Актонель и Волювен

• лечение постменопаузального остеопороза (для снижения риска переломов бедренной кости и вертебральных переломов);
• профилактика постменопаузального остеопороза;
• профилактика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе, подвергающихся систематическому и продолжительному лечению глюкокортикостероидными препаратами.

Лечение и профилактика гиповолемии любого генеза и шока (вследствие травм, в т.ч. травмы позвоночника с повреждением спинного мозга, кровопотери, ожога, сепсиса, полиорганной недостаточности, в послеоперационном периоде, острой надпочечниковой недостаточности, анафилаксии и других состояний, сопровождающихся развитием коллапса); острая нормоволемическая гемодилюция; терапевтическая гемодилюция; заполнение аппарата экстракорпорального кровообращения.

Рекомендуемая доза препарата Актонель для взрослых составляет 5 мг/сут (1 таблетка). Препарат принимается внутрь, таблетку рекомендуется принимать целиком, не рассасывая и не разжевывая, находясь в вертикальном положении, и запивать стаканом питьевой воды (≥120 мл). Нельзя принимать горизонтальное положение в течение 30 мин после приема таблетки (см. "Особые указания").

На всасывание препарата существенно влияет пища, поэтому для обеспечения оптимальных условий для абсорбции препарата рекомендуется:

• принимать препарат перед завтраком, как минимум за 30 мин до первого в течение этого дня приема пищи, других лекарств или напитков (кроме обычной питьевой воды).

В отдельных случаях, когда прием препарата перед завтраком не возможен, Актонель можно принимать в одно и то же время или между приемами пищи, или вечером с соблюдением следующих рекомендаций, обеспечивающих прием препарата на пустой желудок:

• между приемами пищи - как минимум за 2 ч до приема и через 2 ч после приема любой пищи, медицинских препаратов или напитков (кроме питьевой воды),
• вечером - Актонель должен приниматься, как минимум, через 2 ч после последнего приема пищи, лекарственных препаратов или напитков (кроме питьевой воды) и, как минимум, за 30 мин до отхода ко сну.

При случайном пропуске дозы препарат может быть принят перед завтраком, или между приемами пищи, или вечером в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

В случае недостаточного поступления с пищей кальция и витамина D следует обеспечить их дополнительный прием.

Пожилой возраст

Коррекции дозы не требуется, так как биологическая доступность и распределение препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и у более молодых лиц одинаковы.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Актонель у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому не представляется возможным дать какие-либо рекомендации относительно дозы препарата у этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Актонель у детей и подростков не изучена.

Вводят путем длительной в/в инфузии.

Суточная доза и скорость инфузии зависят от степени кровопотери, поддержания или восстановления гемодинамики и от степени гемодилюции (разведение крови).

Максимальная суточная доза составляет 50 мл/кг массы тела/сут, что соответствует 3750 мл/сут при массе тела пациента 75 кг.

Для восполнения ОЦК у взрослых максимальная доза составляет 50 мл/кг/сут; у детей и подростков в возрасте 10-18 лет - 33 мл/кг/сут; у детей в возрасте 2-10 лет - 25 мл/кг/сут; у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет - 25 мл/кг/сут.

Дозу для детей следует подбирать индивидуально в соответствии с потребностью в коллоидах и с учетом тяжести основного заболевания, показателей гемодинамики, водного баланса.

Данное средство можно вводить многократно в течение нескольких дней, в зависимости от клинической ситуации. Длительность лечения зависит от продолжительности и тяжести гиповолемии, от гемодинамической эффективности используемого препарата и от гемодилюции.

• повышенная чувствительность к ризедроновой кислоте или к любому другому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• период беременности и грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества).

С осторожностью: при эрозивно-язвенных поражениях пищевода и желудка (в т. ч. в анамнезе); при сужении или ахалазии пищевода (недостаточность опыта применения препарата); при невозможности стоять или сидеть, как минимум, в течение 30 мин (недостаточность опыта применения препарата).

Повышенная чувствительность к компонентам используемого препарата; гипергидратация; гиперволемия; застойная сердечная недостаточность; тяжелые нарушения свертывания крови; внутричерепное кровотечение; состояние дегидратации, когда требуется коррекция водно-электролитного баланса; почечная недостаточность тяжелой степени с олигурией или анурией; применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; гиперхлоремия; гипернатриемия.

Данные по побочным эффектам были получены из клинических исследований III фазы у женщин с остеопорозом в постменопаузе, получавших до 36 месяцев лечение ризедронатом в дозе 5 мг/день (5020 пациенток) или плацебо (5048 пациенток). Указанные ниже нежелательные эффекты даются по системам органов в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения:

Очень часто: (≥10%);

Часто: (≥1%-<10%);

Нечасто: (≥0.1%-<1%);

Редко: (≥0.01% - <0.1%);

Очень редко:(<0.01%)

В скобках указывается частота нежелательных эффектов при приеме ризедроновой кислоты в сравнении с плацебо, а знаком «*» отмечено отсутствие соответствующих данных из исследований III фазы (при остеопорозе) о частоте неблагоприятных эффектов, которые указываются, исходя из данных более ранних клинических исследований.

Большинство нежелательных эффектов имели легкую и среднюю степень тяжести и обычно не требовали прекращения лечения.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль (1.8% против 1.4%), головокружение, астения, депрессия, бессонница.

Со стороны глаз

Не часто: острый ирит *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор (5.0% против 4.8%), диспепсия (4.5% против 4.1%), тошнота (4.3% против 4.0%) , боли в животе (3.5% против 3.3%), диарея (3.0% против 2.7%).

Не часто: гастрит (0.9% против 0.7%), эзофагит (0.9% против 0.9%), дисфагия (0.4% против 0.2%), дуоденит (0.2% против 0.1%) , язва пищевода (0.2% против 0.2%).

Редко: глоссит (<0.1% против 0.1%), стриктура пищевода (<0.1% против 0.0%)

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Часто: мышечно-скелетные боли (2.1% против 1.9%).

Со стороны показателей функционального состояния печени

Редко: отклонения от нормы показателей функционального состояния печени*.

Со стороны лабораторных показателей

У некоторых пациентов наблюдалось раннее, преходящее, бессимптомное и незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфата.

В ходе постмаркетингового использования наблюдались указанные ниже дополнительные неблагоприятные реакции.

Со стороны глаз

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Остеонекроз верхней и/или нижней челюсти.

Описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти в основном у онкологических пациентов на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, лечение кортикостероидными препаратами, недостаточная гигиена ротовой полости, местный инфекционно-воспалительный процесс, включая остеомиелит. В большинстве описанных случаев больным на фоне лечения бисфосфонатами была проведена экстракция зубов. Причинная взаимосвязь остеонекроза верхней и нижней челюсти с приемом бисфосфонатов остается неясной.

Кожные реакции

Очень редко: аллергические и кожные реакции, включая ангионевротический отек, генерализованную сыпь и буллезные кожные реакции, иногда тяжелые.

Прочие

Инфекции (в т. ч. мочевыводящих путей), повышение артериального давления.

Дерматологические реакции: при длительном введении в высоких дозах - кожный зуд.

Со стороны лабораторных показателей: возможно повышение концентрации сывороточной амилазы. При применении препарата в высоких дозах вследствие эффекта дилюции возможно разведение компонентов крови, снижение гематокрита, а также факторов свертывания и протеинов плазмы. В связи с этим во время инфузии может быть снижена активность фактора свертывания крови VIII (Виллебранда). Время кровотечения и другие показатели свертываемости крови могут увеличиваться. Однако эти изменения значительно снижены по сравнению с таковыми при инфузии ГЭК предыдущих поколений, и восстанавливаются до исходного уровня через 6 ч после прекращения инфузии препарата.

Прочие: аллергические реакции различной степени тяжести.

Ризедроновая кислота является пиридинил бисфосфонатом, связывающимся с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Влияние ризедроновой кислоты на костный обмен связано с ингибированием остеокластов и снижением опосредуемой ими резорбции костной ткани. При этом сохраняется активность остеобластов и процесс минерализации костной ткани. При применении ризедроновой кислоты дозозависимо увеличивается плотность костной ткани, и улучшаются ее биомеханические свойства. Ингибирование резорбции костной ткани ризедроновой кислотой является обратимым и прекращается после отмены препарата.

Уже после одного месяца приема ризедроновой кислоты наблюдается снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, которое через 3-6 месяцев лечения достигает максимального уровня.

Через 12 месяцев приема таблеток Актонель 35 мг 1 раз в неделю и таблеток Актонель 5 мг ежедневно клинический эффект и снижение уровня биохимических маркеров костного обмена были одинаковыми.

Ризедроновая кислота уменьшает риск развития компрессионных переломов тел позвонков и проксимального отдела бедра при остеопорозе у женщин в постменопаузе и у женщин и мужчин, длительно принимающих глюкокортикостероидные препараты системного действия. Кроме этого он замедляет скорость снижения роста у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Кость, образующаяся в течение 2-3-летнего лечения ризедроновой кислотой, имеет обычную пластинчатую структуру и нормальную степень минерализации.

Плазмозамещающее средство. Является раствором гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК), который получают из амилопектина кукурузы восковой спелости и характеризуют по молекулярному весу и степени замещения. Средний молекулярный вес составляет 130 000 Да, а степень замещения 0.4, что означает, что на 10 глюкозных остатков амилопектина приходится 4 гидроксиэтиловых группы. ГЭК структурно родственен гликогену, что объясняет его высокую толерантность и низкий риск анафилактических реакций. Характеризуется высокой стабильностью раствора и не дает флокуляции при колебаниях температуры.

Является изоонкотическим плазмозамещающим раствором, благодаря чему при его введении объем внутрисосудистой жидкости увеличивается пропорционально введенному объему данного раствора.

Стойкий волемический эффект составляет 100% в течение 4 ч с момента введения в сосудистое русло. Терапевтический эффект продолжается до 6 ч.

Абсорбция

После приема внутрь ризедроновая кислота абсорбируется в верхней части тонкого кишечника, его абсорбция происходит относительно быстро (время достижения C_max составляет примерно 1 ч) и не зависит от дозы (при использовании в дозах от 2.5 до 30 мг). Биодоступность ризедроновой кислоты из таблетки при ее приеме внутрь в среднем составляет 0.63% и снижается при приеме препарата вместе с пищей. Биодоступность у мужчин и женщин является одинаковой.

Распределение

V_d ризедроновой кислоты при достижении равновесной концентрации составляет 6.3 л/кг, а ее связь с белками плазмы - около 24%.

Метаболизм

Отсутствуют признаки системного метаболизма ризедроновой кислоты.

Выведение

После в/в введения ризедроновой кислоты ее кривая концентрация - время имеет три фазы элиминации с конечным периодом полувыведения, составляющим около 480 ч.

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками за 24 ч.

Почечный клиренс в среднем составляет 105 мл/мин, а общий клиренс - 122 мл/мин. Различие между ними, вероятно, отражает клиренс ризедроновой кислоты вследствие его абсорбции костной тканью.

Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата в плазме, однако, наблюдается линейная зависимость между почечным клиренсом ризедроновой кислоты и клиренсом креатинина. Неабсорбированный препарат выделяется с калом в неизмененном виде.

Фармакокинетика ГЭК имеет сложный характер и зависит от молекулярного веса ГЭК, степени молярного замещения вещества и характера молярного замещения С2/С6 гидроксильными группами.

После в/в введения ГЭК молекулы массой менее 60 000-70 000 Да (порога почечной фильтрации) быстро выводятся с мочой, а более крупные молекулы расщепляются α-амилазой плазмы крови, после чего тоже выводятся через почки. Чем меньше степень замещения ГЭК, тем быстрее препарат гидролизуется α-амилазой и выводиться из организма, тем меньше накопление в тканях (в частности, в клетках иммунной системы) и плазме крови. Характер замещения С2/С6 оказывает влияние на волемический эффект препарата. Этот показатель у данного средства составляет 9:1, т.е. гидроксильные группы расположены в более стабильном положении С2 в 9 раз больше, чем в С6. Если в положении С2 находится ≥ 8 гидроксильных групп, то волемический эффект ГЭК стабильнее, чем у ГЭК с данным показателем менее 8.

Средний молекулярный вес после введения данного раствора in vivo в первые минуты после инфузии составляет в плазме крови 70 000-80 000 Да и остается выше порога почечной фильтрации в течение всего периода лечения.

После введения 500 мл клиренс активного вещества в плазме крови составляет 31.4 мл/мин. После однократного введения 500 мл T_1/2 в плазме крови в первой фазе выведения составляет 1.4 ч, а во второй фазе - 12.1 ч.

При однократном введении 500 мл данного средства молекулы ГЭК полностью выводятся из организма через 24 ч. При многократном введении 500 мл раствора ГЭК 130/0.4 в течение 10 дней существенного накопления вещества в плазме крови не обнаружено.

Запрещено использовать препарат во время беременности.

Запрещено использовать препарат в период лактации.

Клинические данные о применении при беременности и в период лактации отсутствуют.

Применение препарата при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Дозу для детей следует подбирать индивидуально в соответствии с потребностью в коллоидах и с учетом тяжести основного заболевания, показателей гемодинамики, водного баланса.

Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза у женщин в постменопаузе доказана только при наличии у пациенток низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Т-критерий МПКТ в проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника ≤-2,5 СО) и/или переломов в анамнезе.

Только пожилой возраст или клинические факторы риска развития переломов не являются достаточными основаниями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Эффективность бисфосфонатов (включая ризедроновую кислоту) в отношении предотвращения переломов при остеопорозе у женщин очень пожилого возраста (более 80 лет) меньше, чем у женщин более молодого возраста, что возможно объясняется ростом значимости других возрастных факторов развития переломов (помимо остеопороза).

Одновременно с приемом препарата нельзя принимать пищевые продукты, напитки (кроме питьевой воды) и лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий), так как это может повлиять на абсорбцию ризедроновой кислоты.

Некоторые бисфосфонаты ассоциируются с эзофагитом и язвами пищевода. Поэтому пациенты должны точно следовать инструкции по режиму дозирования и способу применения (смотри раздел "Способ применения и дозы"). Особую значимость рекомендации по приему препарата имеют для пациентов с заболеваниями пищевода, нарушающими проходимость пищевода, такими как стриктура пищевода и ахалазия пищевода.

Особую осторожность следует соблюдать при приеме препарата пациентами, неспособными сидеть в вертикальном положении или стоять как минимум в течение 30 мин после приема препарата (отсутствие достаточного опыта приема препарата у таких пациентов).

Перед началом лечения таблетками Актонель 35 мг следует корректировать гипокальциемию, а также и другую патологию, оказывающую влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушения функции паращитовидных желез, недостаток витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

У онкологических больных, в курс лечения которых включались бисфосфонаты (преимущественно вводимые в/в), наблюдалось развитие челюстного остеонекроза, обычно при удалении зуба и/или при местной инфекции (включая остеомиелит). Многие из этих пациентов получали химиотерапию и глюкокортикостероидные препараты. У пациентов с факторами риска развития челюстного остеонекроза, такими как наличие онкологического заболевания, проведение химиотерапии и/или облучения, прием глюкокортикостероидов, плохая гигиена полости рта, рекомендуется консультация стоматолога перед назначением бисфосфонатов. Кроме этого у таких пациентов следует по возможности избегать проведения хирургических вмешательств на челюсти. В случае развития остеонекроза у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, хирургическое вмешательство на челюсти может приводить к ухудшению состояния.

Нет сведений о том, что отмена лечения бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве на челюсти, снижает риск развития челюстного остеонекроза.

Как и при применении других растворов, при проведении плазмозамещающей терапии необходимо избегать перегрузки жидкостью. Риск гипергидратации особенно возрастает для пациентов с сердечной недостаточностью или тяжелыми нарушениями функции почек. В этом случае показания для вливания следует уточнить.

В случаях тяжелой дегидратации предпочтение следует отдать солевым растворам. Особая осторожность требуется при тяжелой печеночной недостаточности или расстройствах свертывания крови, в т.ч. в тяжелых случаях болезни Виллебранда. Важно соблюдать обеспечение достаточным количеством жидкости, регулярный контроль функции почек и баланса жидкости.

Следует контролировать электролиты сыворотки крови.

При лечении пациентов, группа крови которых не определена, следует иметь в виду, что введение данного средства в высоких дозах может влиять на реакцию агглютинации и давать ложноположительные результаты при определении группы крови.

Введение ГЭК может приводить к увеличению уровня сывороточной амилазы. Этот эффект должен рассматриваться не как нарушение со стороны функции поджелудочной железы, а как результат образования комплекса ГЭК с амилазой с последующей задержкой его выведения через почки. В настоящее время случаи такого взаимодействия неизвестны. Препарат не влияет на увеличение уровня глюкозы в сыворотке крови после гидролиза α-амилазой и может применяться у больных с сахарным диабетом.

Использование в педиатрии

Дозу для детей следует подбирать индивидуально в соответствии с потребностью в коллоидах и с учетом тяжести основного заболевания, показателей гемодинамики, водного баланса.

Официальных исследований по взаимодействию не проводилось, однако во время клинических исследований клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами, а именно нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), Н₂-гистаминоблокаторами, ингибиторами протонного насоса, антацидными средствами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами и сердечными гликозидами не наблюдалось.

При одновременном приеме ризедроновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты или НПВП (3 или более дня в неделю) частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта не увеличивалась.

При необходимости возможно использование ризедроновой кислоты в сочетании с гормонозаместительной терапией эстрогенами.

Пища, напитки (за исключением простой воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию ризедроновой кислоты (см. "Особые указания").

Ризедроновая кислота не подвергается системному метаболизму, не индуцирует изоферменты цитохрома 450, а также слабо связывается с белками, в связи с чем у него маловероятно фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма или связи с белком.

Следует избегать смешивания Волювена с другими препаратами. Если это требуется в исключительных случаях, то следует проверить совместимость лекарственных препаратов (помутнение, преципитация), соблюдать при смешивании правила асептики и обеспечить хорошее перемешивание.

Симптомы передозировки:

У ряда пациентов после значительной передозировки можно ожидать существенное снижение уровня сывороточного кальция. У некоторых из этих пациентов могут также наблюдаться признаки и симптомы гипокальциемии.

Лечение передозировки:

Нет какой-либо специальной информации по лечению острой передозировки таблетками Актонель 35 мг. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка. Для связывания ризедроновой кислоты и уменьшения его абсорбции можно давать молоко или антациды, содержащие магний, кальций или алюминий.