Гемцитабин и Трилипикс

• местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
• нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
• местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов;
• местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

Препарат Трилипикс показан в сочетании с диетой:

• комбинированная терапия с ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами (статинами) смешанной дислипидемии (тип IIа IIb по Фредриксону), с целью снижения триглицеридов (ТГ) и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с ИБС (ишемической болезнью сердца) или с высоким риском развития ИБС (другие клинические формы атеросклеротической болезни: атеросклероз периферических артерий, аневризма брюшной аорты и симптоматический атеросклероз сонной артерии; сахарный диабет; множественные факторы риска, которые соответствуют 10-летнему риску развития коронарных осложнений >20%);
• с целью снижения концентрации ТГ у пациентов с тяжелой гиперглицеридемией (дислипидемия IV, V тип по Фредриксону);
• с целью снижения повышенной концентрации ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов и АпоВ (аполипопротеин В) и повышения концентрации ЛПВП у пациентов с первичной гиперлипидемией или смешанной дислипидемисй (тип IIа, llb. III, IV по Фредриксону).

Гемцитабин-Актавис вводят в/в капельно в течение 30 мин.

При немелкоклеточном раке легкого (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70-100 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

При применении в составе комбинированной терапии с карбоплатином рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5.0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

При раке молочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная доза препарата - 1000-1200 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят после гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

При уротелиальном раке (местнораспространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м², сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

При эпителиальном раке яичников (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м², в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4.0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

При раке поджелудочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При раке шейки матки (местнораспространенном или метастатическом) проводится комбинированная терапия. При местнораспространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводят 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м².

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением, гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.

В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы.

^*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы.

^*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

^*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл, продолжающееся более 5 дней,
• снижение абсолютного числа нейтрофилов <100/мкл, продолжающееся более 3 дней,
• фебрильная нейтропения,
• снижение числа тромбоцитов <25000/мкл,
• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Данных, доказывающих, что у пациентов пожилого возраста необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и T_1/2 с возрастом изменяются.

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Применение гемцитабина у детей не изучалось.

Правила приготовления раствора для инфузии

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида (без консервантов).

C_max гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах, приготовленных с концентрацией более 40 мг/мл, возможно неполное растворение лиофилизата.

1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.

2. Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона 200 мг растворяют в 5 мл, и 1 г - в 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Общий объем после разведения составляет 5.26 мл (для 200 мг) и 26.3 мл (для 1000 мг) соответственно. При данном разведении концентрация гемцитабина составляет 38 мг/мл с учетом объема лиофилизата. Флакон взболтать до полного растворения лиофилизата. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов) в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Полученный раствор должен быть, прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

3. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.

Перед назначением препарата Трилипикс пациенту в качестве ионотерапии или при одновременном приеме со статинами, должна быть назначена соответствующая гиполипидемическая диета, которая должна соблюдаться и во время лечения. Препарат Трилипикс капсулы с модифицированным высвобождением следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пиши.

Максимальная суточная доза - 135 мг.

Взрослые

Комбинированная терапия с ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами (статинами) в лечении смешанной дислипидемии.

Возможен одновременный прием препарата Трилипикс в дозе 135 мг с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) у пациентов со смешанной дислипидемией. Для удобства, суточная доза препарата Трилипикс может быть принята в то же самое время, что и статин, согласно рекомендациям дозировки для каждого препарата. Комбинированная терапия максимальной дозы статина с препаратом Трилипикс клинически не изучена, вследствие чего ее следует избегать за исключением случаев, когда польза терапии превышает возможный риск.

Тяжелая гипертриглицеридемия.

Начальная доза препарата Трилипикс составляет 45 мг или 135 мг один раз в сутки. Дозировка должна быть индивидуально подобрана в зависимости от реакции пациента и должна быть откорректирована в случае необходимости после повторных определений липидов в интервале 4-8 недель. Максимальная доза составляет 135 мг один раз в сутки.

Первичная гиперлипидемия или смешанная дислипидемия

Доза препарат Трилипикс составляет 135 мг один раз в сутки.

Пожилые пациенты

Выбор дозы для пациентов пожилого возраста должен осуществляться с учетом функции почек.

Паииенты с почечной недостаточностью

Лечение препаратом Трилипикс должно быть начато с дозы 45 мг один раз в сутки у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин). Доза препарата может быть увеличена только после оценки влияния препарата на почечную функцию и концентрацию липидов. Следует избегать назначения препарат Трилипикс пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

• гиперчувствителыюсть к активному компоненту (фенофиброевая кислота, холина фенофибрат), фенофибрату или любому из компонентов лекарственного средства;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз печени и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии);
• заболевания желчного пузыря;
• острый или хронический панкреатит, за исключением острого панкреатита вследствие тяжелой гипертриглицеридемии;
• наличие в анамнезе фотосенсибилизации или фототоксичности при лечении фибратами или кетопрофеном;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации.

При одновременном приеме препарата Трилипикс со статинами ознакомьтесь с разделом «Противопоказания» инструкции по медицинскому применению соответствующего статина.

С осторожностью: при гипотиреозе; пациентам, злоупотребляющим алкоголем; пациентам пожилого возраста; пациентам с отягощенным анамнезом по наследственным мышечным заболеваниям; при одновременном приеме пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы; частота неизвестна - ишемический колит, серьезные осложнения в результате гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность со смертельным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия легкой степени, гематурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности ЛДГ в сыворотке крови).

Со стороны кожи и мягких тканей: очень часто - кожная сыпь, как правило, сопровождающаяся зудом, алопеция; часто — повышенное потоотделение, зуд; редко - изъязвление, образование везикул и ранок на кожных покровах; очень редко - тяжелые реакции со стороны кожных покровов, включая десквамацию эпителия и булезную сыпь; частота неизвестна - синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, частота неизвестна - отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, инфаркт миокарда; частота неизвестна - инсульт, сердечная недостаточность, аритмия (как правило суправентрикулярная), клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, сонливость, бессонница.

Местные реакции: редко - реакции в месте введения, как правило носящие легкий характер.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром (сопровождающийся следующими симптомами: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, также сообщалось о развитии кашля, ринита, недомогания, повышенном потоотделении и нарушении сна), периферические отеки, включая отечность лица (как правило отечность проходит после прекращения приема препарата); часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; очень редко - анафилактоидные реакции; частота неизвестна - лучевая токсичность.

Фенофиброевая кислота является активным метаболитом фенофибрата. При применении фенофибрата в ходе плацебо-кон гролируемых клинических исследований были выявлены следующие нежелательные эффекты:

При применении препарата Трилипикс в монотерапии или в комбинации со статинами в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований были выявлены следующие нежелательные явления у >3% пациентов, принявших участие в исследовании:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диарея, диспепсия, тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость, боль.

Инфекционные и паразитарные заболевания: назофагинит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Лабораторные и инструментачьные данные: повышение активности АЛТ (алаиинаминотрансфераза).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: арталгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия, боль в конечностях.

Нарушении со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.

Кроме явлений, выявленных во время клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты (имеющихся данных недостаточно для того, чтобы определить их частоту):

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальный легочный процесс.

Hapушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: острый некроз скелетных мышц.

Противоопухолевый препарат. Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, являющуюся единственным ферментом, катализирующим образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Активным веществом препарата Трилипикс является фенофиброевая кислота. Активируя РАПП-альфа (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофиброевая кислота усиливает липолиз и выведение из плазмы крови атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза апопротеина Сlll (ингибитора активности липопротеиновой липазы). Активация РАПП-альфа также приводит к усилению синтеза липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и апопротеинов AI и Аll. Описанные выше эффекты фенофиброевой кислоты на липопротеины приводят к уменьшению содержания атерогенных липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), к числу которых относится апопротеин В, и увеличению содержания фракции липопротеинов высокой плотности, к числу которых относятся апопротеины AI и Аll.

Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов, частым нарушением у пациентов с риском ишемической болезни сердца. Применение фенофибрата снижает концентрацию общего холестерина и триглицеридов при повышении концентрации ЛПВП.

Не установлено преимуществ препарата Трилипикс по снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с монотерапией ГМГ-КоА редуктазы ингибиторами.

Фенофибрат в дозе эквивалентной 135 мг препарата Трилипикс не показал снижение частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) и смертности в большом рандомизированном контролируемом исследовании при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Фармакокинетические данные оценивались при введении пациентам инфузии в течение 0.4-1.2 ч дозы от 500 до 2592 мг/м².

C_max в плазме крови (измерялась в течение 5 мин после окончания инфузии) составляет от 3.2 до 45.5 мкг/мл. После однократной инфузии длительностью 30 мин в дозе 1 г/м² концентрация в плазме крови исходного вещества выше 5 мкг/мл в течение около 30 мин после окончания инфузии и выше 0.4 мкг/мл в течение еще часа после этого.

Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%).

V_d в центральную камеру для женщин составляет 12.4 л/м² и 17.5 л/м² для мужчин (с межиндивидуальной вариативностью 91.9%). V_d в периферическую камеру 47.4 л/м². Объем периферического компартмента не зависит от пола.

Метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканях ферментом цитидиндеаминазой. При внутриклеточном метаболизме гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты, два последних являются активными метаболитами. Данные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови и моче. Первичный метаболит 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин не является активным, он обнаруживается в плазме крови и моче. Через неделю после введения метаболизируется 92-98% гемцитабина.

T_1/2 зависит от пола и возраста и составляет 42-94 мин. При введении гемцитабина в рекомендованных дозах выведение препарата происходит через 5-11 ч после начала инфузии.

Системный клиренс колеблется от 29.2 л/ч/м² до 92.2 л/ч/м² и зависит от возраста и пола (с межиндивидуальной вариативностью 52.2%). У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин (примерно на 25%). С возрастом значения клиренса снижаются как для мужчин, так и для женщин. При введении гемцитабина в виде инфузии длительностью 30 мин дозой 1 г/м² при снижении значений клиренса не требуется снижение дозы препарата как у мужчин, так и у женщин.

Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/м².

Выводится главным образом почками (99%) и менее 1% - через кишечник. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде.

При режиме введения один раз в неделю гемцитабин не аккумулируется в организме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При совместной терапии с паклитакселом фармакокинетика не нарушается у обоих компонентов.

При комбинированной терапии с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не нарушается.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (уровень гломерулярной фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не было отмечено значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Основным плазменным метаболитом является фенофибросвая кислота. Концентрации фенофиброевой кислоты в плазме крови после назначения препарата Трилипикс 135 мг в капсулах с модифицированным высвобождением эквивалентны таковым при приеме капсулы 200 мг тонкодисперсного фенофибрата во время приема пищи.

Всасывание

Фенофиброевая кислота хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодостунность фенофиброевой кислоты составляет приблизительно 81 %. Максимальная концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови определяется в течение 4 - 5 часов после однократного приема фенофиброевой кислоты натощак. Содержание фенофиброевой кислоты в плазме крови, согласно показателям C_max и AUC (площадь под фармакокинегической кривой «концентрация-время»), значительно не отличается от содержания фенофиброевой кислоты после однократного приема 135 мг препарата Трилипикс натощак и после приема пищи.

Распределение

При длительном применении препарата концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови достигает постоянного значения в течение 8 дней. Постоянные концентрации фенофиброевой кислоты приблизительно равны двойной однократной дозе. Связывание с белками сыворотки крови составляет приблизительно 99 %.

Метаболизм

Фенофиброевая кислота первоначально коньюгируется с глюкуроновой кислотой, а затем выводится почками. Небольшое количество фенофиброевой кислоты декарбоксилируется до бензгидрольного метаболита, который, в свою очередь, коньюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится почками. Данные по метаболизму in vivo после введения фенофибрата указывают на то, что фенофиброевая кислота не подвергается окислению в значительной степени (например, система изоферментов цитохрома Р450).

Выведение

После абсорбции препарат Трилипикс выводится почками в виде фенофиброевой кислоты и глюкуронида фенофиброевой кислоты. T_1/2 фенофиброевой кислоты - около 20 часов, что позволяет назначать препарат Трилипикс один раз в сутки.

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Нет данных о применении препарата Трилипикс беременными женщинами. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Трилипикс не должен приниматься во время беременности за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли фенофиброевая кислота с грудным молоком. Выделение фенофиброевой кислоты с молоком не исследовано на животных. Решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении терапии препаратом Трилипикс должно приниматься только после сопоставления пользы грудного вскармливания с потенциальным риском для грудного ребенка и пользы терапии препаратом для матери.

Лечение препаратом Гемцитабин Актавис можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат хорошо переносится при инфузионном введении и может вводиться в амбулаторных условиях.

При возникновении экстравазиции следует прекратить инфузию и продолжить введение препарата через другую вену. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента после введения препарата.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин способен угнетать функцию костного мозга, что может проявляться в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При угнетений функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться после завершения терапии).

У пациентов с угнетением костномозгового кроветворения препарат следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите, алкоголизме в анамнезе и при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности "печеночных" трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к увеличению токсичности.

Иные меры предосторожности

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 месяцев после терапии следует использовать надежные способы контрацепции. В случае наступления беременности пациентке следует немедленно поставить в известность лечащего врача. Мужчине перед началом лечения препаратом Гемцитабин-Актавис следует сдать сперму для криоконсервации, поскольку, после лечения возможно развитие бесплодия.

Не рекомендуется вводить живые вакцины в период лечения гемцитабином.

В виду возможного развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в период лечения гемцитабином следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

При лечении гемцитабином. сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы (отек легких, пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром взрослых). Этиология этих явлений неизвестна. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.

В редких случаях при лечении гемцитабином сообщалось о развитии симптомов гемолитико-уремического синдрома. При первых признаках возникновения микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение гемоглобина на фоне тромбоцитопении, повышение концентрации билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины или ЛДГ следует прекратить введение гемцитабина. Нарушения функции почек могут не проходить при прекращении терапии в этом случае может потребоваться проведение гемодиализа.

Приготовленный раствор следует, хранить при комнатной температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 ч, его не следует охлаждать и замораживать, т.к. это может привести к кристаллизации.

При приготовлении раствора следует использовать средства защиты, необходимые при работе с цитостатическими препаратами (маску и перчатки). Если во время приготовления раствора препарат попадет в глаза, это может вызвать сильное раздражение. В этом случае следует немедленно промыть глаза водой.

Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу, его следует смыть водой. Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии). Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Влияние на вождение автомобиля и управление механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Скелетные мышцы

Монотерапия фибратами и статинами увеличивает риск развития миозита и миопатии, связанных с рабдомиолизом. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что риск рабдомиолиза повышается при одновременном приеме фибратов и етатинов. Риск серьезного токсического воздействия па мышцы, по всей видимости, увеличивается у пожилых пациентов и у больных с сахарным диабетом, почечной недостаточностью или гипотиреозом.

Миопатию можно заподозрить у пациентов с диффузными миалгиями. болезненностью мышц или мышечной слабостью и/или выявленным повышением активности КФК (креатинфосфокиназы). Пациенты должны немедленно сообщить о возникновении необъяснимых болей в мышцах, болезненности или мышечной слабости, особенно если данные симптомы сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У пациентов, предъявляющих подобные жалобы, необходимо определить активность КФК. В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз от верхней фаницы нормы) или диагностировании миозита или миопатии, препарат Трилипикс и статин должны быть отменены.

Почечная функция

При применении препарата Трилипикс в качестве монотерапии или в сочетании со статинами, у пациентов было отмечено обратимое повышение концентрации креатннина в сыворотке крови. Повышение концентрации креатинина, в целом, было стабильным в течение времени без признаков дальнейшего увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови при длительной терапии, с тенденцией к возврату к начальным значениям после отмены лечения. Клиническое значение данных наблюдений не установлено. У пациентов с почечной недостаточностью при приеме препарата Трилипикс рекомендуется проводить контроль почечной функции. Контроль почечной функции необходимо проводить пациентам с риском развития почечной недостаточности, а именно пациентам пожилого возраста и пациентам с сахарным диабетом. Лечение должно быть отменено в случае увеличения концентрации креатинина > 50 % от верхней границы нормы. Рекомендуется определять концентрацию креатинина на протяжении первых 3 месяцев после начала лечения, а также периодически после его окончания.

Функция печени

При применении препарата Трилипикс в дозе 135 мг один раз в сутки в качестве монотсрапии или при одновременном приеме вместе с низкими или средними дозами етатинов наблюдается повышение активности «печеночных» грансаминаз в сыворотке крови [ACT (АСТ) или АЛТ (АЛТ)]. Имеются данные о том, что при терапии фенофибратом в течение нескольких недель - лет происходит развитие гепатонеллюлярного, хронического активного и холестатического гепатита. Имеются сообщения о чрезвычайно редких случаях цирроза печени, сопровождающихся хроническим активным гепатитом.

На протяжении всего лечения препаратом Трилипикс необходим регулярный контроль функции печени, включая активность АЛТ и ACT в сыворотке крови. Лечение должно быть прекращено при повышении уровня ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы.

Панкреатит

При терапии препаратами группы фибратов, включая Трилипикс, были зарегистрированы случаи панкреатита. Возникновение панкреатита может быть связано с отсутствием эффекта от лечения у больных с тяжелой гипертриглицеридемией, прямым воздействием лекарственного средства или вторичным явлением, обусловленным камнем в желчных протоках или формированием осадка с обструкцией общего желчного протока.

Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами

Нет данных о влиянии препарата Трилипикс на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако, имеются сообщения о развитии головокружения и повышенной утомляемости в период лечения (см. раздел «Побочное действие»). Это следует учитывать при выполнении вышеуказанных действий.

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом < 7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилзирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв > 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после се завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Иммунодепресанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций.

Другие виды взаимодействия

При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Поэтому из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у больных со сниженным иммунным статусом, интервал между применением гемцитабина и таких вакцин должен быть не менее 3 месяцев или более (до 12 месяцев) в зависимости от иммунного статуса больного.

Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами.

Пероральные антикоагулянты

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фенофиброевой кислоты с пероральными антикоагулянтами |руипы кумарина. Фенофиброевая кислота усиливает действие непрямых коагулянтов и может повышать риск кровотечений, что приводит к увеличению протромбинонот времени/МНО (Международного нормализованною отношения). Рекомендуется проводить регулярный контроль протромбинового времени/МНО и подбор дозы перорального антикоагулянта до момента стабилизации прозромбинового времсни/МНО с целью предотвращения геморрагических осложнений.

Циклоспорин

Поскольку применение циклоспорина может привести к нефротоксичности с уменьшением клиренса креатинина и повышением концентрации креатинина в сыворотке крови, а также поскольку почечная экскреция - основной путь выведения препарата группы фибратов, включая фенофиброевую кислоту, существует риск, что нзаимодействие данных препаратов приведет к снижению почечной функции. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск применения фенофиброевой кислоты в сочетании с иммунодспрсссантами и другими потенциально нефротоксическими препаратами и использовать наименьшую эффективную дозу.

ГМГ-КоА редуктазы ингибиторы (статины)

При одновременном приеме фенофибрата или фенофиброевой кислоты с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент А-рсдукгазы может возрастать риск развития тяжелого токсического воздействия на мышцы. Подобная комбинированная терапия должна назначаться с осторожностью, а пациенты должны тщательно обследоваться на предмет проявлений токсического повреждения мышц (см. Раздел «Особые указания»). Клинически значимые фармакокинетическис взаимодействия препатата с гииолипидемическими препаратами, такими как ингибиторы ГМГ-КоЛ-редуктазы (аторвастатин, флувастатин, иравастатин, розувастатин и симвастатин) и эзетимиб не выявлены, однако, фармакодинамическос взаимодействие не может быть исключено. Коррекции дозы фенофиброевой кислоты или одновременно принимаемых препаратов не требуется.

Гипогликемические препараты для приема внутрь

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между фенофибратом или фенофиброеной кислотой и росиглитазоном, мстформином или глимспиридом. Коррекции дозы препарата Трилипикс или одновременно принимаемых препаратов не требуется.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между фенофибратом или фенофиброевой кислотой и омепразолом.

В исследовании in vitro с использованием микросом печени человека показано, что фенофиброевая кислота не является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, или CYP1A2 цитохрома (CYP)P450. В терапевтических концентрациях фенофиброевая кислота является слабым ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C19 и CYP2A6, а также умеренным ингибитором изофермсита CYP2C9.

Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.

Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.

Случаи передозировки не описаны. Специфический антидот неизвестен. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем вызывания рвоты или промыванием желудка, поддержание проходимости дыхательных путей. Гемодиализ неэффективен, поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы крови.