

Некоторые вирусы, такие как парвовирус В19 или гепатита А, чрезвычайно сложно удалить или инактивировать. Парвовирус В19 может вызывать серьезные осложнения у беременных женщин и у лиц с нарушениями иммунитета.

Т.к. данный препарат произведен из человеческой крови, имеется риск передачи инфекционных агентов, например, теоретически, возбудителя болезни Крейтцфельда-Якоба.

Обо всех заболеваниях, обнаруженных врачом и, возможно, вызванных этим препаратом сообщить производителю.

Пациент должен быть проинформирован о возможном риске и преимуществе терапии данным препаратом.

Хотя доза может быть определена на основе приведенных выше расчетов, настоятельно рекомендуется, когда это возможно, проводить регулярные лабораторные исследования плазмы пациента через определенные интервалы времени с целью контроля уровня фактора VIII у больного. Таким образом контролируют, достигнут ли желаемый уровень фактора VIII и поддерживается ли он на заданном уровне. Если активность фактора VIII в плазме больного не достигает желаемого уровня, или кровотечение не контролируется, несмотря на достаточную дозу препарата, следует заподозрить наличие ингибиторов.

Специальными лабораторными методами можно обнаружить наличие ингибиторов и количественно определить их.

Если титр ингибиторов низкий (< 10 Бетезда Единиц/мл), то после введения фактора VIII в количестве, достаточном для нейтрализации ингибиторов, дополнительное количество фактора VIII окажет прогнозируемый эффект.

Поскольку этопозид является цитотоксическим противоопухолевым препаратом, необходимо соблюдать меры правильного использования и обращения с ним. Инфузии могут проводить только медицинские работники, имеющие достаточный опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Медицинскому персоналу рекомендуется работать в перчатках. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мм³ терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение этопозида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, инфузионную терапию.

Необходимо соблюдать предосторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Поскольку данный препарат обладает мутагенным потенциалом, он может вызывать повреждения хромосом сперматозоидов человека; поэтому мужчины, получающие терапию этопозидом, должны использовать средства контрацепции.

Изредка у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Этопозид предназначен только для введения в форме в/в инфузии, другие пути введения не разрешаются. Введение препарата следует проводить с осторожностью, чтобы не допустить экстравазации во время инфузии. Однако, если экстравазация все же произошла, проводятся следующие мероприятия:

• перфузию следует прекратить, как только появилось ощущение жжения;
• вокруг пораженного места произвести подкожные инъекции кортикостероида (гидрокортизона);
• на пораженную область наносить 1% гидрокортизоновую мазь до тех пор, пока не исчезнет эритема;
• на пораженную область наложить сухую повязку на 24 ч.

Этопозид содержит в качестве наполнителя этанол: это может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

Не известно.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основным проявлением передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта. В таких случаях показана в основном симптоматическая терапия. Специфических антидотов не существует.