Генвоя и Омепразол

Лечение ВИЧ-1 инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг, а также у детей в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Для приема внутрь

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (в т.ч. ассоциированная с Helicobacter pylori), рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии), у детей старше 4 лет.

Для в/в введения

Омепразол для в/в введения показан в качестве альтернативы пероральной.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; эрозивно-язвенные поражения желудка, связанные с приемом НПВС; эрозивно-язвенные поражения двенадцатиперстной кишки, связанные с приемом НПВС; стрессовые язвы; симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; рефлюкс-эзофагит; синдром Золлингера-Эллисона; профилактика аспирации содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).

Применяют внутрь. Рекомендуемая доза - 1 таб./сут.

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды (содержимое капсулы нельзя разжевывать). При возникновении трудностей с проглатыванием целой капсулы, можно проглотить ее содержимое после вскрытия или рассасывания капсулы, а также можно смешать содержимое капсулы со слегка подкисленной жидкостью (соком, йогуртом) и использовать полученную суспензию в течение 30 мин. Не следует принимать одновременно с молоком или газированной водой.

Для капсул 10 мг

Рекомендуемая доза составляет 1 капс. 1 раз/сут (желательно утром, натощак).

Уменьшение выраженности симптомов обычно отмечается после 2-3 дней регулярного применения препарата. У большинства пациентов изжога полностью исчезает в течение 7 дней. После полного исчезновения симптомов лечение следует прекратить.

Лечение без наблюдения врача проводят в течение 14 последовательных дней.

Для капсул 20 мг

Взрослые

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Пациентам с активной язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуется принимать Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов заживление язвы наступает в течение 2 недель. В тех случаях, когда в течение 2 недель полное заживление язвы не наступает, заживление достигается при последующем 2-недельном применении препарата Омепразол Зентива.

Пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки, слабо восприимчивой к лечению, обычно назначают Омепразол Зентива 40 мг 1 раз/сут. Заживление язвы обычно наступает в течение 4 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой двенадцатиперстной кишки рекомендуют Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

Язвенная болезнь желудка

Рекомендуемая доза препарата Омепразол Зентива составляет 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса применения препарата полное заживление не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается заживление.

Пациентам с язвой желудка, слабо восприимчивой к лечению, препарат обычно назначают в дозе 40 мг 1 раз/сут. Заживление обычно достигается в течение 8 недель.

Для предотвращения рецидивов пациентам с язвой желудка рекомендуется доза 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

НПВП-ассоциированные язвы желудка или эрозии двенадцатиперстной кишки

При наличии НПВП-ассоциированных язв желудка, двенадцатиперстной кишки или гастродуоденальных эрозиях у пациентов с продолжающейся терапией НПВП или после ее окончания рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов, у большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. У тех пациентов, у которых не произошло излечение в течение периода исходной терапии, заживление обычно достигается при повторном 4-недельном применении препарата.

При язвах двенадцатиперстной кишки, эрозиях и симптомах диспепсии, связанных с приемом НПВП, рекомендована доза препарата 20 мг 1 раз/сут.

Эрадикация Helicobacter pylori

Наиболее часто используют следующие комбинации трехкомпонентной схемы лечения:

• омепразол 20 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг по 2 раза/сут, утром и вечером;
• омепразол 20 мг + метронидазол 400 мг + кларитромицин 250 мг по 2 раза/сут, утром и вечером;
• омепразол 20 мг + метронидазол 400 мг + кларитромицин 500 мг по 2 раза/сут, утром и вечером;
• омепразол 40 мг 1 раз/сут + амоксициллин 500 мг 3 раза/сут + метронидазол 400 мг 3 раза/сут.

Курс терапии составляет 7 дней.

Для проведения 2-недельного курса двойной терапии применяются следующие комбинации:

• омепразол 20-40 мг + амоксициллин 750 мг по 2 раза/сут;
• омепразол 40 мг 1 раз/сут + кларитромицин 500 мг 3 раза/сут или амоксициллин 750-1500 мг 2 раза/сут;

В тех случаях, когда после прохождения курса лечения проба на Helicobacter pylori остается положительной, курс лечения может быть повторен.

Рефлюкс-эзофагит

Рекомендуемая доза - по 1 капс. препарата Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. У большинства пациентов излечение наступает в течение 4 недель. В тех случаях, когда после первого курса применения препарата полное излечение не наступает, обычно назначают повторный 4-недельный курс лечения, в течение которого достигается излечение.

Пациентам с тяжелой формой рефлюкс-эзофагита рекомендуется Омепразол Зентива в дозе 40 мг 1 раз/сут; излечение обычно наступает в течение 8 недель.

Пациентам с рефлюкс-эзофагитом в стадии ремиссии назначают препарат Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут в виде длительных курсов поддерживающей терапии. В случае необходимости дозу можно увеличить до 40 мг.

Симптоматическая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Рекомендуемая доза препарата Омепразол Зентива - 20 мг 1 раз/сут. Препарат обеспечивает быстрое устранение симптомов. Не исключается индивидуальный подбор дозы. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Диспепсия, связанная с повышенной выработкой соляной кислоты

Для облегчения болей и/или устранения ощущений дискомфорта в эпигастральной области, с изжогой или без изжоги, назначают препарат Омепразол Зентива 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, рекомендуется дополнительное обследование пациента.

Синдром Золлингера-Эллисона

Пациентам с синдромом Золлингера-Эллисона препарат назначают в индивидуальной дозировке. Лечение продолжают по клиническим показаниям настолько долго, насколько это необходимо. Рекомендуемая начальная доза препарата - 60 мг ежедневно. У пациентов с тяжелой формой заболевания, а также в тех случаях, когда другие терапевтические методы не привели к желаемому результату, применение препарата было эффективным в более 90% случаев при назначении в дозе 20-120 мг ежедневно. В тех случаях, когда суточная доза препарата превышает 80 мг, дозу следует делить на 2 части и принимать 2 раза/сут.

У детей в возрасте старше 2 лет и с массой тела >20 кг рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 1 раз/сут.

Продолжительность лечения при рефлюкс-эзофагите составляет 4-8 недель.

Продолжительность лечения при симптоматической терапии изжоги и отрыжки кислым при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни составляет 2-4 недели. Если при применении омепразола в течение 2-4 недель симптомы заболевания не исчезают, рекомендуется дальнейшее обследование.

У детей в возрасте старше 4 лет и подростков для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной Н. pylori, при выборе антибиотика для соответствующей комбинированной терапии необходимо учитывать индивидуальную переносимость препаратов пациентом. Препараты следует назначать в соответствии с характером устойчивости и руководствами по лечению, принятыми в данной стране, на региональном уровне, а также на местном уровне, с учетом продолжительности лечения (чаще всего 7 дней, иногда 14 дней) и соответствующего применения антибактериальных препаратов. Лечение должно осуществляться под контролем специалиста.

Рекомендуется использование следующих доз:

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени обычно достаточно применение суточной дозы 10-20 мг.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата; дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг; дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций (альфа₁-адреноблокаторы /алфузозин/; антиаритмические препараты /амиодарон, хинидин/; производные спорыньи /дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин/; препараты, стимулирующие моторику ЖКТ /цизаприд/; ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы /ловастатин, симвастатин/; нейролептики/антипсихотические препараты /пимозид, луразидон/; ингибиторы ФДЭ5 /силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии/; седативные/снотворные препараты /мидазолам, триазолам для приема внутрь/); совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A (противосудорожные /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/; противотуберкулезные /рифампицин/; лекарственные препараты растительного происхождения /зверобой продырявленный/; совместное применение с дабигатраном этексилатом, субстратом Р-гликопротеина.

С осторожностью: указание в анамнезе на заболевание печени, в т.ч. хронический активный гепатит В или С; пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ; одновременно с противогрибковыми препаратами (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол), антибиотиками группы макролидов (телитромицин), гипогликемическими препаратами (метформин), пероральными контрацептивными препаратами, содержащими дроспиренон в качестве прогестагена, антиаритмическими средствами (дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон), блокаторами рецепторов эндотелина (бозентан); гиполипидемическими средствами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатин, питавастатин); тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.

Для приема внутрь

Повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам; совместное применение с эрлотинибом, позаконазолом, кларитромицином у пациентов с печеночной недостаточностью, препаратами зверобоя продырявленного; период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет, за исключением: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей старше 2 лет и с массой тела более 20 кг; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori - у детей старше 4 лет и с массой тела более 31 кг.

С осторожностью: остеопороз, значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена, а также при наличии язвы желудка (или подозрении на язву желудка), беременность.

Для в/в введения

Повышенная чувствительность к омепразолу, другим замещенным бензимидазолам; детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременный прием с эрлотинибом, позаконазолом, нелфинавиром, атазанавиром и препаратами зверобоя продырявленного; одновременное применение с кларитромицином у пациентов с печеночной недостаточностью.

С осторожностью: остеопороз, печеночная недостаточность, дефицит витамина В₁₂, беременность, период грудного вскармливания. Одновременное применение с клопидогрелом, итраконазолом, варфарином, цилостазолом, диазепамом, фенитоином, саквинавиром, такролимусом, кларитромицином, вориконазолом, рифампицином. Наличие следующих «тревожных» симптомов; значительное снижение массы тела, повторяющаяся рвота, рвота кровью (гематемезис), нарушение глотания, изменение цвета стула (дегтеобразный стул - мелена

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Психические нарушения: часто - необычные сновидения; нечасто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, боль в области живота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - зуд.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Прочие: часто - усталость.

Побочные эффекты омепразола обычно бывают незначительными и обратимыми. Возможно появление указанных ниже побочных эффектов, которые разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (например, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактическая реакция/анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ: редко — гипонатриемия; неизвестная частота — гипомагниемия.

Психические нарушения: нечасто - бессонница; редко - возбуждение, спутанность сознания, депрессия; очень редко - агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, сонливость; редко - нарушение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе; нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - сухость во рту, стоматит, кандидоз ЖКТ, гепатит (с желтухой или без); очень редко - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко - алопеция, фотосенсибилизация; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы бедра, костей запястья и позвонков; редко - артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, периферические отеки; редко - повышенная потливость.

Сообщалось о случаях образования желудочных гландулярных кист во время длительного лечения ингибиторами протонового насоса (следствие ингибирования секреции соляной кислоты, носит доброкачественный обратимый характер).

Комбинированное противовирусное средство с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.

Элвитегравир - ингибитор интегразы ВИЧ-1. Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию ДНК ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат - селективный необратимый ингибитор ферментов подсемейства CYP3A. Кобицистат ингибирует CYP3А-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а Т_1/2 укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.

Эмтрицитабин - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы и аналог нуклеозида 2'-дезоксицитидина; фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В.

Тенофовира алафенамид - нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В.

Противовирусная активность in vitro

Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.

Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) находились в диапазоне 0.02-1.7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.1-1.3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ 0.53 нМ).

Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ для эмтрицитабина находились в диапазоне 0.0013-0.64 пМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.007-0.075 пМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.007-1.5 пМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа В оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T-лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2.0-14.7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N и О), включая субтипы А, В, С, D, Е, F и G (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.1-12 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК₅₀ находились в диапазоне 0.91-2.63 нМ).

Резистентность

Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали Н51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами Т66А/К, Q148H/K и N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.

Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями Ml84V/I в обратной транскриптазе ВИЧ-1.

Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию К70Е в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.

Омепразол - противоязвенный препарат, ингибитор фермента Н⁺/К⁺-аденозинтрифосфат (АТФ)-фазы. Тормозит активность Н⁺/К⁺ - аденозинтрифосфат (АТФ-фазы (Н⁺/К⁺-аденозинтрифосфат (АТФ)-фазы, она же - "протонный насос" или "протоновый насос") в париетальных клетках желудка, тем самым блокирует перенос ионов водорода и заключительную стадию синтеза соляной кислоты в желудке. Омепразол является пролекарством. В кислой среде канальцев париетальных клеток омепразол превращается в активный метаболит сульфенамид, который ингибирует мембранную Н⁺/К⁺- аденозинтрифосфат (АТФ)-фазу, соединяясь с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется среда для образования сульфенамида. Биотрансформация омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин). Сульфенамид является катионом и не подвергается абсорбции.

Омепразол подавляет базальную и стимулированную любым раздражителем секрецию соляной кислоты на заключительной стадии. Снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсина. У омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой не ясен. Не влияет на продукцию внутреннего фактора Касла и на скорость перехода пищевой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку. Омепразол не действует на ацетилхолиновые и гистаминовые рецепторы.

Капсулы Омепразола содержат микрогранулы, покрытые оболочкой, постепенное высвобождение и начало действия омепразола начинается через 1 час после приема, достигает максимума через 2 часа, сохраняется в течение 24 часов и более. Ингибирование 50% максимальной секреции после однократного приема 20 мг препарата продолжается 24 часа.

Однократный прием в сутки обеспечивает быстрое и эффективное угнетение дневной и ночной желудочной секреции, достигающее своего максимума через 4 дня лечения. У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки прием 20 мг омепразола поддерживает рН=3 внутри желудка в течение 17 часов. После прекращения приема препарата секреторная активность полностью восстанавливается через 3-5 сут.

Элвитегравир

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 ч. Средние значения в равновесном состоянии показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1.7±0.39 мкг/мл, 23±7.5 мкг×ч/мл и 0.45±0.26 мкг/мл. Элвитегравир обеспечивает коэффициент ингибирования приблизительно 10 (отношение C_trough-концентрация, при которой достигается ИК95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Показатели C_max и AUC увеличивались на 22% и 36% при приеме с легкой пищей и на 56% и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Элвитегравир на 98-99% связывается с белками плазмы, связывание не зависит от концентрации в диапазоне от 1 нг/мл до 1.6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций элвитегравира в плазме и в крови составляло 1.37. Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приема внутрь меченого [¹⁴С]-элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя приблизительно 94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира. После приема внутрь [¹⁴С]-элвитегравира/ритонавира 94.8% дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6.7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного Т_1/2 элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12.9 ч.

Кобицистат

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 3 ч. В равновесном состоянии средние значения показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1.1±0.4 мкг/мл, 8.3±3.8 мкг×ч/мл и 0.05±0.13 мкг/мл. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24% и 18% показателей C_max и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия кобицистата не наблюдалось. Кобицистат на 97-98% связывается с белками плазмы, среднее отношение концентрации в плазме к концентрации в крови составляло 2. Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь [¹⁴С]-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата; 86% и 8.2% дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного Т_1/2 кобицистата из плазмы крови после приема данной комбинации составляет приблизительно 3.5 ч, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение C_trough элвитегравира относительно IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 3 ч. Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей C_max, AUC_tau и C_trough (среднее значение ± СО) составили 1.9±0.5 мкг/мл, 13±4.5 мк×гч/мл и 0.14±0.25 мкг/мл для эмтрицитабина. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0.02-200 мкг/мл. При C_max в плазме крови среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло приблизительно 1.0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло приблизительно 4.0. Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (приблизительно 9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (приблизительно 4% от дозы). Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и калом (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь Т_1/2 эмтрицитабина составляет приблизительно 10 ч.

Тенофовира алафенамид

После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов C_max в плазме крови наблюдались приблизительно через 1 ч. Средние значения в равновесном состоянии показателей С_max и AUC_tau составили 0.16±0.08 мкг/мл и 0.21±0.15 мкг×ч/мл соответственно. По сравнению с приемом препарата натощак, прием данной комбинации с легкой пищей (приблизительно 400 ккал, 20% жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или с пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15% и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно). Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0.7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0.01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80%. Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется посредством цитохрома CYP3A4. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана Т_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0.51 и 32.37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (КК <30 мл/мин) (33.7 мкг×ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11.8 мкг×ч/мл).

Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир, во время беременности приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Всасывание

Омепразол быстро всасывается из ЖКТ, C_max в плазме достигается через 0.5-1 ч. Омепразол абсорбируется в тонкой кишке, обычно в течение 3-6 ч. Биодоступность после однократного применения внутрь составляет приблизительно 30-40%, после постоянного применения 1 раз/сут биодоступность увеличивается до 60%. Прием пищи не влияет на биодоступность омепразола.

Распределение

Показатель связывания омепразола с белками плазмы составляет около 95%, V_d составляет 0.3 л/кг. Омепразол не обладает кумулятивным эффектом.

Метаболизм

Омепразол полностью метаболизируется в печени. Основные изоферменты, участвующие в процессе метаболизма, CYP2C19 и CYP3A4. Учитывая высокую степень сродства омепразола к изоферменту CYP2C19 возможно его конкурентное взаимодействие с другими препаратами, в метаболизме которых участвует данный изофермент. Гидрокси-омепразол является главным метаболитом, образующимся под действием изофермента CYP2C19. Образующиеся метаболиты - сульфон и сульфид не оказывают значительного влияния на секрецию соляной кислоты.

Выведение

Т_1/2 составляет около 40 мин (30-90 мин). Около 80% выводится в виде метаболитов почками, а остальная часть - через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста отмечено незначительное снижение метаболизма омепразола.

При хронической почечной недостаточности выведение снижается пропорционально снижению КК.

У пациентов с нарушенной функцией печени отмечается увеличение AUC.

Результаты исследований показали отсутствие побочного действия омепразола на здоровье беременных женщин, на плод или на новорожденного. Омепразол Зентива может применяться при беременности.

Омепразол выделяется с грудным молоком, однако при применении его в терапевтических дозах воздействие на ребенка маловероятно. Омепразол Зентива может применяться в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата Омепразол Зентива 20 мг в детском возрасте до 2 лет и при массе тела <20 кг (при лечении рефлюкс-эзофагита, симптоматическом лечении изжоги и отрыжки кислым при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни); детском возрасте до 4 лет (при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, вызванной H. pylori).

Противопоказано применение препарата Омепразол Зентива 10 мг в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Скорость метаболизма омепразола у пожилых пациентов несколько снижена, однако коррекция дозы не требуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Тенофовира алафенамид активен в отношении вируса гепатита В. Прерывание лечения данной комбинацией пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусным гепатитом В, прервавших применение данной комбинации, при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. В некоторых случаях повышение концентрации липидов свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля содержания липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на непатогенные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

У пациентов, получающих данную комбинацию или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение ГКС, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный ИМТ), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дроспиренон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сообщалось о случаях головокружения во время лечения данной комбинацией, что следует учитывать при вождении автотранспорта и выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом терапии необходимо исключить наличие злокачественного процесса (особенно при язве желудка), т.к. лечение, маскируя симптоматику, может отсрочить постановку правильного диагноза. Если после начала применения препарата Омепразол Зентива в течение 5 дней не наблюдается улучшения состояния или изжога усиливается, необходимо прервать лечение и проконсультироваться с врачом.

Пациенты в возрасте старше 45 лет с симптомами изжоги, возникшей впервые, могут принимать препарат Омепразол Зентива только после консультации с врачом. Препарат Омепразол Зентива не следует принимать без наблюдения врача, если присутствует один из следующих симптомов или одно из состояний:

• снижение массы тела без очевидной причины и/или отсутствие аппетита, утомляемость;
• длительные боли в брюшной полости;
• язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе;
• частая рвота;
• расстройство глотания/боль при глотании;
• кровавая рвота/мелена/ректальное кровотечение;
• устойчивая изжога (более 3 мес);
• хронический кашель, затрудненное дыхание;
• желтуха;
• боль в груди (в особенности сдавление в груди или боль, отдающая в шею или верхние конечности) в сочетании с потливостью, затрудненным дыханием или головокружением;
• указание на рак желудка или пищевода в анамнезе ближайших родственников;
• печеночная недостаточность;
• редкие наследственные нарушения, например, непереносимость галактозы, недостаточность лактазы lapp, недостаточность фруктозы, нарушенное всасывание глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы.

При возникновении любого из этих симптомов/состояний лечение следует проводить под контролем врача.

Риск переломов бедра, костей запястья и позвонков

Ингибиторы протонового насоса, особенно при применении препарата в высоких дозах и при длительном применении (>1 года), могут умеренно повышать риск переломов бедра, костей запястья и позвонков, особенно у пациентов пожилого возраста или при наличии других факторов риска. Результаты обсервационных исследований позволяют предположить, что ингибиторы протонового насоса могут повышать общий риск переломов на 10-40%. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с последними клиническими рекомендациями.

Гипомагниемия

У пациентов, получавших омепразол на протяжении, как минимум, 3 мес была зарегистрирована тяжелая гипомагниемия. Могут возникать утомляемость, бред, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. У большинства пациентов гипомагниемия купировалась после отмены ингибиторов протонового насоса и введения препаратов магния. У пациентов, которым планируется длительная терапия или назначен омепразол с дигоксином или другими препаратами, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретики), следует оценить содержание магния до начала терапии и периодически контролировать его во время лечения.

Влияние на всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина)

Омепразол, как и все лекарственные средства, снижающие кислотность, может приводить к снижению всасывания витамина В₁₂ (цианокобаламина), т.к. он вызывает гипо- или ахлоргидрию. Об этом необходимо помнить в отношении пациентов со сниженным запасом витамина В₁₂ в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина В₁₂ при длительной терапии.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции соляной кислоты

У пациентов, принимающих препараты, понижающие секрецию желез желудка, в течение длительного промежутка времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке, которые проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты.

Снижение секреции соляной кислоты в желудке под действием ингибиторов протоновой помпы или других кислото-ингибирующих агентов, приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к незначительному увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных бактериями рода Salmonella spp. и Campylobacter spp. а так же, вероятно, бактерией Clostridium difficile у госпитализированных пациентов.

Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина A (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить применение омепразола за 5 дней до проведения исследования концентрации CgA.

Прием препарата одновременно с пищей не влияет на его эффективность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автомобилем или другими механизмами. Однако в связи с тем, что во время терапии могут наблюдаться головокружение, нечеткость зрения и сонливость, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или во время работы с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Следует избегать одновременного применения данной комбинации с другими антиретровирусными препаратами, а также препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовир дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, применяемыми для лечения вирусного гепатита В.

Не рекомендуется совместное применение данной комбинации с противотуберкулезными препаратами (рифабутин), ГКС, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A (в т.ч. бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон), антикоагулянтами (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан), бета-адреномиметиками для ингаляционного применения (сальметерол).

Следует избегать совместного применения с пероральными контрацептивными препаратами, содержащими иной прогестаген, чем дроспиренон или норгестимат.

Не рекомендуется одновременное применение данной комбинации с колхицином у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Элвитегравир метаболизируется преимущественно под действием цитохрома CYP3A, и лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами цитохрома CYP3A, могут влиять на действие элвитегравира. Совместное применение препарата, содержащего данную комбинацию, с лекарственными препаратами, которые являются индукторами цитохрома CYP3A, может приводить к уменьшению концентраций элвитегравира в плазме крови и снижению терапевтического эффекта данной комбинации. Элвитегравир может индуцировать ферменты цитохрома CYP2C9 и/или индуцибельную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), в связи с этим концентрация субстратов этих ферментов в плазме крови может снижаться.

Кобицистат является сильным необратимым ингибитором цитохрома CYP3A, а также субстратом цитохрома CYP3A. При этом кобицистат является слабым ингибитором цитохрома CYP2D6 и метаболизируется в незначительной степени, под действием цитохрома CYP2D6. Лекарственные препараты, которые ингибируют цитохром CYP3A, могут снижать клиренс кобицистата, приводя к увеличению концентрации кобицистата в плазме крови.

Лекарственные препараты, в высокой степени зависимые от метаболизма цитохрома CYP3A и имеющие высокий уровень метаболизма при "первом прохождении" через печень, являются наиболее восприимчивыми к значительному повышению экспозиции при совместном применении с кобицистатом. Кобицистат является ингибитором следующих транспортеров: (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, может приводить к увеличению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Применение лекарственных препаратов, значительно влияющих на активность P-gp и BCRP, может приводить к изменениям абсорбции тенофовира алафенамида. Тем не менее, при совместном применении с кобицистатом в составе данной фиксированной комбинации достигается почти максимальное ингибирование P-gp под действием кобицистата, приводящее к увеличению доступности тенофовира алафенамида с получением экспозиций, сопоставимых с 25 мг тенофовира алафенамида в виде монопрепарата. В связи с этим ожидается отсутствие дополнительного увеличения экспозиций тенофовира алафенамида после применения данной фиксированной комбинации в сочетании с другим ингибитором P-gp и/или BCRP. Тенофовира алафенамид является субстратом ОАТР in vitro.

При одновременном применении описаны случаи развития симптомов токсического действия бензодиазепинов, что связано с угнетением активности изоферментов CYP3A и, по-видимому, CYP2C9.

При одновременном применении с атракурия безилатом пролонгируются эффекты атракурия безилата.

При одновременном применении с висмута трикалия дицитратом возможно нежелательное повышение абсорбции висмута.

При одновременном применении с дигоксином возможно небольшое повышение концентрации омепразола в плазме крови. При дозе омепразола 20 мг/сут происходит увеличение биодоступности дигоксина на 10%.

При одновременном применении с дисульфирамом описан случай нарушения сознания и кататонии; с индинавиром - возможно уменьшение концентрации индинавира в плазме крови; с кетоконазолом - уменьшение абсорбции кетоконазола.

При длительном одновременном применении с кларитромицином происходит повышение концентраций омепразола и кларитромицина в плазме крови.

Наблюдалось уеньшение всасывания эрлотиниба.

При одновременном применении с теофиллином возможно небольшое повышение клиренса теофиллина.

Описаны случаи повышения концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении с циклоспорином.

При одновременном применении с эритромицином описан случай повышения концентрации омепразола в плазме крови, при этом эффективность омепразола уменьшалась.

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этих взаимодействий не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омепразолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. В связи с этим совместное применение омепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке.

Совместное применение омепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, варфарин (К-варфарина) или другие антагонисты витамина К, фенитоин и цилостозол, может привести к замедлению метаболизма этих препаратов. Рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими фенитоин и омепразол, может потребоваться снижение дозы фенитоина. Однако сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не влияет на концентрацию фенитоина в плазме крови у пациентов, длительно принимающих препарат. При применении омепразола пациентами, получающими варфарин или другие антагонисты витамина К, необходим мониторинг МНО; в ряде случаев может понадобиться снижение дозы варфарина или другого антагониста витамина К. В то же время сопутствующее лечение омепразолом в суточной дозе 20 мг не приводит к изменению времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно; для одного из активных метаболитов цилостозола увеличение составило 29% и 69% соответственно.

По результатам исследований отмечено фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг и поддерживающая доза 75 мг/сут) и омепразолом (80 мг/сут внутрь), которое приводит к снижению экспозиции к активному метаболиту клопидогрела в среднем на 46% и снижению максимального ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при совместном применении клопидогрела и ингибиторов протонового насоса, в т.ч. омепразола, не было показано в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты ряда наблюдательных исследований противоречивы и не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии повышенного риска тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений на фоне совместного применения клопидогрела и ингибиторов протонового насоса.

При одновременном применении омепразола и такролимуса было отмечено повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови.

У некоторых пациентов сообщалось о незначительном повышении концентрации метотрексата в плазме крови при его одновременном применении с ингибиторами протоновой помпы. При применении высоких доз метотрексата следует временно прекратить прием омепразола.

В метаболизме омепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение омепразола и ингибиторов изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, таких как кларитромицин, эритромицин и вориконазол, может приводить к повышению концентрации омепразола в плазме крови за счет замедления метаболизма омепразола. Совместное применение омепразола и вориконазола приводит к более чем двукратному увеличению AUC омепразола. В связи с хорошей переносимостью высоких доз омепразола, при непродолжительном совместном применении указанных препаратов не требуется коррекция дозы омепразола.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с омепразолом могут приводить к снижению его концентрации в плазме крови за счет ускорения его метаболизма.

При применении омепразола взрослыми в разовой дозе 560 мг отмечались симптомы умеренной интоксикации. Описан случай применения омепразола в разовой дозе 2400 мг, не вызвавший каких-либо тяжелых токсических симптомов. При увеличении дозы скорость элиминации препарата не изменялась (кинетика первого порядка), специфическое лечение при этом не требовалось.

Симптомы: головокружение, спутанность сознания, апатия, депрессия, головная боль, тахикардия, тошнота, рвота, метеоризм, диарея,

Лечение: проведение симптоматической терапии; при необходимости - промывание желудка, назначение активированного угля.