Актонель и Налоксон

• лечение постменопаузального остеопороза (для снижения риска переломов бедренной кости и вертебральных переломов);
• профилактика постменопаузального остеопороза;
• профилактика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе, подвергающихся систематическому и продолжительному лечению глюкокортикостероидными препаратами.

Передозировка наркотических анальгетиков.

Послеоперационное применение: ускорение выхода из общей анестезии, перед окончанием управляемого дыхания. Послеоперационно препарат применяется только, если во время анестезии применялись наркотические анальгетики. Налоксон неэффективен для лечения угнетения дыхания, вызванного веществами, иными чем опиоиды.

Восстановление дыхания у новорожденных после введения роженице наркотических анальгетиков.

В качестве диагностического лекарственного средства у больных с подозрением на наркотическую зависимость.

Рекомендуемая доза препарата Актонель для взрослых составляет 5 мг/сут (1 таблетка). Препарат принимается внутрь, таблетку рекомендуется принимать целиком, не рассасывая и не разжевывая, находясь в вертикальном положении, и запивать стаканом питьевой воды (≥120 мл). Нельзя принимать горизонтальное положение в течение 30 мин после приема таблетки (см. "Особые указания").

На всасывание препарата существенно влияет пища, поэтому для обеспечения оптимальных условий для абсорбции препарата рекомендуется:

• принимать препарат перед завтраком, как минимум за 30 мин до первого в течение этого дня приема пищи, других лекарств или напитков (кроме обычной питьевой воды).

В отдельных случаях, когда прием препарата перед завтраком не возможен, Актонель можно принимать в одно и то же время или между приемами пищи, или вечером с соблюдением следующих рекомендаций, обеспечивающих прием препарата на пустой желудок:

• между приемами пищи - как минимум за 2 ч до приема и через 2 ч после приема любой пищи, медицинских препаратов или напитков (кроме питьевой воды),
• вечером - Актонель должен приниматься, как минимум, через 2 ч после последнего приема пищи, лекарственных препаратов или напитков (кроме питьевой воды) и, как минимум, за 30 мин до отхода ко сну.

При случайном пропуске дозы препарат может быть принят перед завтраком, или между приемами пищи, или вечером в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

В случае недостаточного поступления с пищей кальция и витамина D следует обеспечить их дополнительный прием.

Пожилой возраст

Коррекции дозы не требуется, так как биологическая доступность и распределение препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и у более молодых лиц одинаковы.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Актонель у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому не представляется возможным дать какие-либо рекомендации относительно дозы препарата у этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Актонель у детей и подростков не изучена.

Препарат вводят в/в, в/м, подкожно.

При передозировке наркотических анальгетиков взрослым - в дозе 0.4-2 мг, детям - 5-10 мкг/кг. Если применение в указанной дозе не приносит ожидаемого эффекта, введение в той же дозе повторяют через 2-3 мин. Максимальная суммарная доза - 10 мг/сут. Если восстановление сознания и дыхания не наступает, следует думать о другой (неопиоидной) причине отравления.

Послеоперационное введение проводят в/в, в дозе 0.1-0.2 мг, через 2-3 мин введение этой же дозы повторяют до восстановления у пациента удовлетворительного дыхания. Затем при необходимости в течение нескольких часов продолжают в/м введение.

У детей в/в начальная доза - 1-2 мкг/кг. Если желаемого эффекта нет, повторно вводят в дозах до 0.1 мг/кг через каждые 2 мин, до появления спонтанного дыхания и восстановления сознания. При невозможности в/в введения можно вводить в/м или подкожно дробными дозами.

У новорожденных начальная доза – 0.01 мг/кг. Введение можно повторять в соответствии с принципами применения у взрослых.

При угнетении дыхания, вызванном введением опиоидных анальгетиков матери во время родов, новорожденным вводят 0.1 мг/кг в/м, подкожно или в/в. Перед введением необходимо убедиться в проходимости дыхательных путей у новорожденного. Возможно профилактическое в/м введение 0.2 мг (0.06 мг/кг).

Диагностика опиоидной зависимости - в/в 0.08 мг.

• повышенная чувствительность к ризедроновой кислоте или к любому другому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• период беременности и грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества).

С осторожностью: при эрозивно-язвенных поражениях пищевода и желудка (в т. ч. в анамнезе); при сужении или ахалазии пищевода (недостаточность опыта применения препарата); при невозможности стоять или сидеть, как минимум, в течение 30 мин (недостаточность опыта применения препарата).

Гиперчувствительность.

С осторожностью. Органические заболевания сердца, заболевания легких, почечная/печеночная недостаточность, применение наркотических анальгетиков в высоких дозах, физическая опиоидная зависимость, детский возраст, применение у новорожденных от матерей с опиоидной зависимостью.

Данные по побочным эффектам были получены из клинических исследований III фазы у женщин с остеопорозом в постменопаузе, получавших до 36 месяцев лечение ризедронатом в дозе 5 мг/день (5020 пациенток) или плацебо (5048 пациенток). Указанные ниже нежелательные эффекты даются по системам органов в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения:

Очень часто: (≥10%);

Часто: (≥1%-<10%);

Нечасто: (≥0.1%-<1%);

Редко: (≥0.01% - <0.1%);

Очень редко:(<0.01%)

В скобках указывается частота нежелательных эффектов при приеме ризедроновой кислоты в сравнении с плацебо, а знаком «*» отмечено отсутствие соответствующих данных из исследований III фазы (при остеопорозе) о частоте неблагоприятных эффектов, которые указываются, исходя из данных более ранних клинических исследований.

Большинство нежелательных эффектов имели легкую и среднюю степень тяжести и обычно не требовали прекращения лечения.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль (1.8% против 1.4%), головокружение, астения, депрессия, бессонница.

Со стороны глаз

Не часто: острый ирит *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор (5.0% против 4.8%), диспепсия (4.5% против 4.1%), тошнота (4.3% против 4.0%) , боли в животе (3.5% против 3.3%), диарея (3.0% против 2.7%).

Не часто: гастрит (0.9% против 0.7%), эзофагит (0.9% против 0.9%), дисфагия (0.4% против 0.2%), дуоденит (0.2% против 0.1%) , язва пищевода (0.2% против 0.2%).

Редко: глоссит (<0.1% против 0.1%), стриктура пищевода (<0.1% против 0.0%)

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Часто: мышечно-скелетные боли (2.1% против 1.9%).

Со стороны показателей функционального состояния печени

Редко: отклонения от нормы показателей функционального состояния печени*.

Со стороны лабораторных показателей

У некоторых пациентов наблюдалось раннее, преходящее, бессимптомное и незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфата.

В ходе постмаркетингового использования наблюдались указанные ниже дополнительные неблагоприятные реакции.

Со стороны глаз

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Остеонекроз верхней и/или нижней челюсти.

Описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти в основном у онкологических пациентов на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, лечение кортикостероидными препаратами, недостаточная гигиена ротовой полости, местный инфекционно-воспалительный процесс, включая остеомиелит. В большинстве описанных случаев больным на фоне лечения бисфосфонатами была проведена экстракция зубов. Причинная взаимосвязь остеонекроза верхней и нижней челюсти с приемом бисфосфонатов остается неясной.

Кожные реакции

Очень редко: аллергические и кожные реакции, включая ангионевротический отек, генерализованную сыпь и буллезные кожные реакции, иногда тяжелые.

Прочие

Инфекции (в т. ч. мочевыводящих путей), повышение артериального давления.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (крапивница, отеки, аллергический шок), гипертермия, чиханье.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - тремор, повышенное потоотделение; редко - судороги, нарушение поведения, нервозность, раздражительность, психомоторное возбуждение. При применении налоксона в послеоперационном периоде в дозах, превышающих минимально необходимые, часто - исчезновение анальгезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - желудочковая тахикардия; нечасто - брадикардия, снижение или повышение АД; очень редко - аритмия, остановка сердца, фибрилляция желудочков.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - удушье, отек легких, гипервентиляция.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - диарея, сухость во рту.

Синдром "отмены” у пациентов с опиоидной зависимостью: боли неясной локализации, диарея, гипертермия, ринорея, чиханье, "гусиная кожа", потливость, тошнота, рвота, чувство усталости, тремор, спазмы в эпигастральной области, тахикардия, слабость.

У новорожденных: судороги, диарея, гипертермия, безудержный плач, гиперрефлексия, чиханье, тремор, выраженная раздражительность, рвота.

Ризедроновая кислота является пиридинил бисфосфонатом, связывающимся с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Влияние ризедроновой кислоты на костный обмен связано с ингибированием остеокластов и снижением опосредуемой ими резорбции костной ткани. При этом сохраняется активность остеобластов и процесс минерализации костной ткани. При применении ризедроновой кислоты дозозависимо увеличивается плотность костной ткани, и улучшаются ее биомеханические свойства. Ингибирование резорбции костной ткани ризедроновой кислотой является обратимым и прекращается после отмены препарата.

Уже после одного месяца приема ризедроновой кислоты наблюдается снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, которое через 3-6 месяцев лечения достигает максимального уровня.

Через 12 месяцев приема таблеток Актонель 35 мг 1 раз в неделю и таблеток Актонель 5 мг ежедневно клинический эффект и снижение уровня биохимических маркеров костного обмена были одинаковыми.

Ризедроновая кислота уменьшает риск развития компрессионных переломов тел позвонков и проксимального отдела бедра при остеопорозе у женщин в постменопаузе и у женщин и мужчин, длительно принимающих глюкокортикостероидные препараты системного действия. Кроме этого он замедляет скорость снижения роста у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Кость, образующаяся в течение 2-3-летнего лечения ризедроновой кислотой, имеет обычную пластинчатую структуру и нормальную степень минерализации.

Антагонист опиоидных рецепторов. Блокирует опиоидные рецепторы, устраняет центральное (в т.ч. угнетение дыхания) и периферическое действие опиоидов. Влияет также на дофаминергическую и ГАМКергическую системы головного мозга. Не вызывает толерантности и лекарственной зависимости. У лиц с наркотической зависимостью провоцирует развитие абстинентного синдрома.

После в/в введения эффект развивается через 1-2 мин, после в/м - 2-5 мин, достигает максимума через 5-15 мин; продолжительность эффекта зависит от дозы и пути введения - при в/в введении 0.4 мг продолжительность эффекта - 45 мин, при в/м введении - дольше (до 4 ч).

В экспериментах на мышах и крысах выявлены подавление фертильности и отсутствие тератогенного эффекта.

Абсорбция

После приема внутрь ризедроновая кислота абсорбируется в верхней части тонкого кишечника, его абсорбция происходит относительно быстро (время достижения C_max составляет примерно 1 ч) и не зависит от дозы (при использовании в дозах от 2.5 до 30 мг). Биодоступность ризедроновой кислоты из таблетки при ее приеме внутрь в среднем составляет 0.63% и снижается при приеме препарата вместе с пищей. Биодоступность у мужчин и женщин является одинаковой.

Распределение

V_d ризедроновой кислоты при достижении равновесной концентрации составляет 6.3 л/кг, а ее связь с белками плазмы - около 24%.

Метаболизм

Отсутствуют признаки системного метаболизма ризедроновой кислоты.

Выведение

После в/в введения ризедроновой кислоты ее кривая концентрация - время имеет три фазы элиминации с конечным периодом полувыведения, составляющим около 480 ч.

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками за 24 ч.

Почечный клиренс в среднем составляет 105 мл/мин, а общий клиренс - 122 мл/мин. Различие между ними, вероятно, отражает клиренс ризедроновой кислоты вследствие его абсорбции костной тканью.

Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата в плазме, однако, наблюдается линейная зависимость между почечным клиренсом ризедроновой кислоты и клиренсом креатинина. Неабсорбированный препарат выделяется с калом в неизмененном виде.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Метаболизируется в печени. T_1/2 налоксона - 30-80 мин. Выводится почками (в течение 72 ч выводится 70% введенной дозы).

Запрещено использовать препарат во время беременности.

Запрещено использовать препарат в период лактации.

Применение во время беременности допустимо, если польза для матери превышает риск для плода. Неизвестно, выделяется ли налоксон с грудным молоком. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно по абсолютным показаниям.

Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза у женщин в постменопаузе доказана только при наличии у пациенток низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Т-критерий МПКТ в проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника ≤-2,5 СО) и/или переломов в анамнезе.

Только пожилой возраст или клинические факторы риска развития переломов не являются достаточными основаниями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Эффективность бисфосфонатов (включая ризедроновую кислоту) в отношении предотвращения переломов при остеопорозе у женщин очень пожилого возраста (более 80 лет) меньше, чем у женщин более молодого возраста, что возможно объясняется ростом значимости других возрастных факторов развития переломов (помимо остеопороза).

Одновременно с приемом препарата нельзя принимать пищевые продукты, напитки (кроме питьевой воды) и лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий), так как это может повлиять на абсорбцию ризедроновой кислоты.

Некоторые бисфосфонаты ассоциируются с эзофагитом и язвами пищевода. Поэтому пациенты должны точно следовать инструкции по режиму дозирования и способу применения (смотри раздел "Способ применения и дозы"). Особую значимость рекомендации по приему препарата имеют для пациентов с заболеваниями пищевода, нарушающими проходимость пищевода, такими как стриктура пищевода и ахалазия пищевода.

Особую осторожность следует соблюдать при приеме препарата пациентами, неспособными сидеть в вертикальном положении или стоять как минимум в течение 30 мин после приема препарата (отсутствие достаточного опыта приема препарата у таких пациентов).

Перед началом лечения таблетками Актонель 35 мг следует корректировать гипокальциемию, а также и другую патологию, оказывающую влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушения функции паращитовидных желез, недостаток витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

У онкологических больных, в курс лечения которых включались бисфосфонаты (преимущественно вводимые в/в), наблюдалось развитие челюстного остеонекроза, обычно при удалении зуба и/или при местной инфекции (включая остеомиелит). Многие из этих пациентов получали химиотерапию и глюкокортикостероидные препараты. У пациентов с факторами риска развития челюстного остеонекроза, такими как наличие онкологического заболевания, проведение химиотерапии и/или облучения, прием глюкокортикостероидов, плохая гигиена полости рта, рекомендуется консультация стоматолога перед назначением бисфосфонатов. Кроме этого у таких пациентов следует по возможности избегать проведения хирургических вмешательств на челюсти. В случае развития остеонекроза у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, хирургическое вмешательство на челюсти может приводить к ухудшению состояния.

Нет сведений о том, что отмена лечения бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве на челюсти, снижает риск развития челюстного остеонекроза.

С осторожностью применяют у пациентов, получивших высокую дозу опиоидного анальгетика, с физической опиоидной зависимостью.

При применении налоксона необходим постоянный контроль врача.

Налоксон неэффективен при дыхательной депрессии, вызванной неопиоидными препаратами.

Налоксон можно использовать в качестве средства для дифференциальной диагностики отравления опиоидными анальгетиками. Возможно применение налоксона при передозировке так называемыми частичными антагонистами опиоидных рецепторов (пентазоцин и налбуфин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Официальных исследований по взаимодействию не проводилось, однако во время клинических исследований клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами, а именно нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), Н₂-гистаминоблокаторами, ингибиторами протонного насоса, антацидными средствами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами и сердечными гликозидами не наблюдалось.

При одновременном приеме ризедроновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты или НПВП (3 или более дня в неделю) частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта не увеличивалась.

При необходимости возможно использование ризедроновой кислоты в сочетании с гормонозаместительной терапией эстрогенами.

Пища, напитки (за исключением простой воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию ризедроновой кислоты (см. "Особые указания").

Ризедроновая кислота не подвергается системному метаболизму, не индуцирует изоферменты цитохрома 450, а также слабо связывается с белками, в связи с чем у него маловероятно фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма или связи с белком.

Налоксон уменьшает гипотензивное действие клонидина.

Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков (в т.ч. буторфанола, налбуфина, пентазоцина, фентанила, ремифентанила) и ускоряет появление синдрома "отмены".

Раствор налоксона несовместим с растворами лекарственных препаратов, содержащими бисульфиты.

Метогекситал (производное барбитуровой кислоты короткого действия) блокирует острое начало абстиненции, вызванной налоксоном у лиц с опиоидной зависимостью.

Симптомы передозировки:

У ряда пациентов после значительной передозировки можно ожидать существенное снижение уровня сывороточного кальция. У некоторых из этих пациентов могут также наблюдаться признаки и симптомы гипокальциемии.

Лечение передозировки:

Нет какой-либо специальной информации по лечению острой передозировки таблетками Актонель 35 мг. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка. Для связывания ризедроновой кислоты и уменьшения его абсорбции можно давать молоко или антациды, содержащие магний, кальций или алюминий.