Актонель и Аромазин

• лечение постменопаузального остеопороза (для снижения риска переломов бедренной кости и вертебральных переломов);
• профилактика постменопаузального остеопороза;
• профилактика и лечение остеопороза у женщин в постменопаузе, подвергающихся систематическому и продолжительному лечению глюкокортикостероидными препаратами.

• распространенный рак молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе при прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии, а также при прогрессировании заболевания после неоднократного применения различных видов гормональной терапии;
• адъювантная терапия раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе с эстроген-положительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, после завершения 2-3-летней первоначальной адъювантной терапии тамоксифеном, с целью снижения риска рецидивов (отдаленных или региональных), а также контралатерального рака молочной железы.

Рекомендуемая доза препарата Актонель для взрослых составляет 5 мг/сут (1 таблетка). Препарат принимается внутрь, таблетку рекомендуется принимать целиком, не рассасывая и не разжевывая, находясь в вертикальном положении, и запивать стаканом питьевой воды (≥120 мл). Нельзя принимать горизонтальное положение в течение 30 мин после приема таблетки (см. "Особые указания").

На всасывание препарата существенно влияет пища, поэтому для обеспечения оптимальных условий для абсорбции препарата рекомендуется:

• принимать препарат перед завтраком, как минимум за 30 мин до первого в течение этого дня приема пищи, других лекарств или напитков (кроме обычной питьевой воды).

В отдельных случаях, когда прием препарата перед завтраком не возможен, Актонель можно принимать в одно и то же время или между приемами пищи, или вечером с соблюдением следующих рекомендаций, обеспечивающих прием препарата на пустой желудок:

• между приемами пищи - как минимум за 2 ч до приема и через 2 ч после приема любой пищи, медицинских препаратов или напитков (кроме питьевой воды),
• вечером - Актонель должен приниматься, как минимум, через 2 ч после последнего приема пищи, лекарственных препаратов или напитков (кроме питьевой воды) и, как минимум, за 30 мин до отхода ко сну.

При случайном пропуске дозы препарат может быть принят перед завтраком, или между приемами пищи, или вечером в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

В случае недостаточного поступления с пищей кальция и витамина D следует обеспечить их дополнительный прием.

Пожилой возраст

Коррекции дозы не требуется, так как биологическая доступность и распределение препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и у более молодых лиц одинаковы.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Актонель у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому не представляется возможным дать какие-либо рекомендации относительно дозы препарата у этой категории пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Актонель у детей и подростков не изучена.

Назначают внутрь. Для взрослых и пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.

При раннем раке молочной железы лечение препаратом рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая длительность последовательной адъювантной гормональной терапии не достигнет 5 лет. Лечение больных распространенным раком молочной железы длительное. При появлении признаков прогрессирования опухолевого заболевания или при появлении контралатерального рака молочной железы лечение Аромазином следует прекратить.

При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Не рекомендуется использовать препарат у детей.

• повышенная чувствительность к ризедроновой кислоте или к любому другому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• период беременности и грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества).

С осторожностью: при эрозивно-язвенных поражениях пищевода и желудка (в т. ч. в анамнезе); при сужении или ахалазии пищевода (недостаточность опыта применения препарата); при невозможности стоять или сидеть, как минимум, в течение 30 мин (недостаточность опыта применения препарата).

• пременопаузный эндокринный статус;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эксеместану или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени или почек.

Данные по побочным эффектам были получены из клинических исследований III фазы у женщин с остеопорозом в постменопаузе, получавших до 36 месяцев лечение ризедронатом в дозе 5 мг/день (5020 пациенток) или плацебо (5048 пациенток). Указанные ниже нежелательные эффекты даются по системам органов в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения:

Очень часто: (≥10%);

Часто: (≥1%-<10%);

Нечасто: (≥0.1%-<1%);

Редко: (≥0.01% - <0.1%);

Очень редко:(<0.01%)

В скобках указывается частота нежелательных эффектов при приеме ризедроновой кислоты в сравнении с плацебо, а знаком «*» отмечено отсутствие соответствующих данных из исследований III фазы (при остеопорозе) о частоте неблагоприятных эффектов, которые указываются, исходя из данных более ранних клинических исследований.

Большинство нежелательных эффектов имели легкую и среднюю степень тяжести и обычно не требовали прекращения лечения.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль (1.8% против 1.4%), головокружение, астения, депрессия, бессонница.

Со стороны глаз

Не часто: острый ирит *.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор (5.0% против 4.8%), диспепсия (4.5% против 4.1%), тошнота (4.3% против 4.0%) , боли в животе (3.5% против 3.3%), диарея (3.0% против 2.7%).

Не часто: гастрит (0.9% против 0.7%), эзофагит (0.9% против 0.9%), дисфагия (0.4% против 0.2%), дуоденит (0.2% против 0.1%) , язва пищевода (0.2% против 0.2%).

Редко: глоссит (<0.1% против 0.1%), стриктура пищевода (<0.1% против 0.0%)

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Часто: мышечно-скелетные боли (2.1% против 1.9%).

Со стороны показателей функционального состояния печени

Редко: отклонения от нормы показателей функционального состояния печени*.

Со стороны лабораторных показателей

У некоторых пациентов наблюдалось раннее, преходящее, бессимптомное и незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфата.

В ходе постмаркетингового использования наблюдались указанные ниже дополнительные неблагоприятные реакции.

Со стороны глаз

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Остеонекроз верхней и/или нижней челюсти.

Описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти в основном у онкологических пациентов на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты. Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, лечение кортикостероидными препаратами, недостаточная гигиена ротовой полости, местный инфекционно-воспалительный процесс, включая остеомиелит. В большинстве описанных случаев больным на фоне лечения бисфосфонатами была проведена экстракция зубов. Причинная взаимосвязь остеонекроза верхней и нижней челюсти с приемом бисфосфонатов остается неясной.

Кожные реакции

Очень редко: аллергические и кожные реакции, включая ангионевротический отек, генерализованную сыпь и буллезные кожные реакции, иногда тяжелые.

Прочие

Инфекции (в т. ч. мочевыводящих путей), повышение артериального давления.

Нежелательные эффекты при применении препарата в дозе 25 мг/сут являются незначительными или умеренно выраженными.

Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системам организма и частоте: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - анорексия, боль в области живота, рвота, запор, диспепсия, диарея.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, головная боль; часто - депрессия, головокружение, синдром запястного канала.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы.

Дерматологические реакции: очень часто - потливость; часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - суставные и скелетно-мышечные боли.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - боль неуточненной локализации, периферические отеки или отеки ног.

Примерно у 20% больных (особенно у пациенток с исходной лимфопенией) наблюдалось периодическое снижение числа лимфоцитов. Однако среднее число лимфоцитов у этих больных со временем существенно не менялось, и сопутствующего увеличения заболеваемости вирусными инфекциями не наблюдалось.

Иногда наблюдали повышение активности печеночных ферментов и ЩФ, преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени (не установлено, связаны ли эти изменения с приемом препарата или нет).

Ризедроновая кислота является пиридинил бисфосфонатом, связывающимся с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Влияние ризедроновой кислоты на костный обмен связано с ингибированием остеокластов и снижением опосредуемой ими резорбции костной ткани. При этом сохраняется активность остеобластов и процесс минерализации костной ткани. При применении ризедроновой кислоты дозозависимо увеличивается плотность костной ткани, и улучшаются ее биомеханические свойства. Ингибирование резорбции костной ткани ризедроновой кислотой является обратимым и прекращается после отмены препарата.

Уже после одного месяца приема ризедроновой кислоты наблюдается снижение уровня биохимических маркеров костного обмена, которое через 3-6 месяцев лечения достигает максимального уровня.

Через 12 месяцев приема таблеток Актонель 35 мг 1 раз в неделю и таблеток Актонель 5 мг ежедневно клинический эффект и снижение уровня биохимических маркеров костного обмена были одинаковыми.

Ризедроновая кислота уменьшает риск развития компрессионных переломов тел позвонков и проксимального отдела бедра при остеопорозе у женщин в постменопаузе и у женщин и мужчин, длительно принимающих глюкокортикостероидные препараты системного действия. Кроме этого он замедляет скорость снижения роста у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Кость, образующаяся в течение 2-3-летнего лечения ризедроновой кислотой, имеет обычную пластинчатую структуру и нормальную степень минерализации.

Необратимый стероидный ингибитор ароматазы, сходный по структуре с природным веществом андростендионом.

У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия препарата Аромазин обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе Аромазин достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг, причем максимальное снижение (>90%) достигается при применении доз 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.

Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении в высоких дозах.

Аромазин не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия препарата. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

При применении препарата даже в низких дозах наблюдается незначительное увеличение содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, что является характерным для препаратов данной фармакологической группы и, вероятно, развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.

Абсорбция

После приема внутрь ризедроновая кислота абсорбируется в верхней части тонкого кишечника, его абсорбция происходит относительно быстро (время достижения C_max составляет примерно 1 ч) и не зависит от дозы (при использовании в дозах от 2.5 до 30 мг). Биодоступность ризедроновой кислоты из таблетки при ее приеме внутрь в среднем составляет 0.63% и снижается при приеме препарата вместе с пищей. Биодоступность у мужчин и женщин является одинаковой.

Распределение

V_d ризедроновой кислоты при достижении равновесной концентрации составляет 6.3 л/кг, а ее связь с белками плазмы - около 24%.

Метаболизм

Отсутствуют признаки системного метаболизма ризедроновой кислоты.

Выведение

После в/в введения ризедроновой кислоты ее кривая концентрация - время имеет три фазы элиминации с конечным периодом полувыведения, составляющим около 480 ч.

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками за 24 ч.

Почечный клиренс в среднем составляет 105 мл/мин, а общий клиренс - 122 мл/мин. Различие между ними, вероятно, отражает клиренс ризедроновой кислоты вследствие его абсорбции костной тканью.

Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата в плазме, однако, наблюдается линейная зависимость между почечным клиренсом ризедроновой кислоты и клиренсом креатинина. Неабсорбированный препарат выделяется с калом в неизмененном виде.

Всасывание

После приема внутрь эксеместан быстро всасывается, в основном, из ЖКТ. Абсолютная биодоступность препарата не установлена. Предполагают, что она ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. При однократном приеме препарата в дозе 25 мг C_max в плазме составляет 17 нг/мл и достигается через 2 ч. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.

Фармакокинетические параметры эксеместана носят линейный характер.

Распределение

Связь с белками плазмы - приблизительно 90%. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. При повторном приеме непрогнозируемой кумуляции эксеместана не наблюдается.

Метаболизм

Процесс биотрансформации эксеместана осуществляется путем окисления метиленовой группы в 6 позиции под действием изофермента СYР3А4 и/или восстановления 17-кетогруппы под действием альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Продукты метаболизма эксеместана либо неактивны, либо менее активны в отношении ингибирования ароматазы, чем исходное соединение.

Выведение

Конечный T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Примерно равные количества эксеместана (около 40%) выводятся с мочой и калом в течение недели. От 0.1 до 1% выводится с мочой в неизменном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выраженной связи между системным воздействием препарата и возрастом не установлено.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в 2 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие эксеместана в 2-3 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.

Запрещено использовать препарат во время беременности.

Запрещено использовать препарат в период лактации.

Аромазин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Не рекомендуется использовать препарат у детей.

Для пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.

Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза у женщин в постменопаузе доказана только при наличии у пациенток низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (Т-критерий МПКТ в проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника ≤-2,5 СО) и/или переломов в анамнезе.

Только пожилой возраст или клинические факторы риска развития переломов не являются достаточными основаниями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Эффективность бисфосфонатов (включая ризедроновую кислоту) в отношении предотвращения переломов при остеопорозе у женщин очень пожилого возраста (более 80 лет) меньше, чем у женщин более молодого возраста, что возможно объясняется ростом значимости других возрастных факторов развития переломов (помимо остеопороза).

Одновременно с приемом препарата нельзя принимать пищевые продукты, напитки (кроме питьевой воды) и лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий), так как это может повлиять на абсорбцию ризедроновой кислоты.

Некоторые бисфосфонаты ассоциируются с эзофагитом и язвами пищевода. Поэтому пациенты должны точно следовать инструкции по режиму дозирования и способу применения (смотри раздел "Способ применения и дозы"). Особую значимость рекомендации по приему препарата имеют для пациентов с заболеваниями пищевода, нарушающими проходимость пищевода, такими как стриктура пищевода и ахалазия пищевода.

Особую осторожность следует соблюдать при приеме препарата пациентами, неспособными сидеть в вертикальном положении или стоять как минимум в течение 30 мин после приема препарата (отсутствие достаточного опыта приема препарата у таких пациентов).

Перед началом лечения таблетками Актонель 35 мг следует корректировать гипокальциемию, а также и другую патологию, оказывающую влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушения функции паращитовидных желез, недостаток витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

У онкологических больных, в курс лечения которых включались бисфосфонаты (преимущественно вводимые в/в), наблюдалось развитие челюстного остеонекроза, обычно при удалении зуба и/или при местной инфекции (включая остеомиелит). Многие из этих пациентов получали химиотерапию и глюкокортикостероидные препараты. У пациентов с факторами риска развития челюстного остеонекроза, такими как наличие онкологического заболевания, проведение химиотерапии и/или облучения, прием глюкокортикостероидов, плохая гигиена полости рта, рекомендуется консультация стоматолога перед назначением бисфосфонатов. Кроме этого у таких пациентов следует по возможности избегать проведения хирургических вмешательств на челюсти. В случае развития остеонекроза у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, хирургическое вмешательство на челюсти может приводить к ухудшению состояния.

Нет сведений о том, что отмена лечения бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве на челюсти, снижает риск развития челюстного остеонекроза.

Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поэтому, в тех случаях, когда это клинически обосновано, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Аромазин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими эстрогены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Аромазином сонливости, астении и головокружения. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Официальных исследований по взаимодействию не проводилось, однако во время клинических исследований клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами, а именно нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), Н₂-гистаминоблокаторами, ингибиторами протонного насоса, антацидными средствами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, глюкокортикостероидами, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами и сердечными гликозидами не наблюдалось.

При одновременном приеме ризедроновой кислоты и ацетилсалициловой кислоты или НПВП (3 или более дня в неделю) частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта не увеличивалась.

При необходимости возможно использование ризедроновой кислоты в сочетании с гормонозаместительной терапией эстрогенами.

Пища, напитки (за исключением простой воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию ризедроновой кислоты (см. "Особые указания").

Ризедроновая кислота не подвергается системному метаболизму, не индуцирует изоферменты цитохрома 450, а также слабо связывается с белками, в связи с чем у него маловероятно фармакокинетическое взаимодействие на уровне метаболизма или связи с белком.

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с Аромазином полностью нивелируют его фармакологическое действие.

Эксеместан подвергается метаболизму под влиянием CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. Специфическое ингибирование CYP3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного влияния на фармакокинетику эксеместана. Несмотря на установленное фармакокинетическое взаимодействие эксеместана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, фармакологическая активность Аромазина (подавление эстрогенов) остается без изменений, поэтому коррекции дозы не требуется.

Симптомы передозировки:

У ряда пациентов после значительной передозировки можно ожидать существенное снижение уровня сывороточного кальция. У некоторых из этих пациентов могут также наблюдаться признаки и симптомы гипокальциемии.

Лечение передозировки:

Нет какой-либо специальной информации по лечению острой передозировки таблетками Актонель 35 мг. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка. Для связывания ризедроновой кислоты и уменьшения его абсорбции можно давать молоко или антациды, содержащие магний, кальций или алюминий.

Однократная доза препарата, которая могла бы вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. Применение эксеместана в разовой дозе до 800 мг у здоровых женщин и в суточной дозе до 600 мг у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы хорошо переносились.

Лечение: специфических антидотов нет. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию, а также регулярный контроль жизненно важных функций и тщательное наблюдение.