Генферон Лайт и Рисарг

• в составе комплексной терапии для лечения острых респираторных вирусных инфекций и других инфекционных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии у детей;
• для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у детей и женщин, в т.ч. беременных.

Для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом у женщин в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.

Применяют вагинально и ректально. Способ введения, доза и длительность курса зависят от возраста, конкретной клинической ситуации и определяются лечащим врачом.

У взрослых и детей старше 7 лет применяют в дозе 250000 ME интерферона альфа-2b на суппозиторий. У детей до 7 лет безопасным является применение в дозе 125000 ME интерферона альфа-2b на суппозиторий. У женщин, находящихся на 13-40 неделе беременности, применяют в дозе 250000 ME интерферона альфа-2b на суппозиторий.

Рекомендуемые дозы и режимы лечения

Острые респираторные вирусные инфекции и другие острые заболевания вирусной природы у детей: по 1 суппозиторию ректально 2 раза/сут с 12-часовым интервалом параллельно основной терапии в течение 5 дней. При сохранении симптоматики курс лечения повторяется после 5-дневного интервала.

Хронические инфекционно-воспалительные заболевания вирусной этиологии у детей: по 1 суппозиторию ректально 2 раза/сут с 12-часовым интервалом параллельно стандартной терапии в течение 10 дней. Затем в течение 1-3 месяцев - по 1 суппозиторию ректально на ночь через день.

Острые инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у детей: по 1 суппозиторию ректально 2 раза/сут с 12-часовым интервалом в течение 10 дней.

Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у беременных: по 1 суппозиторию вагинально 2 раза/сут с 12-часовым интервалом в течение 10 дней.

Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у женщин: по 1 суппозиторию (250000 ME) вагинально или ректально (в зависимости от характера заболевания) 2 раза/сут с 12-часовым интервалом в течение 10 дней. При затяжных формах 3 раза в неделю через день по 1 суппозиторию в течение 1-3 месяцев.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно следует принимать фулвестрант в дозе 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2.5 мг/сут или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла.

• индивидуальная непереносимость интерферона и других веществ, входящих в состав препарата;
• I триместр беременности.

С осторожностью: обострение аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT_c, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.

Возможны местные аллергические реакции (ощущение зуда и жжения во влагалище). Данные явления обратимы и исчезают в течение 72 ч после прекращения введения. Продолжение лечения возможно после консультации с врачом.

До настоящего времени не наблюдалось тяжелых или опасных для жизни побочных явлений. Могут наблюдаться явления, возникающие при применении всех видов интерферона альфа-2b, такие как озноб, повышение температуры, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах, потливость, а также лейко- и тромбоцитопения, но чаще они встречаются при превышении суточной дозы свыше 10000000 ME. В этих случаях рекомендуется консультация лечащего врача для решения вопроса о необходимости отмены препарата или снижения дозы.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтериты, сепсис (< 1).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение, сухость глаз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - уменьшение аппетита; часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - системное головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, боли в животе, боли в верхней части живота; часто - дисгевзия, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатотоксичность (поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай)).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь (сыпь, макуло-папуллезная сыпь, зудящая сыпь), зуд; часто - эритема, сухость кожи, витилиго.

Системные реакции: очень часто - утомляемость, периферические отеки, астения, повышение температуры тела; часто - сухость во рту, орофарингеальная боль.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови; часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

В состав препарата Генферон Лайт входит рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, вырабатываемый штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген интерферона альфа-2b человека.

Интерферон альфа-2b оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и антибактериальное действие. Противовирусный эффект опосредован активацией ряда внутриклеточных ферментов, ингибирующих репликацию вирусов. Иммуномодулирующее действие проявляется, в первую очередь, усилением клеточно-опосредованных реакций иммунной системы, что повышает эффективность иммунного ответа в отношении вирусов, внутриклеточных паразитов и клеток, претерпевших опухолевую трансформацию. Это достигается за счет активации CD8+ Т-киллеров, NK-клеток (естественных киллеров), усилении дифференцировки В-лимфоцитов и продукции ими антител, активации моноцитарно-макрофагальной системы и фагоцитоза, а также повышении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I типа, что повышает вероятность распознавания инфицированных клеток клетками иммунной системы. Активизация под воздействием интерферона лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации патологических очагов; кроме того, за счет влияния интерферона достигается восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А. Антибактериальный эффект опосредован реакциями иммунной системы, усиливаемыми под влиянием интерферона.

Таурин способствует нормализации метаболических процессов и регенерации тканей, обладает мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действием. Являясь сильным антиоксидантом, таурин непосредственно взаимодействует с активными формами кислорода, избыточное накопление которых способствует развитию патологических процессов. Таурин способствует сохранению биологической активности интерферона, усиливая терапевтический эффект применения препарата.

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).
In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения лекарственного средства возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантанты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

При ректальном введении отмечается высокая биодоступность (более 80%) интерферона, в связи с чем достигается как местное, так и выраженное системное иммуномодулирующее действие; при интравагинальном применении за счет высокой концентрации в очаге инфекции и фиксации на клетках слизистой оболочки достигается выраженный местный противовирусный, антипролиферативный и антибактериальный эффект, при этом системное действие за счет низкой всасывающей способности слизистой оболочки влагалища незначительное. C_max интерферона в сыворотке крови достигается через 5 ч после введения. Основным путем выведения альфа-интерферона является почечный катаболизм. Т_1/2 составляет 12 ч, что обусловливает необходимость применения препарата 2 раза/сут.

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами C_max рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, T_max). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2.51 (диапазон: от 0.972 до 6.40).

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1.04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или IM- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43.5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9.39%, 8.60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17.9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17.3% и 12.1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13.9% и 3.74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (<2.78% принятой дозы).

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного T_1/2 из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25.5 л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного T_1/2 рибоциклиба из плазмы крови находится в пределах от 29.7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39.9 до 77.5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91.7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69.1%), 22.6% дозы выводилось почками.

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Клиническими исследованиями доказана эффективность и безопасность применения у женщин, находящихся на 13-40 неделе беременности. Применение в I триместре беременности противопоказано.

Не имеет ограничений к применению в период лактации.

После закапывания рекомендуется помассировать пальцами крылья носа в течение нескольких минут для равномерного распределения препарата в носовой полости.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Генферон Лайт на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, машинным оборудованием и т.п.), не изучалось.

У пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) в клинических исследованиях III фаз, наиболее частой НЛР была нейтропения (73.7%) и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 58.4% пациентов. Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализации или уменьшения до <3 степени) составляла 12 дней в группе лечения лекарственным средством в любой исследуемой комбинации. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих рибоциклиб в клинических исследованиях III фазы, у 1.4% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема лекарственного средства, уменьшение дозы или полная отмена. У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение лекарственного средства до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм³ с единственным эпизодом лихорадки >38.3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (9.7% против 1.5%) и активности ACT(6.7% против 2.1%) 3 или 4 степени в группах пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно.

ФТП следует проводить до начала терапии лекарственным средством. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена.

В исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших терапию данным лекарственным средством в сочетании с любой исследуемой комбинацией показал, что у 14 пациентов (1.3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 59 пациентов (5.6%) отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

Тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приеме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня у 6/90 (6.7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16.1%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7.3%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение рибоциклибом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии рибоциклибом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения лекарственного средства у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая: синдром удлинения интервала QT; неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия; изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения рибоциклиба с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена лекарственного средства. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения лекарственного средства.

При сочетании с антибактериальными, фунгицидными и противовирусными препаратами наблюдается взаимное потенцирование действия, что позволяет добиться высокого суммарного терапевтического эффекта.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. При невозможности избежать одновременного приема лекарственного средства с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу рибоциклиба до 200 мг.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами лекарственного средства (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3.80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Следует избегать одновременного применения с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT(включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Не рекомендуется применять в сочетании с тамоксифеном.

Случаи передозировки препарата Генферон Лайт до настоящего времени не зарегистрированы.