Гепарин и Флюксум

• профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий;
• профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т.ч. ассоциированных с митральными пороками сердца);
• лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома);
• острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ);
• инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий;
• профилактика и лечение микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитикоуремическом синдроме, гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе;
• профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе;
• обработка периферических венозных катетеров.

• тромбоз глубоких вен (ТГВ);
• посттромбофлебитический синдром;
• хроническая венозная недостаточность;
• острый тромбофлебит поверхностных вен;
• варикофлебит.

Профилактика тромбоза глубоких вен (ТГВ):

• при общехирургических и ортопедических операциях;
• у пациентов с высоким риском развития тромбоза глубоких вен.

Гепарин вводят подкожно, внутривенно, болюсно или капельно.

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а так же подкожно (в область живота). Гепарин нельзя вводить внутримышечно.

Обычным местом для подкожных инъекций является передне-латеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде - вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости - более длительное время. Начальная доза Гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 MЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекций или внутривенные инфузии.

Поддерживаюшие дозы определяют в зависимости от способа применения:

• при непрерывной внутривенной инпфузии назначают по 1000-2000 МЕ/ч (24000-48000 МГ/сут), разводя Гепарин 0.9 % раствором натрия хлорида:
• при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 МЕ Гепарина каждые 4-6 ч:
• при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 МЕ или каждые 8 ч по 8000-10000 MЕ.

Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (ЛЧТВ) с целью коррекции последующей дозы.

Дозы Гепарина при внутривенном введении подбирают так, чтобы АЧТВ было в 1.5-2.5 раза больше контрольного. Антикоагулянтный эффект Гепарина считается оптиматьным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем. АЧТВ и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ).

При подкожном введении малых доз (5000 ME 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, гак как оно увеличивается незначительно.

Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения Гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, так как обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

Применение гепарина натрии в особых клинических ситуациях

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых llb/IIla рецепторов) или в дозе 50-60 МГ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых llb/IIla рецепторов).

Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кт (максимальная доза 4000 ME), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/ч) в течение 24-48 ч. Целевой уровень АЧТВ - 50-70 сек, что в 1.5-2.0 раза выше нормы; контроль АЧТВ - через 3. 6. 12 и 24 ч после начала терапии.

Профилактики тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: гепарин натрия вводится подкожно, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза - 5000 МГ за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде - по 5000 ME каждые 8-12 ч в течение 7 дней пли до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости оттого, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием системы экстракорпорального кровообращения: начальная доза гепарина натрия - не менее 150 МЕ/кг. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной ипфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 МЕ на 1 л инфузионного раствора. Общая доза обычно составляет 300 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе: начальная доза гепарина натрия - 25-30 МЕ/кг (или 10000 ME) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мл 0.9 % раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 МЕ/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Применение гепарина натрия в педиатрии: адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте: начальная доза - 75-100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут, поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев - 25-30 МЕ/кг/ч (800 ME /кг/сут), дети в возрасте 4-12 месяцев - 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сут), дети старше 1 года -18-20 ME /кг/ч (500 ME /кг/сут) внутривенно капельно.

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).

Продолжительность терапии зависит от показаний и способа применения. При внутривенном применении оптимальная длительность лечения составляет 7-10 дней, после чего терапию продолжают пероральными антикоагулянтами (рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты, начиная уже с 1 дня лечения гепарином натрия или с 5 по 7 день, а применение гепарина натрия прекратить на 4-5 день комбинированной терапии). При обширных тромбозах подвздошно-бедренных вен целесообразно проведение более длительных курсов лечения препаратом Гепарин.

Препарат вводят п/к.

Профилактика ТГВ

Профилактика ТГВ в общей хирургии: 0.3 мл (3200 анти-Ха ME) за 2 ч до операции. Затем 1 раз/сут в течение не менее 7 дней. Тесты на свертывание крови не являются необходимыми.

Профилактика ТГВ у пациентов при ортопедических операциях и у пациентов с повышенным риском ТГВ: 0.4 мл (4250 анти-Ха ME) за 12 ч до и после операции, затем 1 раз/сут в течение послеоперационного периода, не менее 10 дней.

Лечение ТГВ, посттромбофлебитического синдрома, хронической венозной недостаточности, острого тромбофлебита поверхностных вен и варикофлебита

Лечение ТГВ: 0.6 мл (6400 анти-Ха ME) 2 раза/сут в течение не менее 7-10 дней. При необходимости лечение можно начать с медленного инфузионного введения 1.2 мл (12800 анти-Ха ME) в течение 3-5 дней. После купирования острой фазы заболевания рекомендуется продолжить п/к введение препарата в дозе 0.6 мл (6400 анти-Ха ME) или 0.4 мл (4250 анти-Ха ME) в течение 10-20 дней.

После рекомендованного периода лечения препаратом Флюксум следует начинать пероральную антикоагулянтную терапию, когда это необходимо (см. "Переход с препарата Флюксум на пероральные антикоагулянты" в разделе "Особые указания").

Лечение посттромбофлебитического синдрома и хронической венозной недостаточности: по 0.6 мл (6400 анти-Ха ME) или 0.4 мл (4250 анти-Ха ME) или 0.3 мл (3200 анти-Ха ME) в зависимости от тяжести заболевания 1 раз/сут в течение не менее 30 дней.

Лечение острого тромбофлебита поверхностных вен и варикофлебита: по 0.6 мл (6400 анти-Ха ME) или 0.4 мл (4250 анти-Ха ME) или 0.3 мл (3200 анти-Ха ME) в зависимости от тяжести заболевания 1 раз/сут в течение не менее 20 дней.

Техника п/к введения

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к немедленному использованию. Не следует выталкивать пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией, чтобы избежать потери лекарственного средства при использовании предварительно заполненных шприцев. Инъекцию предпочтительно делать, когда пациент лежит. Место инъекции должно чередоваться между левой и правой переднелатеральной или заднебоковой поверхностью брюшной стенки.

Флюксум вводят в подкожную клетчатку живота, в толщу кожной складки. Игла располагается перпендикулярно складке, между большим и указательным пальцами. Кожная складка удерживается до конца инъекции. Место инъекции необходимо менять.

• повышенная чувствительность к гепарина натрию и другим компонентам препарата;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время;
• кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Пациентам с поливалентной аллергией (в том числе, бронхиальная астма).

При патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как:

• заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга;
• эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой;
• заболевания органов кроветворения и лимфатической системы: лейкоз, гемофилия, тромбоцитопения, геморрагический диатез;
• заболевания ЦНС: геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма;
• злокачественные новообразования;
• врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для снижения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина).

Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угрожающий аборт, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетпческой функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, детский возраст до 3 лет (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной токсических и анафилактоидных реакций), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

• гиперчувствительность к парнапарину или другим компонентам препарата, к гепарину и продуктам из свинины;
• проведение регионарной анестезии у пациентов, получающих Флюксум с лечебной целью;
• состояния или заболевания, осложненные кровотечением, а также повышенный риск кровотечения или предрасположенность к кровотечениям при нарушениях гемостаза (за исключением коагулопатии потребления, не обусловленной гепарином), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в период обострения, ангиодисплазии, хориоретинопатии, геморрагическом инсульте;
• тромбоцитопения, индуцированная парнапарином натрия, в т.ч. в анамнезе;
• острый бактериальный эндокардит (за исключением эндокардита протеза);
• церебральная аневризма;
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АД ≥180/100 мм рт.ст.);
• тяжелая черепно-мозговая травма (в послеоперационном периоде);
• тяжелые заболевания почек и поджелудочной железы;
• одновременное применение с антагонистами витамина К (после достижения требуемого MHO), салицилатами и другими НПВП, антиагрегантными лекарственными средствами (в т.ч. клопидогрел, дипиридамол), сульфинпиразоном и сочетание тиклопидина с парнапарином натрия в высоких дозах;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная и печеночная недостаточность; легкая и умеренная артериальная гипертензия; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; другие заболевания/состояния в анамнезе, которые могут осложниться кровотечением; гепарининдуцированная тромбоцитопения и тромбоцитопения, обусловленная другими низкомолекулярными гепаринами, в т.ч. в анамнезе; хориоретинопатия в анамнезе; заболевания головного и спинного мозга в послеоперационном периоде; одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами, системными ГКС, декстраном (для парентерального применения); сочетание парнапарина натрия в низких дозах с тиклопидином.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, броихоспазм, коллапс, анафилактический шок.

Кровотечения: типичные - из ЖКТ и мочевых путей, в месте введения препарата, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран; кровоизлияния в различных органах (в том числе надпочечники, желтое тело, ретроперитопеалыюе пространство).

Местные реакции: боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения, кровотечение.

Другие потенциальные побочные эффекты включают: головокружение, головную боль, тошноту, рвоту, снижение аппетита, диарею, боли в суставах, повышение АД и эозинофилию.

В начале лечения Гепарином иногда может отмечаться преходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80×10⁹/л до 150×10⁹/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений и лечение Гепарином может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения тромбоцитов ниже 80 ×10⁹/л или более чем на 50 % от исходного уровня, введение Гепарина в таких случаях срочно прекращают.

У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-иидуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, приапизм.

На фоне терапии Гепарином могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (повышение активности печеночных трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; гиперкалиемия; возвратная гииерлипидемия на фоне отмены Гепарина: ложное повышение концентрации глюкозы крови и ложноположительный результат бромсульфалеинового теста).

Данные клинических исследований

Нежелательные реакции были классифицированы по системно-органному классу и распределены по частоте возникновения в следующем порядке: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, иногда тяжелая (см. раздел "Особые указания"), ограниченные геморрагические явления, в основном связанные с уже существующими факторами риска, такими как органические заболевания с высоким риском развития кровотечений, или ятрогенные явления (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - дерматит, эритема, кожный зуд, розовая сыпь, кожная сыпь и крапивница.

Прочие: часто - гематома, кровотечение, раздражение, боль и дискомфорт в месте введения, редко - эритема (с бляшками), розовая сыпь, некроз в месте инъекции.

Результаты лабораторных исследований: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз.

Травматизм, отравление и осложнения от процедуры: очень редко - спинальные или эпидуральные гематомы, связанные с профилактическим применением гепарина во время спинальной или эпидуральной анестезии, или поясничной пункции. Гематомы вызвали различные степени неврологических изменений, включая длительный или постоянный паралич (см. также раздел "Особые указания").

Данные пострегистрационных наблюдений

О нижеперечисленных нежелательных явлениях сообщалось во время пострегистрационного наблюдения. Частота этих явлений неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: анемия.

Со стороны нервной системы: снижение уровня сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз глубоких вен, приливы жара.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, носовое кровотечение, отек глотки, плевральное кровоизлияние.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, отек губ, мелена, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: макуло-папулезная сыпь, генерализованный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: метроррагия.

Прочие: астения.

Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, па его связывании с антитромбином III, который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови - IIа (тромбина), IXa, Ха, XIa и ХIIа. Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, XIa и ХIIа и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина натрия с антитромбином III необходима пента-сахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный глюкозамин).

Наибольшее значение имеет способность гепарина натрия в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1.1. Гепарин натрия снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует, таким образом, развитию стаза. Гепарин натрия способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин натрия замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеинлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.

Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента, снижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин (то есть обладает противоаллергическим эффектом). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток, повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, PНK-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина натрия остается неопределенным и недостаточно изученным.

При остром коронарном синдроме без стойкого подтема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подтема сегмента ST) гепарин натрия в комбинации с ацетилсалициловой кислотой снижает риск развития инфаркта миокарда и смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ на ЭКГ гепарин натрия эффективен при первичной чрескожиой коронарной реваскуляризации в комбинации с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).

В высоких дозах гепарин натрия эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе, в малых - эффективен для профилактики венозных тромбоэмболии, в том числе, после хирургических операций.

После внутривенного введения действие препарата наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго - 3-6 ч. После подкожного введения действие препарата начинается медленно - через 40-60 мин, но длится 8 ч. Дефицит антитромбина III в плазме крови или в месте тромбоза может уменьшить аитикоагулянтный эффект гепарина натрия.

Флюксум содержит действующее вещество парнапарин натрия - низкомолекулярный гликозаминогликан с молекулярной массой от 4000 до 6000 Да (средняя молекулярная масса около 5000 Да), который получают с использованием оригинального запатентованного процесса фрагментации и очистки гепарина.

Парнапарин натрия обладает антитромботическим действием. In vitro и in vivo он подавляет в значительной степени фактор Ха, оказывает небольшое влияние на фактор IIа и на АЧТВ. Парнапарин характеризуется более выраженной активностью в отношении Ха фактора (анти-Ха) по сравнению к IIа фактору (анти-IIа). Отношение анти-Ха/анти-IIа активности больше 4 (в сравнении с гепарином, для которого это соотношение равно 1). Это отношение можно рассматривать как терапевтический индекс или индекс безопасности. Парнапарин натрия не обладает проагрегантным тромбоцитарным действием.

Максимальная концентрация (C_max) после внутривенного введения достигается практически сразу, после подкожного введения - через 2-4 ч.

Связь с белками плазмы - до 95 %, объем распределения очень маленький - 0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке.

Метаболизнруется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. TT_1/2 составляет 1-6 ч (в среднем - 1.5 ч); увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях.

Выводится почками, преимущественно, в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Распределение, метаболизм, выведение

В среднем Флюксум достигает своего максимального пика активности против фактора Ха через 3 ч после п/к введения; активность анти-Ха сохраняется в крови в течение примерно 20 ч после однократной инъекции; эти характеристики делают возможным применение препарата 1 раз/сут. Биодоступность парнапарина натрия, которую оценивают по анти-Ха активности, близка к 100%. AUC имеет линейную зависимость от дозы.

Парнапарин натрия распределяется в печени и почках.

При п/к пути введения фармакокинетический профиль анти-Ха активности более благоприятен по сравнению с профилем при в/в введении, поскольку характеризуется более плавной кривой с наличием меньшего числа пиков и более медленным снижением активности.

В печени метаболизируется до неактивных соединений и выводится из организма почками. Т_1/2 составляет около 6 ч.

Гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности: отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением. Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение.

Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных женщин. Поэтому непрерывное применение высоких доз гепарина натрия не должно превышать 3 месяца.

Эпидуральная анестезия не должна применяться у беременных женщин, которым проводится антикоагулянтная терапия. Антикоагулянтная терапия противопоказана при угрозе возникновения кровотечения, например, при угрожающем аборте.

Гепарин натрия не выделяется с грудным молоком.

Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин.

В случае необходимости применения к указанные периоды необходимо использовать другие препараты гепарина натрия, не содержащие в качестве вспомогательного вещества бензиловый спирт

Проведенные исследования на животных не показали тератогенного и эмбриотоксического действия парнапарина натрия. Убедительных данных о проникновении через плацентарный барьер и об экскреции с грудным молоком нет.

Однако, поскольку полностью нельзя исключить риск токсического влияния парнапарина натрия на плод, то при беременности препарат следует принимать только в случае крайней необходимости и под непосредственным наблюдением врача.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара.

Контроль числа тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина натрия, особенно между 6 и 14 днем после начата лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов.

Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя применять Гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Гепарин следует немедленно отменить. При развития геиарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении у пациентов, получающих Гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует применять другие антикоагулянтные средства.

Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности. Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У пациентов с отсутствием реакции на Гепарин или требующих назначения высоких доз Гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III. Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение ЦНС, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует использовать препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.

Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ). У женщин старше 60 лет Гепарин может увеличить кровоточивость, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории больных должна быть снижена.

При применении гепарина натрия у пациентов с артериальной гипертензией следует регулярно контролировать артериальное давление.

Перед началом терапии гепарином натрия всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением использования низких доз.

Пациентам, которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию, назначение гепарина натрия следует продолжать до тех пор, пока результаты времени свертывания крови и АЧТВ не будут находиться в терапевтическом диапазоне.

Внутримышечные инъекции противопоказаны. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуралыюй анестезии и диагностических люмбальных пункций на фоне применения гепарина натрия.

Если возникает массивное кровотечение, следует отменить Гепарин и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития дайною кровотечения вследствие использования Гепарина минимальна.

Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены Гепарина.

Раствор Гепарина может приобрести желтый оттенок, что не меняет его активности или переносимости.

Для разведения препарата используют только 0,9 % раствор натрия хлорида!

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Исследования по оценке влияния Гепарина на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводились.

Флюксум нельзя вводить в/м.

Тромбоцитопения, индуцированная парнапарином

Известно, что Флюксум , как сам гепарин и другие низкомолекулярные гепарины, может вызвать тромбоцитопению. Гепарининдуцированная тромбоцитопения обычно развивается через 4-10 дней от начала лечения или раньше при повторных случаях. У 10-20% пациентов встречается ранняя легкая тромбоцитопения (тромбоцитов >100000/мкл), которая может сохраниться или регрессировать при продолжении лечения. В результате образования антител к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 в некоторых случаях может развиться более тяжелая иммунная форма, гепарининдуцированная тромбоцитопения 2 типа, с последующим тромбообразованием и тромбоэмболией в артерии головного мозга, легких, нижних конечностей, нередко с летальным исходом. У этих пациентов может развиться новый тромб, связанный с тромбоцитопенией, вызванный необратимой гепарининдуцированной агрегацией тромбоцитов, так называемый синдром белого сгустка.

В период лечения препаратом Флюксум пациентов необходимо тщательно наблюдать. Поэтому в случае тромбоцитопении или при появлении симптомов, связанных с новым событием тромбоза, или в случае ухудшения предыдущего случая тромбоза, введение низкомолекулярного гепарина следует прекратить. Альтернативная антикоагулянтная терапия должна быть предпринята после отмены гепарина. Следует избегать немедленного использования пероральной антикоагулянтной терапии, поскольку наблюдались случаи обострения тромбоза.

При длительном лечении число тромбоцитов следует определять перед началом терапии препаратом Флюксум и 2 раза в неделю в течение первого месяца, а затем мониторинг числа тромбоцитов может быть более редким. С особой осторожностью следует назначать Флюксум пациентам, в анамнезе которых есть сведения о тромбоцитопении, вызванной гепарином или другим низкомолекулярным гепарином, подсчет числа тромбоцитов у них необходимо производить каждый день. Если тромбоцитопения возникает во время лечения гепарином, то альтернативным методом лечения может быть терапия низкомолекулярными гепаринами. При этом число тромбоцитов следует определять ежедневно и, если тромбоцитопения сохраняется, низкомолекулярный гепарин нужно отменить как можно раньше. При тромбоцитопении менее 100000/мкл, при возникновении и прогрессировании тромбоза Флюксум необходимо отменить и перевести больного на другую антикоагулянтную терапию. Переключение на терапию пероральными антикоагулянтами в этих случаях не рекомендуется, т.к. известно о прогрессировании тромбоза.

При подозрении на гепарининдуцированную тромбоцитопению тесты на агрегацию тромбоцитов in vitro не имеют большого диагностического значения, необходима консультация специалистов.

Спинальная/эпидуральная анестезия

Проведение спинальной или эпидуральной анестезии, спинально-эпидуральной аналгезии или люмбальной пункции на фоне профилактического применения препарата Флюксум , как и других низкомолекулярных гепаринов, может осложниться спинальной или эпидуральной гематомой с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этих осложнений возрастает при использовании эпидуральных катетеров, при приеме сопутствующих НПВП, антиагрегантных лекарственных средств или антикоагулянтов, при травме или повторных спинальных пункциях, наличии исходных нарушений гемостаза или у пациентов пожилого возраста. При необходимости проведения анестезии/аналгезии подобного типа на фоне профилактического применения препарата Флюксум следует тщательно проверять наличие указанных факторов риска перед этими вмешательствами. Обычно спинальные катетеры устанавливают не ранее 8-12 ч после последнего введения профилактической дозы низкомолекулярного гепарина. Нельзя вводить Флюксум за 2-4 ч до и после установления/удаления катетера. Инъекция должна быть задержана или отменена, если аспирируется кровь из спинального канала при проведении спинальной или эпидуральной анестезии. Катетер следует удалить как можно позже после (через 8-12 ч) последнего профилактического введения препарата Флюксум .

Следует уделять особое внимание пациентам, которые получали Флюксум до или после эпидуральной или спинальной анестезии, проверяя наличие неврологических симптомов, таких как боль в пояснице, чувствительные и двигательные расстройства (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника или мочевого пузыря. Пациентов следует информировать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении указанных симптомов. При подозрении на эпидуральную или спинальную гематому требуется немедленная диагностика и лечение, включая декомпрессию спинного мозга.

Невзаимозаменяемость парнапарина натрия с другими низкомолекулярными гепаринами и нефракционированым гепарином

Парнапарин не может взаимозаменяться (единица на единицу) с нефракционированным гепарином, другими низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов различается по своему исходному сырью, процессу производства, физико-химическим, биологическим и клиническим свойствам, что приводит к различиям в биохимической идентичности, дозировке и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждое из этих лекарственных средств уникально и имеет свои инструкции по применению. При появлении некроза кожи лечение препаратом Флюксум необходимо прервать.

Переход с препарата Флюксум на пероральные антикоагулянты

- Переход с препарата Флюксум на антагонисты витамина К (АВК): поскольку существует интервал, прежде чем АВК достигает максимального эффекта, лечение препаратом Флюксум не должно прерываться до тех пор, пока не будет достигнуто требуемое МНО.

- Переход на прямые пероральные антикоагулянты (ППА): эти препараты не следует назначать одновременно с препаратом Флюксум . Лечение ППА следует начинать в конце рекомендованного периода лечения парнапарином и точно в то время, когда было бы запланировано последующее введение парнапарина, если бы лечение парнапарином было продолжено.

Другие меры предосторожности

Нет опыта применения препарата Флюксум у пациентов с механическими протезными клапанами (в т.ч. у беременных).

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, приводя к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, ранее существовавшим метаболическим ацидозом, повышенным содержанием калия в плазме или принимающих калийсберегающие препараты. Риск гиперкалиемии, по-видимому, увеличивается с продолжительностью терапии, но обычно обратим. Концентрацию калия в плазме следует измерять у пациентов, находящихся в группе риска, до начала гепариновой терапии, а затем регулярно проводить мониторинг, особенно если лечение продлевается более чем на 7 дней.

Использование в педиатрии

Применение препарата Флюксум у пациентов в возрасте до 18 лет включено в "Противопоказания", т.к. эффективность и безопасность не были установлены.

Пожилые пациенты

Пациенты пожилого возраста (особенно старше 80 лет) могут подвергаться большему риску осложнений кровотечения, поэтому рекомендуется тщательный клинический мониторинг. Тем не менее, нет необходимости снижения рекомендованных доз препарата Флюксум , если почечная функция серьезно не нарушена.

Почечная недостаточность

Как указано в подразделе "С осторожностью" раздела "Противопоказания", применение препарата Флюксум у пациентов с почечной недостаточностью должно проводиться с осторожностью. Это связано с увеличением воздействия лекарственного средства, которое увеличивает риск кровотечения, поэтому рекомендуется тщательный клинический мониторинг. В случае тяжелой почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) повышенный риск кровотечения также может наблюдаться при рекомендуемых дозах, так что у этих пациентов может потребоваться уменьшение дозы препарата Флюксум и рекомендуется мониторинг активности плазмы против Ха.

Нарушение функции печени

Как сообщается в подразделе "С осторожностью" раздела "Противопоказания", применение препарата Флюксум у пациентов с нарушениями функции печени должно проводиться с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения; также при этом рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Препарат Флюксум содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на шприц, т.е. практически не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Флюксум не оказывает влияние на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармацевтическое взаимодействие: раствор гепарина натрия совместим только с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Раствор гепарина натрия несовместим со следующими растворами лекарственных средств: алтеплазы, амикацина, амиодарона, ампициллина, бензилпенициллина, цнпрофлоксацина, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, диазепама, добутамина, доксорубинина, дроперидола, эритромицина, гентамицина, галоперидола, гиалуронидазы, гидрокортизона, декстрозы, идарубицина, канамицина, метициллина натрия, нетилмицина, опиоидов, окситетрациклина, полимиксина В, промазина, прометазина, стрептомицина, сульфафуразола диэтаноламина, тетрациклина, тобрамицина, цефалотина, цефалоридина, ванкомицина, винбластина, никардипина, жировых эмульсий.

Фармакокинетическое взаимодействие: гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы, что может приводить к усилению фармакологического действия указанных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамином сульфатом, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие: антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т.ч. с антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фениндион, аценокумарол), тромболитическими препаратами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), НПВП (в т.ч. фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак), глюкокортикостероидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.

Антикоагулянтное действие гепарина натрия снижается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может снижать фармакологическое действие адренокортикотропного гормона, глюкокортикостероидов и инсулина.

Нерекомендованные комбинации

Ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП: повышен риск кровотечения из-за антитромбоцитарного действия и повреждающего влияния на слизистую оболочку ЖКТ этих препаратов.

Тиклопидин: повышен риск кровотечения из-за антитромбоцитарного действия. Не рекомендуется совместное применение с высокими терапевтическими дозами парнапарина натрия. При применении вместе с низкими профилактическими дозами парнапарина натрия, необходимо тщательное клиническое наблюдение и контроль за показателями свертывания.

Другие антиагрегантные лекарственные средства (например, клопидогрел, дипиридамол): повышен риск кровотечения.

Сульфинпиразон: повышен риск кровотечения.

Комбинации, при которых следует соблюдать осторожность

Пероральные антикоагулянты: усиление антикоагуляционного действия. При замене парнапарина натрия пероральными антикоагулянтами необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Чтобы оценить влияние этих препаратов на гемостаз, анализы крови следует брать перед назначением парнапарина натрия.

Системные ГКС: повышен риск кровотечения при приеме ГКС в высоких дозах более 10 дней из-за повреждения слизистой оболочки ЖКТ и прямого воздействия на стенку сосудов. Применение парнапарина натрия совместно с ГКС необходимо обосновать и проводить эту терапию под наблюдением врача.

Декстрин (для парентерального применения): повышен риск кровотечения из-за антитромбоцитарного действия. При совместном применении необходима коррекция дозы парнапарина натрия, чтобы снижение показателей свертывания крови было не более чем в 1.5 раза. Эффект парнапарина натрия снижается при совместном применении с аскорбиновой кислотой, антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, пенициллином (в/в введение), тетрациклином, производными фенотиазина.

Несовместимость

Флюксум - кислый полисахарид, который образует нерастворимые комплексы с основаниями. По этой причине, раствор препарата Флюксум несовместим с растворами витамина К, витаминов группы В, гидрокортизона, гиалуронидазы, кальция глюконата, четвертичных аммониевых оснований, хлорамфеникола, тетрациклина и аминогликозидов.

Симптомы: признаки кровотечения.

Лечение: при малых кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина, достаточно прекратить его применение. При обширных кровотечениях избыток гепарина нейтрализуют протамином сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 МЕ гепарина натрия). 1 % (10 мг/мл) раствор протамина сульфата вводят внутривенно очень медленно. Каждые 10 минут нельзя вводить более 50 мг (5 мл) протамина сульфата. С учетом быстрого метаболизма гепарина натрия требуемая доза протамина сульфата с течением времени уменьшается. Для расчета необходимой дозы протамина сульфата можно считать, что T_1/2 гепарина натрия составляет 30 минут. При применении протамина сульфата отмечались тяжелые анафилактические реакции с летальным исходом, в связи с чем препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы: при случайной передозировке может развиться кровотечение, которое не наблюдается при применении препарата в терапевтических дозах.

Лечение: для нейтрализации действия препарата необходимо ввести в/в протамина сульфат из расчета 0.6 мл протамина сульфата на 0.1 мл препарата Флюксум .