Актонель и Пролиа

• лечение постменопаузального остеопороза (для снижения риска переломов бедренной кости и вертебральных переломов);
• профилактика постменопаузального остеопороза;
• профилактика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе, подвергающихся систематическому и продолжительному лечению глюкокортикостероидными препаратами.

• лечение постменопаузного остеопороза;
• лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию.

Рекомендуемая доза препарата Актонель для взрослых составляет 5 мг/сут (1 таблетка). Препарат принимается внутрь, таблетку рекомендуется принимать целиком, не рассасывая и не разжевывая, находясь в вертикальном положении, и запивать стаканом питьевой воды (≥120 мл). Нельзя принимать горизонтальное положение в течение 30 мин после приема таблетки (см. "Особые указания").

На всасывание препарата существенно влияет пища, поэтому для обеспечения оптимальных условий для абсорбции препарата рекомендуется:

• принимать препарат перед завтраком, как минимум за 30 мин до первого в течение этого дня приема пищи, других лекарств или напитков (кроме обычной питьевой воды).

В отдельных случаях, когда прием препарата перед завтраком не возможен, Актонель можно принимать в одно и то же время или между приемами пищи, или вечером с соблюдением следующих рекомендаций, обеспечивающих прием препарата на пустой желудок:

• между приемами пищи - как минимум за 2 ч до приема и через 2 ч после приема любой пищи, медицинских препаратов или напитков (кроме питьевой воды),
• вечером - Актонель должен приниматься, как минимум, через 2 ч после последнего приема пищи, лекарственных препаратов или напитков (кроме питьевой воды) и, как минимум, за 30 мин до отхода ко сну.

При случайном пропуске дозы препарат может быть принят перед завтраком, или между приемами пищи, или вечером в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

В случае недостаточного поступления с пищей кальция и витамина D следует обеспечить их дополнительный прием.

Пожилой возраст

Коррекции дозы не требуется, так как биологическая доступность и распределение препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и у более молодых лиц одинаковы.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Актонель у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому не представляется возможным дать какие-либо рекомендации относительно дозы препарата у этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Актонель у детей и подростков не изучена.

Введение

Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения - см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящей инструкци.

Рекомендуемая доза препарата Пролиа - одна п/к инъекция 60 мг каждые 6 месяцев. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Дети

Препарат Пролиа не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе.

Пациенты пожилого возраста

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Почечная недостаточность

Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящихся на диализе существует большой риск развития гипокальциемии. Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность не изучались.

Инструкция по использованию

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25°С) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Шприц с остатками препарата выбросить.

Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями

• повышенная чувствительность к ризедроновой кислоте или к любому другому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• период беременности и грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества).

С осторожностью: при эрозивно-язвенных поражениях пищевода и желудка (в т. ч. в анамнезе); при сужении или ахалазии пищевода (недостаточность опыта применения препарата); при невозможности стоять или сидеть, как минимум, в течение 30 мин (недостаточность опыта применения препарата).

• гипокальциемия;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Данные по побочным эффектам были получены из клинических исследований III фазы у женщин с остеопорозом в постменопаузе, получавших до 36 месяцев лечение ризедронатом в дозе 5 мг/день (5020 пациенток) или плацебо (5048 пациенток). Указанные ниже нежелательные эффекты даются по системам органов в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения:

Очень часто: (≥10%);

Часто: (≥1%-<10%);

Нечасто: (≥0.1%-<1%);

Редко: (≥0.01% - <0.1%);

Очень редко:(<0.01%)

В скобках указывается частота нежелательных эффектов при приеме ризедроновой кислоты в сравнении с плацебо, а знаком «*» отмечено отсутствие соответствующих данных из исследований III фазы (при остеопорозе) о частоте неблагоприятных эффектов, которые указываются, исходя из данных более ранних клинических исследований.

Большинство нежелательных эффектов имели легкую и среднюю степень тяжести и обычно не требовали прекращения лечения.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль (1.8% против 1.4%), головокружение, астения, депрессия, бессонница.

Со стороны глаз

Не часто: острый ирит *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор (5.0% против 4.8%), диспепсия (4.5% против 4.1%), тошнота (4.3% против 4.0%) , боли в животе (3.5% против 3.3%), диарея (3.0% против 2.7%).

Не часто: гастрит (0.9% против 0.7%), эзофагит (0.9% против 0.9%), дисфагия (0.4% против 0.2%), дуоденит (0.2% против 0.1%) , язва пищевода (0.2% против 0.2%).

Редко: глоссит (<0.1% против 0.1%), стриктура пищевода (<0.1% против 0.0%)

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Часто: мышечно-скелетные боли (2.1% против 1.9%).

Со стороны показателей функционального состояния печени

Редко: отклонения от нормы показателей функционального состояния печени*.

Со стороны лабораторных показателей

У некоторых пациентов наблюдалось раннее, преходящее, бессимптомное и незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфата.

В ходе постмаркетингового использования наблюдались указанные ниже дополнительные неблагоприятные реакции.

Со стороны глаз

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Остеонекроз верхней и/или нижней челюсти.

Описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти в основном у онкологических пациентов на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, лечение кортикостероидными препаратами, недостаточная гигиена ротовой полости, местный инфекционно-воспалительный процесс, включая остеомиелит. В большинстве описанных случаев больным на фоне лечения бисфосфонатами была проведена экстракция зубов. Причинная взаимосвязь остеонекроза верхней и нижней челюсти с приемом бисфосфонатов остается неясной.

Кожные реакции

Очень редко: аллергические и кожные реакции, включая ангионевротический отек, генерализованную сыпь и буллезные кожные реакции, иногда тяжелые.

Прочие

Инфекции (в т. ч. мочевыводящих путей), повышение артериального давления.

Данные, подученные при контролируемом применении в клинических исследованиях.

Нежелательные реакции приводятся по классам систем органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности.

Ризедроновая кислота является пиридинил бисфосфонатом, связывающимся с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Влияние ризедроновой кислоты на костный обмен связано с ингибированием остеокластов и снижением опосредуемой ими резорбции костной ткани. При этом сохраняется активность остеобластов и процесс минерализации костной ткани. При применении ризедроновой кислоты дозозависимо увеличивается плотность костной ткани, и улучшаются ее биомеханические свойства. Ингибирование резорбции костной ткани ризедроновой кислотой является обратимым и прекращается после отмены препарата.

Уже после одного месяца приема ризедроновой кислоты наблюдается снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, которое через 3-6 месяцев лечения достигает максимального уровня.

Через 12 месяцев приема таблеток Актонель 35 мг 1 раз в неделю и таблеток Актонель 5 мг ежедневно клинический эффект и снижение уровня биохимических маркеров костного обмена были одинаковыми.

Ризедроновая кислота уменьшает риск развития компрессионных переломов тел позвонков и проксимального отдела бедра при остеопорозе у женщин в постменопаузе и у женщин и мужчин, длительно принимающих глюкокортикостероидные препараты системного действия. Кроме этого он замедляет скорость снижения роста у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Кость, образующаяся в течение 2-3-летнего лечения ризедроновой кислотой, имеет обычную пластинчатую структуру и нормальную степень минерализации.

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

Фармакодинамические эффекты

Назначение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 ч после п/к введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена 1 типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба. Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после приема последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Иммуногенность

Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования, связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Клиническая эффективность

Лечение остеопороза в постменопаузе

У женщин с постменопаузным остеопорозом Пролиа увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузного остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношений переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.

Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст, пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.

У женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.

Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.

Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.

Гистологические исследования подтвердили нормальную архитектонику кости и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани.

Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы

Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов

Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании включавшем 1 468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.

Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после приема первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.

Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.

Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной желеы

Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы. Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после приема первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.

Абсорбция

После приема внутрь ризедроновая кислота абсорбируется в верхней части тонкого кишечника, его абсорбция происходит относительно быстро (время достижения C_max составляет примерно 1 ч) и не зависит от дозы (при использовании в дозах от 2.5 до 30 мг). Биодоступность ризедроновой кислоты из таблетки при ее приеме внутрь в среднем составляет 0.63% и снижается при приеме препарата вместе с пищей. Биодоступность у мужчин и женщин является одинаковой.

Распределение

V_d ризедроновой кислоты при достижении равновесной концентрации составляет 6.3 л/кг, а ее связь с белками плазмы - около 24%.

Метаболизм

Отсутствуют признаки системного метаболизма ризедроновой кислоты.

Выведение

После в/в введения ризедроновой кислоты ее кривая концентрация - время имеет три фазы элиминации с конечным периодом полувыведения, составляющим около 480 ч.

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками за 24 ч.

Почечный клиренс в среднем составляет 105 мл/мин, а общий клиренс - 122 мл/мин. Различие между ними, вероятно, отражает клиренс ризедроновой кислоты вследствие его абсорбции костной тканью.

Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата в плазме, однако, наблюдается линейная зависимость между почечным клиренсом ризедроновой кислоты и клиренсом креатинина. Неабсорбированный препарат выделяется с калом в неизмененном виде.

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

Всасывание

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и C_max деносумаба - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения C_max содержание препарата в сыворотке крови снижалось с T_1/2 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1.5-4.5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.

Распределение

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев

Метаболизм

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Выведение

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности.

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.

Запрещено использовать препарат во время беременности.

Запрещено использовать препарат в период лактации.

Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности Пролиа не рекомендуется для применения у беременных женщин.

В токсикологических исследованиях на низших приматах было показано, что в дозах, 100-кратно превышающих рекомендуемые для клинического применения, деносумаб не оказывал влияния на фертильность или развитие плода.

Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может приводить к нарушению развития лимфатических узлов у плода, а в постнатальном периоде может быть причиной нарушения прорезывания зубов, и роста костей; также возможно влияние на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации.

Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.

Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза у женщин в постменопаузе доказана только при наличии у пациенток низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Т-критерий МПКТ в проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника ≤-2,5 СО) и/или переломов в анамнезе.

Только пожилой возраст или клинические факторы риска развития переломов не являются достаточными основаниями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Эффективность бисфосфонатов (включая ризедроновую кислоту) в отношении предотвращения переломов при остеопорозе у женщин очень пожилого возраста (более 80 лет) меньше, чем у женщин более молодого возраста, что возможно объясняется ростом значимости других возрастных факторов развития переломов (помимо остеопороза).

Одновременно с приемом препарата нельзя принимать пищевые продукты, напитки (кроме питьевой воды) и лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий), так как это может повлиять на абсорбцию ризедроновой кислоты.

Некоторые бисфосфонаты ассоциируются с эзофагитом и язвами пищевода. Поэтому пациенты должны точно следовать инструкции по режиму дозирования и способу применения (смотри раздел "Способ применения и дозы"). Особую значимость рекомендации по приему препарата имеют для пациентов с заболеваниями пищевода, нарушающими проходимость пищевода, такими как стриктура пищевода и ахалазия пищевода.

Особую осторожность следует соблюдать при приеме препарата пациентами, неспособными сидеть в вертикальном положении или стоять как минимум в течение 30 мин после приема препарата (отсутствие достаточного опыта приема препарата у таких пациентов).

Перед началом лечения таблетками Актонель 35 мг следует корректировать гипокальциемию, а также и другую патологию, оказывающую влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушения функции паращитовидных желез, недостаток витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

У онкологических больных, в курс лечения которых включались бисфосфонаты (преимущественно вводимые в/в), наблюдалось развитие челюстного остеонекроза, обычно при удалении зуба и/или при местной инфекции (включая остеомиелит). Многие из этих пациентов получали химиотерапию и глюкокортикостероидные препараты. У пациентов с факторами риска развития челюстного остеонекроза, такими как наличие онкологического заболевания, проведение химиотерапии и/или облучения, прием глюкокортикостероидов, плохая гигиена полости рта, рекомендуется консультация стоматолога перед назначением бисфосфонатов. Кроме этого у таких пациентов следует по возможности избегать проведения хирургических вмешательств на челюсти. В случае развития остеонекроза у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, хирургическое вмешательство на челюсти может приводить к ухудшению состояния.

Нет сведений о том, что отмена лечения бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве на челюсти, снижает риск развития челюстного остеонекроза.

Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа.

Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется контроль концентрации кальция у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии.

У пациентов, получающих препарат Пролиа, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0.4%) чем группы плацебо (0.1%). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.

У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев.

Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния на способность к вождению автотранспортных средств и управлению механизмами не проводилось.

Официальных исследований по взаимодействию не проводилось, однако во время клинических исследований клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами, а именно нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), Н₂-гистаминоблокаторами, ингибиторами протонного насоса, антацидными средствами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами и сердечными гликозидами не наблюдалось.

При одновременном приеме ризедроновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты или НПВП (3 или более дня в неделю) частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта не увеличивалась.

При необходимости возможно использование ризедроновой кислоты в сочетании с гормонозаместительной терапией эстрогенами.

Пища, напитки (за исключением простой воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию ризедроновой кислоты (см. "Особые указания").

Ризедроновая кислота не подвергается системному метаболизму, не индуцирует изоферменты цитохрома 450, а также слабо связывается с белками, в связи с чем у него маловероятно фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма или связи с белком.

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Симптомы передозировки:

У ряда пациентов после значительной передозировки можно ожидать существенное снижение уровня сывороточного кальция. У некоторых из этих пациентов могут также наблюдаться признаки и симптомы гипокальциемии.

Лечение передозировки:

Нет какой-либо специальной информации по лечению острой передозировки таблетками Актонель 35 мг. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка. Для связывания ризедроновой кислоты и уменьшения его абсорбции можно давать молоко или антациды, содержащие магний, кальций или алюминий.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата.

В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 > мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев).