Гемцитабин и МОЭКС

• местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2;
• нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
• местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов;
• местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами).

Гемцитабин-Актавис вводят в/в капельно в течение 30 мин.

При немелкоклеточном раке легкого (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70-100 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

При применении в составе комбинированной терапии с карбоплатином рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC 5.0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.

При раке молочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним, рекомендованная доза препарата - 1000-1200 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом, который вводят после гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21-дневного цикла в/в капельно примерно в течение 3 ч.

При уротелиальном раке (местнораспространенном, метастатическом и поверхностном) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м², сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

При эпителиальном раке яичников (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м², в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При применении в составе комбинированной терапии рекомендованная доза препарата 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4.0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

При раке поджелудочной железы (местнораспространенном или метастатическом) в виде монотерапии рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

При раке шейки матки (местнораспространенном или метастатическом) проводится комбинированная терапия. При местнораспространенном раке при последовательной химио- и лучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводят в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации.

При местнораспространенном раке при одновременной химио- и лучевой терапии гемцитабин вводят 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м².

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности

Начало цикла лечения

Независимо от показаний, перед каждым введением, гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.

В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, либо введение препарата следует отложить в соответствии со следующей схемой.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении уротелиального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы.

^*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы.

^*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.

^*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл.

Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:

• снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл, продолжающееся более 5 дней,
• снижение абсолютного числа нейтрофилов <100/мкл, продолжающееся более 3 дней,
• фебрильная нейтропения,
• снижение числа тромбоцитов <25000/мкл,
• цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.

Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности

Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозы в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.

Данных, доказывающих, что у пациентов пожилого возраста необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и T_1/2 с возрастом изменяются.

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушениями функции почек следует с осторожностью, т.к. достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Применение гемцитабина у детей не изучалось.

Правила приготовления раствора для инфузии

В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида (без консервантов).

C_max гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах, приготовленных с концентрацией более 40 мг/мл, возможно неполное растворение лиофилизата.

1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требований приготовления растворов для в/в введения.

2. Для приготовления раствора для инфузии содержимое флакона 200 мг растворяют в 5 мл, и 1 г - в 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов). Общий объем после разведения составляет 5.26 мл (для 200 мг) и 26.3 мл (для 1000 мг) соответственно. При данном разведении концентрация гемцитабина составляет 38 мг/мл с учетом объема лиофилизата. Флакон взболтать до полного растворения лиофилизата. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций (без консервантов) в количестве, достаточном для проведения 30-минутной в/в инфузии. Полученный раствор должен быть, прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

3. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.

Препарат следует принимать внутрь, 1 раз/сут, в утренние часы, всегда в одно и тоже время.

Рекомендованная начальная доза для больных, не получающих других антигипертензивных средств, составляет 7.5 мг. В зависимости от динамики АД доза может быть увеличена до 15 мг/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 7.5 мг или 15 мг/сут; максимальная суточная доза - 30 мг.

Если при приеме таких доз не отмечается удовлетворительного терапевтического эффекта, можно дополнительно назначить диуретическое средство (гидрохлоротиазид) в дозе 12.5 мг. После добавления диуретического средства может потребоваться снижение дозы Моэкса.

Если больной предварительно получал терапию диуретиками, то их прием необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Моэкса. Если это неосуществимо, то начальная доза Моэкса не должна превышать 3.75 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

Дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК > 40 мл/мин), пожилых пациентов (старше 65 лет) и у пациентов с циррозом печени обычно не требуют специальной коррекции. Тем не менее, в индивидуальных случаях может быть рекомендована начальная доза 3.75 мг.

Начальная доза у пациентов с выраженным нарушением функции почек (КК < 40 мл/мин) составляет 3.75 мг 1 раз/сут.

• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД<90 мм рт.ст.);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе при применении ингибиторов АПФ);
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к моэксиприлу и другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует назначать препарат при симптоматической гипотензии, аортальном, митральном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, почечной недостаточности (КК < 40 мл/мин), протеинурии (более 1 г/сут), гиперкалиемии, сахарном диабете, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), гипонатриемии (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), нарушениях иммунного статуса, заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия), пациентам, находящимся на гемодиализе, лицам пожилого возраста.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%,<10%); нечасто (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); очень редко (<0.01%).

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы; частота неизвестна - ишемический колит, серьезные осложнения в результате гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность со смертельным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия легкой степени, гематурия; частота неизвестна - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности ЛДГ в сыворотке крови).

Со стороны кожи и мягких тканей: очень часто - кожная сыпь, как правило, сопровождающаяся зудом, алопеция; часто — повышенное потоотделение, зуд; редко - изъязвление, образование везикул и ранок на кожных покровах; очень редко - тяжелые реакции со стороны кожных покровов, включая десквамацию эпителия и булезную сыпь; частота неизвестна - синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, частота неизвестна - отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, инфаркт миокарда; частота неизвестна - инсульт, сердечная недостаточность, аритмия (как правило суправентрикулярная), клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, сонливость, бессонница.

Местные реакции: редко - реакции в месте введения, как правило носящие легкий характер.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром (сопровождающийся следующими симптомами: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия, также сообщалось о развитии кашля, ринита, недомогания, повышенном потоотделении и нарушении сна), периферические отеки, включая отечность лица (как правило отечность проходит после прекращения приема препарата); часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; очень редко - анафилактоидные реакции; частота неизвестна - лучевая токсичность.

Наиболее частыми побочными эффектами (более 1%) были головная боль, кашель, головокружение, усталость.

Побочные явления, которые встречались реже (менее 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; очень редко — тахикардия, боль в груди, сердцебиение, нарушения ритма, стенокардия, инфаркт миокарда, преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, синуситы, ринит, глоссит.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, диспепсия, анорексия, изменение вкуса; редко - панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха, повышение ферментов печени и/или билирубина в крови.

Дерматологические реакции: крапивница, повышенное потоотделение, выпадение волос, фотосенсибилизация; в единичных случаях - многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: лабильность настроения, сонливость, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; очень редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Аллергические реакции: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожная сыпь, зуд, лихорадка, васкулит, положительные реакции на антинуклеарные антитела, повышенное СОЭ, эозинофилия.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита и уровня гемоглобина, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия, агранулоцитоз или панцитопения у пациентов при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета, реноваскулярной гипертензии; возможно повышение уровня мочевины в крови, сывороточного креатинина.

Прочие: миалгия, импотенция, нарушение вкуса, шум в ушах.

Противоопухолевый препарат. Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, являющуюся единственным ферментом, катализирующим образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптозу).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ.

Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистентного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Начало действия препарата - через 1 ч, максимальный эффект определяется через 3-6 ч, длительность - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 4 недели.

Фармакокинетические данные оценивались при введении пациентам инфузии в течение 0.4-1.2 ч дозы от 500 до 2592 мг/м².

C_max в плазме крови (измерялась в течение 5 мин после окончания инфузии) составляет от 3.2 до 45.5 мкг/мл. После однократной инфузии длительностью 30 мин в дозе 1 г/м² концентрация в плазме крови исходного вещества выше 5 мкг/мл в течение около 30 мин после окончания инфузии и выше 0.4 мкг/мл в течение еще часа после этого.

Связь с белками плазмы - низкая (менее 10%).

V_d в центральную камеру для женщин составляет 12.4 л/м² и 17.5 л/м² для мужчин (с межиндивидуальной вариативностью 91.9%). V_d в периферическую камеру 47.4 л/м². Объем периферического компартмента не зависит от пола.

Метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканях ферментом цитидиндеаминазой. При внутриклеточном метаболизме гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты, два последних являются активными метаболитами. Данные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови и моче. Первичный метаболит 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин не является активным, он обнаруживается в плазме крови и моче. Через неделю после введения метаболизируется 92-98% гемцитабина.

T_1/2 зависит от пола и возраста и составляет 42-94 мин. При введении гемцитабина в рекомендованных дозах выведение препарата происходит через 5-11 ч после начала инфузии.

Системный клиренс колеблется от 29.2 л/ч/м² до 92.2 л/ч/м² и зависит от возраста и пола (с межиндивидуальной вариативностью 52.2%). У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин (примерно на 25%). С возрастом значения клиренса снижаются как для мужчин, так и для женщин. При введении гемцитабина в виде инфузии длительностью 30 мин дозой 1 г/м² при снижении значений клиренса не требуется снижение дозы препарата как у мужчин, так и у женщин.

Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/м².

Выводится главным образом почками (99%) и менее 1% - через кишечник. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде.

При режиме введения один раз в неделю гемцитабин не аккумулируется в организме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При совместной терапии с паклитакселом фармакокинетика не нарушается у обоих компонентов.

При комбинированной терапии с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не нарушается.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (уровень гломерулярной фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не было отмечено значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Всасывание и метаболизм

После приема внутрь моэксиприл быстро всасывается из ЖКТ и путем гидролиза быстро превращается в активный метаболит - моэксиприлат. Фармакокинетические параметры моэксиприла и моэксиприлата после однократного и длительного приема одинаковы. Время достижения C_max моэксиприлата в плазме крови составляет 1.5 ч.

Распределение и выведение

Связывание с белками плазмы крови - 50-70%.

T_1/2 - 10 ч. Выводится с калом в виде моэксиприлата (52%) и около 1-2% в неизмененном виде обнаруживается в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с незначительно сниженной функцией почек (КК 40-60 мл/мин) фармакокинетика Моэкса сравнима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев.

При тяжелых нарушениях функции почек (КК<40 мл/мин) концентрация моэксиприла в плазме крови достаточно высокая, что требует для этой категории пациентов уменьшения дозы препарата.

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

При наступлении беременности прием Моэкса должен быть немедленно прекращен. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения во время I триместра нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

При необходимости применения Моэкса в период лактации необходимо прекратить кормление грудью.

Лечение препаратом Гемцитабин Актавис можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Препарат хорошо переносится при инфузионном введении и может вводиться в амбулаторных условиях.

При возникновении экстравазиции следует прекратить инфузию и продолжить введение препарата через другую вену. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента после введения препарата.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин способен угнетать функцию костного мозга, что может проявляться в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При угнетений функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться после завершения терапии).

У пациентов с угнетением костномозгового кроветворения препарат следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите, алкоголизме в анамнезе и при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности "печеночных" трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к увеличению токсичности.

Иные меры предосторожности

Женщинам и мужчинам детородного возраста во время лечения гемцитабином и, как минимум, в течение 6 месяцев после терапии следует использовать надежные способы контрацепции. В случае наступления беременности пациентке следует немедленно поставить в известность лечащего врача. Мужчине перед началом лечения препаратом Гемцитабин-Актавис следует сдать сперму для криоконсервации, поскольку, после лечения возможно развитие бесплодия.

Не рекомендуется вводить живые вакцины в период лечения гемцитабином.

В виду возможного развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в период лечения гемцитабином следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

При лечении гемцитабином. сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы (отек легких, пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром взрослых). Этиология этих явлений неизвестна. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.

В редких случаях при лечении гемцитабином сообщалось о развитии симптомов гемолитико-уремического синдрома. При первых признаках возникновения микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение гемоглобина на фоне тромбоцитопении, повышение концентрации билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины или ЛДГ следует прекратить введение гемцитабина. Нарушения функции почек могут не проходить при прекращении терапии в этом случае может потребоваться проведение гемодиализа.

Приготовленный раствор следует, хранить при комнатной температуре не выше 25°С и использовать в течение 24 ч, его не следует охлаждать и замораживать, т.к. это может привести к кристаллизации.

При приготовлении раствора следует использовать средства защиты, необходимые при работе с цитостатическими препаратами (маску и перчатки). Если во время приготовления раствора препарат попадет в глаза, это может вызвать сильное раздражение. В этом случае следует немедленно промыть глаза водой.

Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу, его следует смыть водой. Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии). Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.

Влияние на вождение автомобиля и управление механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванной терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

У больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической гипотензии. Она чаще выявляется у больных с тяжелыми формами сердечной недостаточностью, как следствие, применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких больных лечение надо начинать под строгим контролем врача. Подобных правил следует придерживаться при назначении больным ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

У больных хронической сердечной недостаточностью выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У больных с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение мочевины и креатинина в плазме крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у больных почечной недостаточностью.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у больных, лечившихся ингибиторами АПФ, который может возникнуть в любом периоде лечения. В таком случае лечение необходимо как можно скорее прекратить и за больным установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возник только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Когда охвачены язык, надгортанник или гортань, может произойти обструкция дыхательных путей, поэтому надо немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У больных, у которых в анамнезе был уже ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

При приеме ингибитора АПФ отмечался кашель. Кашель сухой, длительный, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ.

Анафилактическая реакция отмечена и у больных, подвергнутых гемодиализу с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ. В таких случаях надо рассмотреть возможность применения другого типа мембран для диализа или другого антигипертензивного средства.

При применении препаратов, снижающих АД, у больных при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, моэксиприл может блокировать образование ангиотензина II. Выраженное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением ОЦК. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

В некоторых случаях отмечалась гиперкалиемия. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек.

У больных, у которых существует риск симптоматической гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали высокие дозы диуретиков, вышеназванные состояния перед началом лечения необходимо скомпенсировать (потерю жидкости и солей).

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, AN 69) и получавших одновременно ингибитор АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другого класса.

В период лечения Моэксом необходим регулярный контроль в плазме крови концентрации калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина, а также картины периферической крови.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Во время лечения Моэксом при появлении таких симптомов, как лихорадка, затруднение при глотании, боли в горле, необходимо срочно обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом < 7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилзирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв > 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после се завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Иммунодепресанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций.

Другие виды взаимодействия

При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Поэтому из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у больных со сниженным иммунным статусом, интервал между применением гемцитабина и таких вакцин должен быть не менее 3 месяцев или более (до 12 месяцев) в зависимости от иммунного статуса больного.

Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами.

Совместное применение Моэкса с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушениями функции почек, поэтому их можно совместно назначать только на основе решения лечащего врача, при регулярном контроле уровня калия в плазме крови и показателей функции почек.

При одновременном применении Моэкса с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом отмечается усиление гипотензивного действия.

При одновременном применении с НПВС, эстрогенами, анестетиками возможно уменьшение антигипертензивного действия Моэкса.

При применении Моэкса на фоне приема препаратов лития может наблюдаться замедление выведения лития (необходим регулярный контроль уровня лития в крови).

При одновременном применении Моэкса с с антацидами и колестирамином снижается всасывание активного вещества в ЖКТ.

При одновременном применении Моэкса с аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, ГКС для системного применения, прокаинамидом возможно уменьшение числа лейкоцитов (лейкопения).

При одновременном применении Моэкса с гипогликемическими препаратами (инсулин или производные сульфонилмочевины) возможно усиление гипогликемии.

При одновременном применении с поваренной солью снижается гипотензивное действие Моэкса.

Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.

Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости - симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок.

Лечение: необходимо вызвать рвоту и/или промыть желудок, проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию водно-электролитного баланса; показано в/в введение изотонического раствора натрия хлорида, контроль АД, мочевины, креатинина и электролитов в плазме крови, а также диуреза. Моэксиприлат выводится с помощью гемодиализа.