Актонель и Кэмпас

• лечение постменопаузального остеопороза (для снижения риска переломов бедренной кости и вертебральных переломов);
• профилактика постменопаузального остеопороза;
• профилактика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе, подвергающихся систематическому и продолжительному лечению глюкокортикостероидными препаратами.

Активный рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых пациентов, перенесших два и более обострения в течение последних двух лет.

Рекомендуемая доза препарата Актонель для взрослых составляет 5 мг/сут (1 таблетка). Препарат принимается внутрь, таблетку рекомендуется принимать целиком, не рассасывая и не разжевывая, находясь в вертикальном положении, и запивать стаканом питьевой воды (≥120 мл). Нельзя принимать горизонтальное положение в течение 30 мин после приема таблетки (см. "Особые указания").

На всасывание препарата существенно влияет пища, поэтому для обеспечения оптимальных условий для абсорбции препарата рекомендуется:

• принимать препарат перед завтраком, как минимум за 30 мин до первого в течение этого дня приема пищи, других лекарств или напитков (кроме обычной питьевой воды).

В отдельных случаях, когда прием препарата перед завтраком не возможен, Актонель можно принимать в одно и то же время или между приемами пищи, или вечером с соблюдением следующих рекомендаций, обеспечивающих прием препарата на пустой желудок:

• между приемами пищи - как минимум за 2 ч до приема и через 2 ч после приема любой пищи, медицинских препаратов или напитков (кроме питьевой воды),
• вечером - Актонель должен приниматься, как минимум, через 2 ч после последнего приема пищи, лекарственных препаратов или напитков (кроме питьевой воды) и, как минимум, за 30 мин до отхода ко сну.

При случайном пропуске дозы препарат может быть принят перед завтраком, или между приемами пищи, или вечером в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

В случае недостаточного поступления с пищей кальция и витамина D следует обеспечить их дополнительный прием.

Пожилой возраст

Коррекции дозы не требуется, так как биологическая доступность и распределение препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и у более молодых лиц одинаковы.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Актонель у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому не представляется возможным дать какие-либо рекомендации относительно дозы препарата у этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Актонель у детей и подростков не изучена.

Кэмпас следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Препарат в любой рекомендованной дозе должен вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 2 ч. Больным следует проводить премедикацию соответствующими антигистаминными препаратами и анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях. Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения.

Взрослым во время первой недели лечения Кэмпас следует назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг - во 2-й день и 30 мг - в 3-й день при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг/сут 3 раза в неделю через день (например, понедельник-среда-пятница или вторник-четверг-суббота). Максимальная продолжительность лечения составляет 12 недель. У большинства больных увеличение дозы препарата до 30 мг может быть осуществлено в течение 3-7 дней. Однако при развитии умеренных или тяжелых острых побочных реакций в результате высвобождения цитокинов (особенно гипотензии, озноба, лихорадки, одышки, сыпи или бронхоспазма) как при дозе 3 мг, так и и при дозе 10 мг, следующая суточная доза препарата должна быть такой же и не должна увеличиваться до тех пор, пока переносимость препарата не станет удовлетворительной.

В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса в течение 4-12 недель.

После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного.

При улучшении состояния больного (т.е. при достижении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 недель и более терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.

При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом у больных со снижением числа тромбоцитов <25 000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)<250/мкл. Терапия Кэмпасом может быть продолжена после ликвидации инфекции или токсических явлений. При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанной с лечением Кэмпасом, применение препарата должно быть полностью прекращено. В таблице указаны рекомендуемые действия по изменению дозы препарата при развитии в процессе терапии гематологической токсичности.

* при прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.

Исследования применения препарата у детей и подростков (моложе 17 лет) не проводились.

Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется, но эта категория пациентов должна находиться под тщательным наблюдением.

Исследования применения препарата Кэмпас у пациентов с заболеваниями почек и печени не проводились.

Правила приготовления раствора для в/в введения

Перед применением содержимое ампулы следует проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц.

Препарат не содержит консервантов, в связи с чем приготовление раствора следует проводить в асептических условиях.

Приготовленный раствор следует использовать непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого ампулы следует добавить к 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы через стерильный безволоконный фильтр, не задерживающий белок, с размером пор 5 микрон. Для перемешивания приготовленного раствора следует осторожно перевернуть флакон. Для приготовления раствора данного препарата не должны применяться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Совместимость с другими препаратами неизвестна. К приготовленному раствору Кэмпаса нельзя добавлять другие препараты и одновременно с Кэмпасом вводить их через одну систему для инфузии.

Приготовленный раствор может храниться при комнатной температуре (15°-30°С) или в холодильнике. Указанные характеристики препарата имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.

• повышенная чувствительность к ризедроновой кислоте или к любому другому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• период беременности и грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества).

С осторожностью: при эрозивно-язвенных поражениях пищевода и желудка (в т. ч. в анамнезе); при сужении или ахалазии пищевода (недостаточность опыта применения препарата); при невозможности стоять или сидеть, как минимум, в течение 30 мин (недостаточность опыта применения препарата).

• острое или обострение хронического системного инфекционного заболевания;
• ВИЧ-инфекция;
• сопутствующие опухоли, требующие терапии;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность и анафилактические реакции в анамнезе на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав препарата.

Данные по побочным эффектам были получены из клинических исследований III фазы у женщин с остеопорозом в постменопаузе, получавших до 36 месяцев лечение ризедронатом в дозе 5 мг/день (5020 пациенток) или плацебо (5048 пациенток). Указанные ниже нежелательные эффекты даются по системам органов в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения:

Очень часто: (≥10%);

Часто: (≥1%-<10%);

Нечасто: (≥0.1%-<1%);

Редко: (≥0.01% - <0.1%);

Очень редко:(<0.01%)

В скобках указывается частота нежелательных эффектов при приеме ризедроновой кислоты в сравнении с плацебо, а знаком «*» отмечено отсутствие соответствующих данных из исследований III фазы (при остеопорозе) о частоте неблагоприятных эффектов, которые указываются, исходя из данных более ранних клинических исследований.

Большинство нежелательных эффектов имели легкую и среднюю степень тяжести и обычно не требовали прекращения лечения.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль (1.8% против 1.4%), головокружение, астения, депрессия, бессонница.

Со стороны глаз

Не часто: острый ирит *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор (5.0% против 4.8%), диспепсия (4.5% против 4.1%), тошнота (4.3% против 4.0%) , боли в животе (3.5% против 3.3%), диарея (3.0% против 2.7%).

Не часто: гастрит (0.9% против 0.7%), эзофагит (0.9% против 0.9%), дисфагия (0.4% против 0.2%), дуоденит (0.2% против 0.1%) , язва пищевода (0.2% против 0.2%).

Редко: глоссит (<0.1% против 0.1%), стриктура пищевода (<0.1% против 0.0%)

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Часто: мышечно-скелетные боли (2.1% против 1.9%).

Со стороны показателей функционального состояния печени

Редко: отклонения от нормы показателей функционального состояния печени*.

Со стороны лабораторных показателей

У некоторых пациентов наблюдалось раннее, преходящее, бессимптомное и незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфата.

В ходе постмаркетингового использования наблюдались указанные ниже дополнительные неблагоприятные реакции.

Со стороны глаз

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Остеонекроз верхней и/или нижней челюсти.

Описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти в основном у онкологических пациентов на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, лечение кортикостероидными препаратами, недостаточная гигиена ротовой полости, местный инфекционно-воспалительный процесс, включая остеомиелит. В большинстве описанных случаев больным на фоне лечения бисфосфонатами была проведена экстракция зубов. Причинная взаимосвязь остеонекроза верхней и нижней челюсти с приемом бисфосфонатов остается неясной.

Кожные реакции

Очень редко: аллергические и кожные реакции, включая ангионевротический отек, генерализованную сыпь и буллезные кожные реакции, иногда тяжелые.

Прочие

Инфекции (в т. ч. мочевыводящих путей), повышение артериального давления.

Более чем у 80% больных могут развиваться побочные реакции; наиболее частые известные побочные реакции наблюдаются в течение первой недели терапии.

При описании побочных эффектов используются следующие критерии частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто ( ≥ 1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но<1/100); выявлены в клиническом исследовании больных ХЛЛ (149 пациентов).

Инфузионные реакции: очень часто - лихорадка, озноб, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, повышенная утомляемость, сыпь, крапивница, диспноэ, головная боль, зуд и диарея. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно. В связи с синдромом высвобождения цитокинов наблюдались тяжелые реакции, такие как обморок, бронхоспазм, гипоксия, легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром у взрослых, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. В редких случаях эти реакции приводили к летальному исходу. Остро развивающиеся реакции, связанные с инфузией, обычно возникают в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение препарата (3 и 4 степени по градации Национального Института рака /NCI/) после первой недели терапии наблюдаются нечасто. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозы препарата.

Инфекции: очень часто - тяжелые инфекции (3 и 4 степени по градации NCI), в т.ч. пневмонии с развитием сеписа и генерализованная герпетическая инфекция. Часто развиваются оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом Varicella zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукормикоза. Также наблюдались другие тяжелые вирусные инфекции, иногда со смертельными исходами (аденовирусная инфекция, парагрипп, гепатит В, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), бактериальные инфекции (туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции, нокардиоз), протозойные инфекции (например, вызванные Toxoplasma gondi) и грибковые инфекции, включая реактивацию их латентных форм. Профилактическая терапия, по-видимому, снижает риск развития инфекций, вызванных Pneumocystis carinii и Varicella zoster. Длительное снижение числа Т-лимфоцитов, в результате лечения Кэмпасом, может увеличивать риск реактивации вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). В редких случаях у иммунокомпрометированных больных наблюдалось развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания.

Гематологические реакции: часто - выраженная кровоточивость. Панцитопения наблюдается часто и может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин <80г/л, лейкоциты <2000/мкл, тромбоциты <50 000/мкл). Аутоиммунные осложнения (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия) во время и после лечения Кэмпасом встречаются нечасто.

Со стороны обмена веществ: редко - синдром лизиса опухоли со смертельным исходом.

Со стороны ЦНС: редко - внутричерепные кровоизлияния со смертельным исходом (наблюдается у больных с тромбоцитопенией).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса (у больных, ранее получавших терапию потенциально кардиотоксичными препаратами).

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления со стороны различных систем организма в порядке уменьшения их выраженности.

Ризедроновая кислота является пиридинил бисфосфонатом, связывающимся с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Влияние ризедроновой кислоты на костный обмен связано с ингибированием остеокластов и снижением опосредуемой ими резорбции костной ткани. При этом сохраняется активность остеобластов и процесс минерализации костной ткани. При применении ризедроновой кислоты дозозависимо увеличивается плотность костной ткани, и улучшаются ее биомеханические свойства. Ингибирование резорбции костной ткани ризедроновой кислотой является обратимым и прекращается после отмены препарата.

Уже после одного месяца приема ризедроновой кислоты наблюдается снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, которое через 3-6 месяцев лечения достигает максимального уровня.

Через 12 месяцев приема таблеток Актонель 35 мг 1 раз в неделю и таблеток Актонель 5 мг ежедневно клинический эффект и снижение уровня биохимических маркеров костного обмена были одинаковыми.

Ризедроновая кислота уменьшает риск развития компрессионных переломов тел позвонков и проксимального отдела бедра при остеопорозе у женщин в постменопаузе и у женщин и мужчин, длительно принимающих глюкокортикостероидные препараты системного действия. Кроме этого он замедляет скорость снижения роста у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Кость, образующаяся в течение 2-3-летнего лечения ризедроновой кислотой, имеет обычную пластинчатую структуру и нормальную степень минерализации.

Представляет собой генно-инженерные гуманизированные IgG1 каппа моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных B- и T-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных зон (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомячка).

Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который неподвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех B- и T-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов, макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (менее 5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах.

Не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

При рассеянном склерозе механизм действия может быть связан с иммуномодулирующим эффектом после истощения популяции лимфоцитов и их последующей репопуляции, включая изменение количества, процентного соотношения и свойств некоторых субпопуляций лимфоцитов после лечения, увеличение количества субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов, увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти, транзиторное влияние на врожденную иммунную систему (например, на нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры).

Снижение количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов и их последующая репопуляция уменьшает вероятность обострения рассеянного склероза, что, в конечном счете, замедляет прогрессирование заболевания.

Абсорбция

После приема внутрь ризедроновая кислота абсорбируется в верхней части тонкого кишечника, его абсорбция происходит относительно быстро (время достижения C_max составляет примерно 1 ч) и не зависит от дозы (при использовании в дозах от 2.5 до 30 мг). Биодоступность ризедроновой кислоты из таблетки при ее приеме внутрь в среднем составляет 0.63% и снижается при приеме препарата вместе с пищей. Биодоступность у мужчин и женщин является одинаковой.

Распределение

V_d ризедроновой кислоты при достижении равновесной концентрации составляет 6.3 л/кг, а ее связь с белками плазмы - около 24%.

Метаболизм

Отсутствуют признаки системного метаболизма ризедроновой кислоты.

Выведение

После в/в введения ризедроновой кислоты ее кривая концентрация - время имеет три фазы элиминации с конечным периодом полувыведения, составляющим около 480 ч.

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками за 24 ч.

Почечный клиренс в среднем составляет 105 мл/мин, а общий клиренс - 122 мл/мин. Различие между ними, вероятно, отражает клиренс ризедроновой кислоты вследствие его абсорбции костной тканью.

Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата в плазме, однако, наблюдается линейная зависимость между почечным клиренсом ризедроновой кислоты и клиренсом креатинина. Неабсорбированный препарат выделяется с калом в неизмененном виде.

Фармакокинетику различных доз алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас 1 раз/нед. не более 12 недель. При однократных в/в инфузиях в дозе 7.5 мг, 24 мг и 75 мг препарата C_max и AUC пропорционально зависели от дозы. Средние значения Т_1/2 находились в пределах 23-30 ч.

Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у больных НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 недель. У больных ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем приблизительно к 6 неделе достигали устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови ≥30 000/мкл максимальный и последующие уровни Кэмпаса во время первых 4-5 недель лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ≤ 30 000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов, представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и максимальных концентраций препарата в сыворотке.

Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.

Фармакокинетика Кэмпаса была описана у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ), ранее не получавших терапию этим препаратом, у которых отмечалась неудача лечения пуриновыми аналогами. Кэмпас вводился в виде 2-часовой в/в инфузии, согласно рекомендованному режиму дозирования, в виде начальной дозы 3 мг с дальнейшим увеличением до 30 мг 3 раза в неделю с продолжительностью лечения до 12 недель. Фармакокинетика Кэмпаса описывается 2-фазной моделью и характеризуется нелинейной кинетикой в фазе элиминации. После введения последней дозы, равной 30 мг, медиана V_d при C_ss составила 0.15 л/кг (пределы колебаний 0.1-0.4 л/кг), что указывает на преимущественное распределение препарата во внеклеточной жидкости и в плазме. Системный клиренс при многократных введениях снижался вследствие уменьшения рецептор-опосредованного клиренса (т.е. утраты рецепторов к CD52 на клетках периферической крови). При многократном введении и последующей кумуляции препарата в плазме, скорость элиминации приближалась к кинетике нулевого порядка. Таким образом, после введения первой дозы, равной 30 мг, Т_1/2 составил 8 ч (пределы колебаний 2-32 ч), а после введения последней дозы 30 мг - 6 дней (пределы колебаний 1-14 дней). Концентрации устойчивого состояния достигались, примерно, через 6 недель лечения. Существенного различия в фармакокинетике препарата у мужчин и женщин не отмечалось. Также не наблюдалось явного влияния на фармакокинетику возраста больных.

Запрещено использовать препарат во время беременности.

Запрещено использовать препарат в период лактации.

Применение Кэмпаса противопоказано при беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер. Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование влияния препарата на репродуктивную функцию у лабораторных животных не проводилось. Неизвестно, оказывает ли препарат вредное воздействие на плод при его применении у беременных женщин и влияет ли его прием на репродуктивную функцию.

При необходимости применения препарата Кэмпас в период лактации грудное вскармливание должно быть прекращено во время терапии и в течение 4 недель после отмены препарата. Неизвестно, выделяется ли алемтузумаб с грудным молоком.

Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность в ближайшее время, работать с Кэмпасом запрещено.

Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии Кэмпасом.

Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза у женщин в постменопаузе доказана только при наличии у пациенток низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Т-критерий МПКТ в проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника ≤-2,5 СО) и/или переломов в анамнезе.

Только пожилой возраст или клинические факторы риска развития переломов не являются достаточными основаниями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Эффективность бисфосфонатов (включая ризедроновую кислоту) в отношении предотвращения переломов при остеопорозе у женщин очень пожилого возраста (более 80 лет) меньше, чем у женщин более молодого возраста, что возможно объясняется ростом значимости других возрастных факторов развития переломов (помимо остеопороза).

Одновременно с приемом препарата нельзя принимать пищевые продукты, напитки (кроме питьевой воды) и лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий), так как это может повлиять на абсорбцию ризедроновой кислоты.

Некоторые бисфосфонаты ассоциируются с эзофагитом и язвами пищевода. Поэтому пациенты должны точно следовать инструкции по режиму дозирования и способу применения (смотри раздел "Способ применения и дозы"). Особую значимость рекомендации по приему препарата имеют для пациентов с заболеваниями пищевода, нарушающими проходимость пищевода, такими как стриктура пищевода и ахалазия пищевода.

Особую осторожность следует соблюдать при приеме препарата пациентами, неспособными сидеть в вертикальном положении или стоять как минимум в течение 30 мин после приема препарата (отсутствие достаточного опыта приема препарата у таких пациентов).

Перед началом лечения таблетками Актонель 35 мг следует корректировать гипокальциемию, а также и другую патологию, оказывающую влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушения функции паращитовидных желез, недостаток витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

У онкологических больных, в курс лечения которых включались бисфосфонаты (преимущественно вводимые в/в), наблюдалось развитие челюстного остеонекроза, обычно при удалении зуба и/или при местной инфекции (включая остеомиелит). Многие из этих пациентов получали химиотерапию и глюкокортикостероидные препараты. У пациентов с факторами риска развития челюстного остеонекроза, такими как наличие онкологического заболевания, проведение химиотерапии и/или облучения, прием глюкокортикостероидов, плохая гигиена полости рта, рекомендуется консультация стоматолога перед назначением бисфосфонатов. Кроме этого у таких пациентов следует по возможности избегать проведения хирургических вмешательств на челюсти. В случае развития остеонекроза у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, хирургическое вмешательство на челюсти может приводить к ухудшению состояния.

Нет сведений о том, что отмена лечения бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве на челюсти, снижает риск развития челюстного остеонекроза.

При применении препарата следует учитывать, что во время начального увеличения дозы могут возникнуть в результате высвобождения цитокинов остро развивающиеся побочные реакции (артериальная гипотензия, озноб, лихорадка, одышка и сыпь). Если они выражены умеренно или значительно, введение препарата следует продолжить в дозе, предшествующей ее увеличению, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы. При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.

У больных, получающих лечение Кэмпасом, наблюдалась преходящая артериальная гипотензия. При ИБС и при проведении сопутствующей антигипертензивной терапии следует соблюдать осторожность. У этой категории больных при лечении Кэмпасом сообщалось об инфаркте миокарда и остановке сердца. У больных, ранее получавших лечение потенциальными кардиотоксичными препаратами, необходима оценка и контроль функции сердца (например, эхокардиография, подсчет ЧСС, измерение массы тела).

Премедикацию рекомендуется проводить кортикостероидными препаратами для приема внутрь или для в/в введения за 30-60 мин до каждой инфузии Кэмпаса во время увеличения дозы, а также по клиническим показаниям. Рекомендуемая премедикация - гидрокортизон в дозе 100-200 мг (или его эквивалент). Его доза может быть уменьшена при достижении рекомендуемой дозы Кэмпаса. Кроме того, возможно дополнительное применение антигистаминных препаратов для приема внутрь (например, 50 мг дифенилгидрамина) и неопиоидных анальгетиков (например, 1 г парацетамола). В случае сохраняющихся острых реакций, связанных с инфузией, продолжительность времени инфузии может быть увеличена до 8 ч от момента приготовления раствора Кэмпаса для инфузии.

Выраженное снижение числа лимфоцитов, как ожидаемый фармакологический эффект Кэмпаса, может быть длительным и наблюдается у всех больных. Число CD4+ и CD8+ лимфоцитов начинает увеличиваться на 8-12 неделе лечения и продолжает восстанавливаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Медиана времени до достижения уровня 200 клеток/мкл составляет 2 мес после инфузии последней дозы Кэмпаса, однако период восстановления первоначального уровня может продолжаться 6 мес и более. Данный эффект может предрасполагать к развитию оппортунистических инфекций. В связи с этим настоятельно рекомендуется проведение профилактики инфекции, например, триметопримом/сульфаметоксазолом по 1 таб. 2 раза/сут 3 раза в неделю или другими препаратами для профилактики пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, а также эффективными пероральными препаратами для лечения герпеса, например, фамцикловиром по 250 мг 2 раза/сут, которая начинается во время терапии и продолжается не менее 4 мес после прекращения лечения Кэмпасом или до достижения уровня CD4+ лимфоцитов 200 клеток/мкл и более. При развитии выраженной и тяжело протекающей инфекции необходимо прекратить применение Кэмпаса до исчезновения данного осложнения. Возможно продолжение терапии после ликвидации данного осложнения.

Поскольку у пациентов с выраженной лимфопенией возможно развитие реакции трансплантат-против-хозяина, компоненты крови перед их использованием следует подвергать облучению на протяжении периода лимфопении, особенно, пока количество Т-лимфоцитов не восстановится до уровня 200 клеток/мкл и выше.

Преходящая нейтропения 3 и 4 степени (<1000/мкл) наблюдается очень часто на 5-8 неделе от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени (<50 000/мкл) отмечается очень часто в течение первых 2 недель терапии, в дальнейшем у большинства больных ее тяжесть уменьшается. При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом следует прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после исчезновения признаков гематологической токсичности. При развитии аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитонении, связанной с лечением Кэмпасом, терапия Кэмпасом должна быть полностью прекращена.

Во время терапии Кэмпасом необходимо регулярно проводить полный подсчет формулы крови и числа тромбоцитов, особенно часто - у пациентов с развившейся цитопенией.

Лечение необходимо прекратить при наличии признаков прогрессирования заболевания.

В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52.

У больных могут возникнуть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу, мышиным или химерным моноклональным антителам.

Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса не проводились. Лица пожилого возраста (старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением.

Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса при заболеваниях почек и печени не проводились.

При приготовлении и использовании раствора Кэмпаса необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм в случае разбивания флакона или пролития раствора рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Неиспользованный препарат может быть утилизирован (сожжен). Беременным медицинским сотрудникам работать с Кэмпасом запрещено.

Использование в педиатрии

Данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние терапии Кэмпасом на способность пациентов заниматься потенциально опасными видами деятельности не изучалось. Однако следует соблюдать осторожность в связи с описанными случаями возникновения спутанности сознания и сонливости.

Официальных исследований по взаимодействию не проводилось, однако во время клинических исследований клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами, а именно нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), Н₂-гистаминоблокаторами, ингибиторами протонного насоса, антацидными средствами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами и сердечными гликозидами не наблюдалось.

При одновременном приеме ризедроновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты или НПВП (3 или более дня в неделю) частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта не увеличивалась.

При необходимости возможно использование ризедроновой кислоты в сочетании с гормонозаместительной терапией эстрогенами.

Пища, напитки (за исключением простой воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию ризедроновой кислоты (см. "Особые указания").

Ризедроновая кислота не подвергается системному метаболизму, не индуцирует изоферменты цитохрома 450, а также слабо связывается с белками, в связи с чем у него маловероятно фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма или связи с белком.

Исследования взаимодействия Кэмпаса с лекарственными препаратами не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с другими лекарственными препаратами неизвестны. Рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и применением других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 недель.

Несмотря на отсутствие соответствующих исследований больным не рекомендуется применение живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.

Фармацевтическое взаимодействие

Несовместимость Кэмпаса и флаконов из поливинилхлорида (ПВХ), систем для введения препаратов из ПВХ или полиэтилена, а также фильтров, не задерживающий белок, неизвестна.

Симптомы передозировки:

У ряда пациентов после значительной передозировки можно ожидать существенное снижение уровня сывороточного кальция. У некоторых из этих пациентов могут также наблюдаться признаки и симптомы гипокальциемии.

Лечение передозировки:

Нет какой-либо специальной информации по лечению острой передозировки таблетками Актонель 35 мг. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка. Для связывания ризедроновой кислоты и уменьшения его абсорбции можно давать молоко или антациды, содержащие магний, кальций или алюминий.

Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозы 240 мг; при этом частота гипотензии, лихорадки, анемии 3 и 4 степени по градации NCI может быть выше.

Лечение: специфический антидот неизвестен; введение препарата должно быть прекращено, при необходимости проводят поддерживающую терапию.