Гемцитабин и Флюанксол

• местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
• нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
• местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов;
• местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

Для применения препарата в дозах до 3 мг/сут

• депрессия легкой и средней степени с тревогой, астенией и отсутствием инициативы;
• хронические невротические расстройства с тревогой, депрессией и апатией;
• психосоматические нарушения с астеническими реакциями;
• острые и ситуационно обусловленные тревожные расстройства и состояния эмоционального напряжения, при которых не требуется седативный/гипнотический эффект (особенно при подозрении, что пациент предрасположен к злоупотреблению транквилизаторами).

Для применения препарата в дозах 3 мг/сут и более

• психотические состояния с преобладанием галлюцинаций, параноидного бреда и нарушений мышления, сопровождающиеся также апатией, анергией и аутизмом.

Гемцитабин-Актавис вводят в/в капельно в течение 30 мин.

При немелкоклеточном раке легкого (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70-100 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

При применении в составе комбинированной терапии с карбоплатином рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5.0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

При раке молочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная доза препарата - 1000-1200 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят после гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

При уротелиальном раке (местнораспространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м², сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

При эпителиальном раке яичников (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м², в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4.0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

При раке поджелудочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При раке шейки матки (местнораспространенном или метастатическом) проводится комбинированная терапия. При местнораспространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводят 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м².

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением, гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.

В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы.

^*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы.

^*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

^*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл, продолжающееся более 5 дней,
• снижение абсолютного числа нейтрофилов <100/мкл, продолжающееся более 3 дней,
• фебрильная нейтропения,
• снижение числа тромбоцитов <25000/мкл,
• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Данных, доказывающих, что у пациентов пожилого возраста необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и T_1/2 с возрастом изменяются.

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Применение гемцитабина у детей не изучалось.

Правила приготовления раствора для инфузии

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида (без консервантов).

C_max гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах, приготовленных с концентрацией более 40 мг/мл, возможно неполное растворение лиофилизата.

1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.

2. Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона 200 мг растворяют в 5 мл, и 1 г - в 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Общий объем после разведения составляет 5.26 мл (для 200 мг) и 26.3 мл (для 1000 мг) соответственно. При данном разведении концентрация гемцитабина составляет 38 мг/мл с учетом объема лиофилизата. Флакон взболтать до полного растворения лиофилизата. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов) в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Полученный раствор должен быть, прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

3. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.

Для приема внутрь в дозе до 3 мг/сут

При депрессии легкой и средней степени с тревогой, астенией и отсутствием инициативы; хронических невротических расстройствах с тревогой, депрессией и апатией; психосоматических нарушениях с астеническими реакциями начальная доза препарата 1 мг 1 раз/сут утром или по 500 мкг 2 раза/сут. При отсутствии удовлетворительного терапевтического эффекта через 1 неделю доза может быть увеличена до 2 мг/сут. Суточную дозу, составляющую от 2 мг до 3 мг, следует разделить на несколько приемов. Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая суточная доза составляет 0.5-1.5 мг.

Терапевтический эффект обычно проявляется в течение 2-3 дней. Если при приеме максимальной дозы 3 мг/сут эффект не наблюдается в течение недели, то препарат следует отменить.

Для приема внутрь в дозе 3 мг/сут и более

При терапии психотических состояний дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от состояния пациента. В начале лечения рекомендуется применять препарат в невысоких дозах, которые затем, в зависимости от реакции пациента на лечение, быстро увеличивают до достижения оптимального клинического эффекта.

Начальная суточная доза составляет 3-15 мг в 2-3 приема. При необходимости дозу можно увеличить до 20-30 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. Для поддерживающей терапии препарат применяют в дозе 5-20 мг/сут.

Для в/м введения

Раствор для в/м введения вводят глубоко в/м в верхний наружный квадрант ягодицы. В другие мышцы вводить не рекомендуется. Если необходимый объем раствора превышает 2 мл, рекомендуется разделить его на 2 части и сделать 2 инъекции.

Препарат в форме раствора для в/м введения 20 мг/мл обычно вводят в дозе 20-40 мг (1-2 мл) каждые 2-4 недели. Некоторым пациентам могут быть необходимы более высокие дозы или более короткие интервалы между инъекциями. При обострении или остром рецидиве заболевания может потребоваться введение препарата в дозе вплоть до 400 мг одномоментно с интервалами в 2 или даже 1 неделю.

Переход с Флюанксола для приема внутрь на в/м введение

Суточная доза (мг) препарата для приема внутрь х 4 = разовая доза (мг) раствора для в/м введения каждые 2 недели.

При этом в течение 1-й недели после 1-й инъекции следует продолжать прием препарата внутрь, но в уменьшенной дозе.

Последующие дозы и интервалы между инъекциями устанавливают в соответствии с клиническим эффектом. Максимальная доза Флюанксола при в/м введении составляет 400 мг одномоментно с интервалом между инъекциями в 1 неделю.

Пациенты, которых переводят с терапии депо-формами других препаратов, должны получать Флюанксол с учетом следующих соотношений: 40 мг флупентиксола деканоата эквивалентно 25 мг флуфеназина деканоата, 200 мг зуклопентиксола деканоата или 50 мг галоперидола деканоата.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

• сосудистый коллапс;
• угнетение сознания любого происхождения (в т.ч. вызванное приемом алкоголя, барбитуратов или опиоидных анальгетиков);
• кома;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к фенотиазинам;
• наследственная непереносимость галактозы и/или фруктозы; недостаточность лактазы lapp; недостаточность сахаразы и изомальтазы; нарушение абсорбции глюкозы и галактозы (при приеме таблеток).

С осторожностью применять у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга, судорожными расстройствами, в т.ч. с эпилепсией (в результате снижения порога судорожной готовности возможно учащение припадков); с тяжелой печеночной недостаточностью; с гипокалиемией, гипомагниемией; сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе (риск транзиторного снижения АД), в т.ч. с удлинением интервала QT, брадикардией менее 50 уд./мин, с недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, при некомпенсируемой сердечной недостаточности, при аритмии; с факторами риска развития инсульта; с глаукомой (и предрасположенностью к ней); с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки; с алкоголизмом (возможно усиление угнетающего действия на ЦНС); с феохромоцитомой; с лейкопенией; нарушением дыхания, связанным с острыми инфекционными заболеваниями, бронхиальной астмой или эмфиземой легких; при болезни Паркинсона (усиление экстрапирамидных эффектов); с задержкой мочи, гиперплазией предстательной железы с клиническими проявлениями (риск задержки мочи); с синдромом Рейе (повышение риска развития гепатотоксического действия); при беременности, в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется назначать Флюанксол в дозе до 25 мг/сут пациентам в состоянии психомоторного возбуждения, т.к. активирующее действие Флюанксола в небольших дозах (при приеме внутрь до 3 мг/сут или при в/м введении 10-20 мг 1 раз в 2 недели) может привести к обострению этой симптоматики.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы; частота неизвестна - ишемический колит, серьезные осложнения в результате гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность со смертельным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия легкой степени, гематурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности ЛДГ в сыворотке крови).

Со стороны кожи и мягких тканей: очень часто - кожная сыпь, как правило, сопровождающаяся зудом, алопеция; часто — повышенное потоотделение, зуд; редко - изъязвление, образование везикул и ранок на кожных покровах; очень редко - тяжелые реакции со стороны кожных покровов, включая десквамацию эпителия и булезную сыпь; частота неизвестна - синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, частота неизвестна - отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, инфаркт миокарда; частота неизвестна - инсульт, сердечная недостаточность, аритмия (как правило суправентрикулярная), клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, сонливость, бессонница.

Местные реакции: редко - реакции в месте введения, как правило носящие легкий характер.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром (сопровождающийся следующими симптомами: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, также сообщалось о развитии кашля, ринита, недомогания, повышенном потоотделении и нарушении сна), периферические отеки, включая отечность лица (как правило отечность проходит после прекращения приема препарата); часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; очень редко - анафилактоидные реакции; частота неизвестна - лучевая токсичность.

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, тремор, акатизия, паркинсонизм, гипокинезия, дистония, расстройства речи, депрессия, бессонница, нервозность, ажитация; иногда - головокружение, нарушения внимания, экстрапирамидные расстройства (в основном мышечная ригидность и гиперкинез), дискинезия, амнезия, судорожные расстройства, агрессия, снижение либидо, спутанность сознания; редко - поздняя дистония.

Следует иметь в виду, что при применении нейролептиков, в т.ч. флупентиксола, в редких случаях возможно развитие ЗНС. Основными симптомами ЗНС являются: гипертермия, мышечная ригидность и нарушение сознания в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы (лабильное АД, тахикардия, усиление потоотделения). При появлении указанных симптомов необходима срочная отмена нейролептика и назначение симптоматической и поддерживающей терапии.

При длительном лечении препаратом возможно развитие поздней дискинезии. Противопаркинсонические препараты не устраняют ее симптомы и могут усугубить их. Рекомендуется снижение дозы или, по возможности, прекращение лечения.

При персистирующей актатизии могут быть эффективны бензодиазепины или пропранолол.

В первые несколько дней после инъекции и на ранних стадиях лечения могут возникать нарушения моторики. В большинстве случаев такие эффекты контролируются путем снижения дозы и/или противопаркинсоническими препаратами. Однако рутинное применение противопаркинсонических средств для профилактики побочных эффектов не рекомендуется.

Транзиторная бессонница или чувство тревоги могут наблюдаться особенно, если пациенты ранее принимали нейролептики, обладающие седативным эффектом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ортостатическая гипотензия, тахикардия; в редких случаях (как и при приеме других нейролептиков) - удлинение интервала QT, желудочковая аритмия (фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, развитие пароксизмов желудочковой тахикардии типа "пируэт", внезапная смерть).

Со стороны системы кроветворения: редко - гранулоцитопения, агранулоцитоз (более вероятен между 4 и 10 неделями лечения), лейкопения, гемолитическая анемия.

Со стороны органа зрения: нарушение аккомодации, помутнение роговицы и/или хрусталика с возможным нарушением зрения; иногда - окулогирный криз, парез аккомодации.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, расстройства пищеварения (в т.ч. запор, диарея, диспепсия, тошнота), повышенное слюноотделение, дисфагия, рвота, холестатическая желтуха (более вероятна между 2 и 4 неделями лечения), снижение аппетита; в единичных случаях - незначительные преходящие изменения показателей функциональных печеночных проб.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, дисменорея, импотенция, снижение либидо, повышение аппетита, увеличение массы тела, приливы, изменение углеводного обмена.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - задержка мочи, болезненное мочеиспускание.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - артралгия.

Со стороны половой системы: иногда - эректильная дисфункция.

Аллергические реакции: иногда - зуд, кожная сыпь, дерматит, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение.

Местные реакции: редко - эритема, отек, воспаление или абсцесс.

Прочие: слабость, астения.

Противоопухолевый препарат. Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, являющуюся единственным ферментом, катализирующим образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное тиоксантена с выраженным антипсихотическим, активирующим и анксиолитическим действием. Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой допаминовых рецепторов, но, возможно, и с блокадой серотониновых 5-HT-рецепторов.

Флюанксол редуцирует основные симптомы психоза, в т.ч. галлюцинации, параноидный бред и нарушения мышления.

Антипсихотическое действие Флюанксола начинает проявляться при применении препарата внутрь в дозе 3 мг/сут; интенсивность действия возрастает с увеличением дозы как при приеме внутрь, так и при в/м введении.

Флюанксол обладает растормаживающими (антиаутистическим и активирующим) свойствами, а также ослабляет вторичные расстройства настроения, что способствует активизации больных с депрессивной симптоматикой, повышает их коммуникабельность и облегчает социальную адаптацию.

В малых и средних дозах (до 25 мг/сут при приеме внутрь и до 100 мг в/м 1 раз в 2 недели) препарат не оказывает седативного действия, однако в высоких дозах может вызывать неспецифический седативный эффект.

При приеме внутрь в малых дозах (до 3 мг/сут) препарат оказывает антидепрессивное действие.

Флюанксол раствор для в/м введения масляный предназначается для депо-инъекций, являясь депонированной формой флупентиксола. В данной лекарственной форме препарат имеет значительно большую продолжительность действия, чем Флюанксол в форме таблеток, и позволяет проводить непрерывную антипсихотическую терапию, что особенно важно для лечения пациентов, не выполняющих врачебные предписания. Применение Флюанксола в форме раствора для в/м введения предотвращает частые рецидивы, связанные с произвольным прерыванием лечения пациентами при приеме препарата внутрь. Инъекции Флюанксола можно проводить с интервалами в 2-4 недели.

Фармакокинетические данные оценивались при введении пациентам инфузии в течение 0.4-1.2 ч дозы от 500 до 2592 мг/м².

C_max в плазме крови (измерялась в течение 5 мин после окончания инфузии) составляет от 3.2 до 45.5 мкг/мл. После однократной инфузии длительностью 30 мин в дозе 1 г/м² концентрация в плазме крови исходного вещества выше 5 мкг/мл в течение около 30 мин после окончания инфузии и выше 0.4 мкг/мл в течение еще часа после этого.

Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%).

V_d в центральную камеру для женщин составляет 12.4 л/м² и 17.5 л/м² для мужчин (с межиндивидуальной вариативностью 91.9%). V_d в периферическую камеру 47.4 л/м². Объем периферического компартмента не зависит от пола.

Метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканях ферментом цитидиндеаминазой. При внутриклеточном метаболизме гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты, два последних являются активными метаболитами. Данные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови и моче. Первичный метаболит 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин не является активным, он обнаруживается в плазме крови и моче. Через неделю после введения метаболизируется 92-98% гемцитабина.

T_1/2 зависит от пола и возраста и составляет 42-94 мин. При введении гемцитабина в рекомендованных дозах выведение препарата происходит через 5-11 ч после начала инфузии.

Системный клиренс колеблется от 29.2 л/ч/м² до 92.2 л/ч/м² и зависит от возраста и пола (с межиндивидуальной вариативностью 52.2%). У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин (примерно на 25%). С возрастом значения клиренса снижаются как для мужчин, так и для женщин. При введении гемцитабина в виде инфузии длительностью 30 мин дозой 1 г/м² при снижении значений клиренса не требуется снижение дозы препарата как у мужчин, так и у женщин.

Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/м².

Выводится главным образом почками (99%) и менее 1% - через кишечник. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде.

При режиме введения один раз в неделю гемцитабин не аккумулируется в организме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При совместной терапии с паклитакселом фармакокинетика не нарушается у обоих компонентов.

При комбинированной терапии с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не нарушается.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (уровень гломерулярной фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не было отмечено значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Всасывание

После приема внутрь C_max флупентиксола в плазме достигается через 3-6 ч. Биодоступность составляет около 40%.

После в/м введения цис(Z)-флупентиксола деканоат подвергается ферментативному расщеплению на активный компонент цис(Z)-флупентиксол и декановую кислоту. C_max цис(Z)-флупентиксола в сыворотке достигается к концу первой недели после инъекции.

Распределение

Кажущийся V_d составляет около 14.1 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет около 99%. При в/м введении раствора для инъекций C_ss достигается через 3 месяца применения препарата.

Флупентиксол и цис(Z)-флупентиксол незначительно проникают через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболиты не обладают нейролептической активностью.

Выведение

При в/м введении раствора для инъекций кривая концентрации в сыворотке снижается экспоненциально с T_1/2, равным примерно 3 неделям, что отражает скорость высвобождения флупентиксола из депо.

Метаболиты флупентиксола не обладают нейролептической активностью. Выводятся в основном с калом и, частично, с мочой. T_1/2 составляет примерно 35 ч.

Фармакокинетически доза Флюанксола 40 мг при в/м введении 1 раз в 2 недели эквивалентна дозе Флуанксола 10 мг/сут при приеме внутрь в течение 2 недель.

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая флупентиксол) в III триместре беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Во время лечения флупентиксолом допускается продолжить кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Рекомендуется медицинское наблюдение за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Лечение препаратом Гемцитабин Актавис можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат хорошо переносится при инфузионном введении и может вводиться в амбулаторных условиях.

При возникновении экстравазиции следует прекратить инфузию и продолжить введение препарата через другую вену. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента после введения препарата.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин способен угнетать функцию костного мозга, что может проявляться в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При угнетений функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться после завершения терапии).

У пациентов с угнетением костномозгового кроветворения препарат следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите, алкоголизме в анамнезе и при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности "печеночных" трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к увеличению токсичности.

Иные меры предосторожности

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 месяцев после терапии следует использовать надежные способы контрацепции. В случае наступления беременности пациентке следует немедленно поставить в известность лечащего врача. Мужчине перед началом лечения препаратом Гемцитабин-Актавис следует сдать сперму для криоконсервации, поскольку, после лечения возможно развитие бесплодия.

Не рекомендуется вводить живые вакцины в период лечения гемцитабином.

В виду возможного развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в период лечения гемцитабином следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

При лечении гемцитабином. сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы (отек легких, пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром взрослых). Этиология этих явлений неизвестна. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.

В редких случаях при лечении гемцитабином сообщалось о развитии симптомов гемолитико-уремического синдрома. При первых признаках возникновения микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение гемоглобина на фоне тромбоцитопении, повышение концентрации билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины или ЛДГ следует прекратить введение гемцитабина. Нарушения функции почек могут не проходить при прекращении терапии в этом случае может потребоваться проведение гемодиализа.

Приготовленный раствор следует, хранить при комнатной температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 ч, его не следует охлаждать и замораживать, т.к. это может привести к кристаллизации.

При приготовлении раствора следует использовать средства защиты, необходимые при работе с цитостатическими препаратами (маску и перчатки). Если во время приготовления раствора препарат попадет в глаза, это может вызвать сильное раздражение. В этом случае следует немедленно промыть глаза водой.

Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу, его следует смыть водой. Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии). Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Влияние на вождение автомобиля и управление механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не следует применять флупентиксол в недостаточно высоких дозах у пациентов в состоянии возбуждения или гиперактивности - это может привести к ухудшению состояния пациента.

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Имеются данные, что на ранних стадиях выздоровления возможно увеличение риска самоубийства.

Другие психические состояния, для лечения которых назначают флупентиксол, могут также быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут являться сопутствующей патологией по отношению к депрессивному эпизоду. При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать те же самые предосторожности, что при лечении пациентов с депрессивным эпизодом.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение, или пациенты со значимым уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, поэтому во время лечения за ними должно вестись тщательное наблюдение.

С осторожностью применяют у пациентов с судорожным синдромом, хроническим гепатитом, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При развитии ЗНС следует немедленно прекратить применение флупентиксола и начать неотложную симптоматическую терапию.

В случае предшествующей терапии нейролептиками с седативным действием их прием следует прекращать постепенно.

При длительном применении флупентиксола в повышенных дозах необходимо проводить регулярное обследование состояния пациента с целью перехода на лечение с использованием меньших доз.

В период лечения флупентиксолом противопаркинсонические средства следует назначать только при наличии соответствующих показаний и не применять профилактически.

До начала и во время лечения флупентиксолом необходимо определять факторы риска развития венозной тромбоэмболии и предпринимать меры предосторожности.

На фоне применения флупентиксола возможно изменение концентрации инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с сахарным диабетом.

Флупентиксол не следует применять одновременно с гуанетидином и другими средствами с подобным механизмом действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения флупентиксолом необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом < 7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилзирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв > 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после се завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Иммунодепресанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций.

Другие виды взаимодействия

При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Поэтому из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у больных со сниженным иммунным статусом, интервал между применением гемцитабина и таких вакцин должен быть не менее 3 месяцев или более (до 12 месяцев) в зависимости от иммунного статуса больного.

Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами.

При одновременном применении Флюанксол может усиливать седативное действие этанола, барбитуратов и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

Флюанксол не следует применять совместно с гуанетидином и средствами с аналогичным действием, т.к. нейролептики могут ослаблять их гипотензивное действие.

Трициклические антидепрессанты и нейролептики (в т.ч. Флюанксол) взаимно ингибируют метаболизм.

Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.

При одновременном применении Флюанксол может снижать эффективность леводопы и действие адренергических средств.

При одновременном применении Флюанксола с метоклопрамидом и пиперазином увеличивается риск развития экстрапирамидных расстройств.

Пролонгирование интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может увеличиться при одновременном приеме препаратов, оказывающих такое же действие, в т.ч. антиаритмиков I A и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков группы макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), цизаприда, препаратов лития. Следует избегать одновременного приема Флюанксола и перечисленных препаратов.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими электролитные нарушения (тиазидные и тиазидоподобные диуретики) и препаратами, способными повышать концентрацию флупентиксола или флупентиксола деканоата в плазме крови, возможно увеличение риска удлинения интервала QT и возникновения опасных для жизни аритмий.

Фармацевтическое взаимодействие

Флюанксол в форме раствора для в/м инъекций не должен смешиваться с депонированными формами на основе кунжутного масла, т.к. это может оказать значительное влияние на фармакокинетику вводимых препаратов.

Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.

Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.

Симптомы: возможны сонливость, гипер- или гипотермия, экстрапирамидные расстройства, судороги, шок, кома.

При одновременном приеме с препаратами, оказывающими влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, желудочковые аритмии, в т.ч. аритмия типа "пируэт", остановка сердца.

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. В случае приема препарата внутрь необходимо как можно быстрее промыть желудок, рекомендуется прием сорбента. Следует принять меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует применять эпинефрин (адреналин), т.к. это может привести к последующему понижению АД. Судороги можно купировать диазепамом, а экстрапирамидные симптомы - бипериденом.