Гептор и Дюрогезик Матрикс

Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, в т.ч.: жировая дистрофия печени; хронический гепатит; токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы); хронический бескаменный холецистит; холангит; цирроз печени; энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (включая алкогольную).

Внутрипеченочный холестаз у беременных.

Симптомы депрессии.

Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий обезболивания наркотическими анальгетиками: нейропатические боли (в т.ч. болевой синдром при диабетической полиневропатии, травмах нерва, сирингомиелии, рассеянном склерозе, опоясывающем лишае /Herpes zoster/), боли при артритах и артрозах, фантомные боли после ампутации конечностей.

Применяют внутрь, в/м или в/в (очень медленно).

При приеме внутрь суточная доза составляет 800-1600 мг.

При в/в или в/м введении суточная доза составляет 400-800 мг.

Длительность лечения устанавливается индивидуально в зависимости от тяжести и течения заболевания.

У пациентов пожилого возраста лечение рекомендуется начинать с наименьшей рекомендованной дозы, принимая во внимание снижение печеночной, почечной или сердечной функции, наличие сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Дозу препарата Дюрогезик Матрикс следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента и регулярно оценивать ее адекватность после аппликации ТТС.

Начальную дозу препарата Дюрогезик Матрикс подбирают, исходя из предшествующего использования опиоидных анальгетиков. Рекомендуется назначать Дюрогезик Матрикс пациентам с опиоидной толерантностью. Также учитываются другие факторы: общее состояние пациента, в т.ч. масса тела и рост, возраст, степень истощения и степень опиоидной толерантности.

Пациенты, ранее принимавшие опиоиды

Переход от пероральных или парентеральных форм опиоидных анальгетиков к препарату Дюрогезик Матрикс у пациентов с толерантностью к опиоидным анальгетикам следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблицах 1 и 2. Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5 или 25 мкг/ч для достижения наименьшей дозы препарата Дюрогезик Матрикс в зависимости от реакции и дополнительных требований к обезболиванию.

Пациенты, ранее не принимавшие опиоиды

Опыт применения препарата Дюрогезик Матрикс у пациентов, ранее не принимавших опиоидные анальгетики, ограничен. В случаях, когда необходимо назначение препарата Дюрогезик Матрикс пациентам, ранее не принимавших опиоидные анальгетики, рекомендуется начинать с малых доз опиоидных анальгетиков, эквивалентных дозе препарата Дюрогезик Матрикс 25 мкг/ч. После этого пациенты могут быть переведены на дозу 25 мкг/ч препарата Дюрогезик Матрикс. Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5 или 25 мкг/ч для достижения наименьшей дозы препарата Дюрогезик Матрикс в зависимости от реакции и дополнительных требований к обезболиванию (в соответствии с рекомендациями в таблицах 1 и 2).

Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

1. Рассчитать предшествующую 24-часовую потребность в анальгезии.
2. Перевести это количество в эквивалентную пероральную дозу морфина согласно таблицы 1. Все в/м и пероральные дозы опиоидных анальгетиков, приведенных в данной таблице, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.
3. В таблице 2 найти требующуюся для пациента 24-часовую дозу морфина и соответствующую ей дозу препарата Дюрогезик Матрикс.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную обезболивающую дозу

*Данные пероральные дозы рекомендованы при переходе от парентерального к пероральному способу введения.

**Соотношение силы действия морфина при в/м или пероральном способе введения основано на клиническом опыте, полученном при лечении пациентов с хроническими болями.

Таблица 2. Рекомендованная доза препарата Дюрогезик Матрикс (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)*

*В ходе клинических испытаний эти значения суточных доз морфина использовались в качестве основы для перехода на Дюрогезик Матрикс.

Начальная оценка максимального анальгезирующего эффекта препарата Дюрогезик Матрикс не может быть произведена менее чем через 24 ч после аппликации. Этот промежуток времени обусловлен постепенным повышением концентрации фентанила в сыворотке после аппликации.

Для успешного перехода с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации препарата Дюрогезик Матрикс в начальной дозе.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

Для подбора дозы применяют ТТС Дюрогезик Матрикс 12.5 мкг/ч. ТТС Дюрогезик Матрикс следует заменять новой каждые 72 ч. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от достижения необходимого обезболивания. Если после аппликации начальной дозы адекватное обезболивание не достигнуто, то через 3 дня доза может быть увеличена. Далее дозу можно увеличивать через каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 12.5 мкг/ч или 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании (пероральные дозы морфина 45 мг/сут и 90 мг/сут примерно соответствуют дозам препарата Дюрогезик Матрикс 12.5 мкг/ч и 25 мкг/ч соответственно).

Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько ТТС.

Пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия при возникновении "прорывающихся" болей. Некоторым пациентам могут потребоваться дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков при применении препарата Дюрогезик Матрикс в дозе, превышающей 300 мкг/ч.

Способ применения

ТТС Дюрогезик Матрикс следует наносить на плоскую поверхность кожи туловища или верхних отделов рук. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом. Перед аппликацией волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед аппликацией пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла или другие средства, т. к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Перед применением ТТС необходимо тщательно проверить на предмет повреждений. ТТС, поделенные на части, разрезанные или иным образом поврежденные не следует применять ни при каких условиях.

ТТС следует наклеить сразу после извлечения из запаянного пакета. Для извлечения ТТС из пакета следует сложить верхнюю часть пакетика вдоль надреза (обозначен стрелкой) и оторвать ее. Затем открыть пакет так, как открывают книгу. Защитная пленка имеет разрез посредине. Сложить ТТС пополам посредине и удалить каждую половину защитной пленки, не прикасаясь пальцами к липкому слою. ТТС необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации на 30 сек. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. После наклеивания ТТС следует вымыть руки чистой водой.

ТТС Дюрогезик Матрикс рассчитан на непрерывное использование в течение 72 ч. Новая ТТС может быть наклеена на другой участок кожи после удаления ранее наклеенного пластыря. На один и тот же участок кожи ТТС может быть наклеена только с интервалом в несколько дней.

Генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатион бета-синтетазы, нарушение метаболизма цианокобаламина); возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к адеметионину.

• угнетение дыхательного центра, в т.ч. острое угнетение дыхания;
• острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного применением цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диарея;
• раздраженная, облученная или поврежденная кожа в месте аппликации;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к фентанилу или к адгезивным веществам, входящим в состав TTC.

С осторожностью следует применять препарат при хронических заболеваниях легких, внутричерепной гипертензии, опухолях мозга, черепно-мозговых травмах, брадиаритмиях, артериальной гипотензии, при почечной и печеночной недостаточности, у пациентов с печеночной или почечной коликой (в т.ч. в анамнезе), при желчнокаменной болезни, при гипотиреозе, у пациентов пожилого возраста, у истощенных и ослабленных пациентов, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при общем тяжелом состоянии, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, стриктурах мочеиспускательного канала, при лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальной наклонности, при гипертермии, при одновременном приеме инсулина, ГКС, антигипертензивных препаратов и ингибиторов МАО.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе, диарея; редко - рвота, сухость во рту, эзофагит, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечная боль, желудочно-кишечное кровотечение, печеночная колика.

Со стороны нервной системы: редко - спутанность сознания, бессонница, головокружение, головная боль, парестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии, мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны кожных покровов: редко - гипергидроз, зуд, кожная сыпь.

Местные реакции: редко - реакции в месте введения; очень редко - реакции в месте введения, некроз кожи в месте введения.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции; очень редко - отек Квинке, отек гортани.

Прочие: редко - приливы, поверхностный флебит, астения, озноб, гриппоподобные симптомы, слабость, периферические отеки, гипертермия.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, бессонница, головокружение; часто - тревожное состояние, депрессия, гипестезия; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, эйфория, ажитация, судороги (включая клонические судороги и большой эпилетический припадок), амнезия, головная боль, тремор, парестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота, ринит; очень редко - угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), гиповентиляция, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - анорексия, боли в области живота, диспепсия, сухость во рту; очень редко - диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение; очень редко - тахикардия, брадикардия, повышение или снижение АД.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, спазм мочеточников; очень редко - задержка мочи.

Аллергические реакции: нечасто - зуд; очень редко - сыпь, анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Прочие: часто - непроизвольные мышечные сокращения; нечасто - конъюнктивит, ощущение изменения температуры тела, усиленное потоотделение, усталость, недомогание, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, астения, синдром отмены; очень редко - эритема, половая дисфункция, реакции в месте аппликации.

Как для других опиоидных анальгетиков, при повторном применении препарата Дюрогезик Матрикс может развиваться физическая и психическая зависимость и толерантность.

При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению препарата Дюрогезик Матрикс или в случае внезапного прекращения терапии возможны симптомы, характерные для отмены опиоидов (тошнота, рвота, диарея, тревожное состояние, озноб).

Гепатопротектор, обладает антидепрессивной активностью. Оказывает холеретическое и холекинетическое действие. Обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротекторными свойствами.

Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Участвует в биологических реакциях трансметилирования (донатор метильной группы) - молекула S-аденозил-L-метионина (адеметионин), является донатором метильной группы в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран, белков, гормонов, нейромедиаторов; участвует в реакциях транссульфатирования как предшественник цистеина, таурина, глутатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования. Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. Кроме декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом.

Оказывает холеретическое действие, обусловленное повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов, вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Способствует детоксикации желчных кислот, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в т.ч. уровня прямого билирубина, активности ЩФ, аминотрансфераз.

Опиодный анальгетик для трансдермального применения. Фентанил - синтетический анальгетик, взаимодействующий преимущественно с опиоидными μ-рецепторами. Относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности. Нарушает передачу возбуждения по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Общее время действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Практически не оказывает влияния на АД, уменьшает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы.

Способствует наступлению сна. Вызывает эйфорию.

Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию характеризуется значительными индивидуальными различиями.

После однократного приема внутрь в дозе 400 мг C_max адеметионина в плазме достигается через 2-6 ч и составляет 0.7 мг/л. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 5%, при в/м введении - 95%.

Связывание с белками сыворотки крови незначительно.

Проникает через ГЭБ. Независимо от пути введения отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. Метаболизируется в печени. T_1/2 - 1.5 ч. Выводится с почками.

Всасывание и распределение

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл. Дюрогезик Матрикс обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 ч после аппликации. Фентанил высвобождается с относительно постоянной скоростью, которая определяется сополимерной мембраной и диффузией фентанила через кожу. После аппликации Дюрогезика Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно повышается в течение первых 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода времени. Уровень концентрации фентанила в плазме крови пропорционален размеру ТТС.

После повторных аппликаций достигается C_ss в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера.

Средние значения содержания несвязанных с белками плазмы крови фракций фентанила в плазме составляет 13-21%.

Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

После удаления ТТС Дюрогезик Матрикс концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом, при участии CYP3A4 (N-дезалкилирование и гидроксилирование), а также в почках, кишечнике и надпочечниках.

Около 75% фентанила выводится с мочой, в основном в виде метаболитов (не обладающих фармакологической активностью), при этом менее 10% препарата выводится в неизменном виде. Около 9% препарата выделяется с калом, преимущественно в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых, истощенных или ослабленных больных клиренс фентанила может быть сниженным, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении Дюрогезика Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя наблюдалась тенденция к повышению концентрации препарата в плазме крови.

Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что при гемодиализе возможны изменения V_d фентанила, что может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке.

В ходе исследований препарата Дюрогезик Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше.

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на 1/3, если температура тела повышается до 40°C.

В І и II триместрах беременности адеметионин применяют только в случае крайней необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение адеметионина в высоких дозах в III триместре беременности не вызывало никаких нежелательных эффектов.

Применение адеметионина в период грудного вскармливания возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Данных по применению препарата Дюрогезик Матрикс при беременности недостаточно. Отмечались очень редкие случаи синдрома отмены у новорожденных, матери которых хронически применяли Дюрогезик Матрикс при беременности. Дюрогезик Матрикс не следует применять при беременности за исключением случаев острой необходимости.

Не рекомендуется применять Дюрогезик Матрикс при родах, т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком, может оказывать седативное действие и вызвать угнетение дыхания у детей. Следовательно, Дюрогезик Матрикс не следует применять у кормящей матери в период лактации.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять адеметионин у пациентов с почечной недостаточностью, при биполярных расстройствах, одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин); препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан; у пациентов пожилого возраста.

Недостаточность витамина В₁₂ и фолиевой кислоты может привести к уменьшению концентраций адеметионина, поэтому рекомендуется их сопутствующее применение в обычных дозах.

Пациенты с депрессией нуждаются в тщательном наблюдении и постоянной психиатрической помощи при лечении адеметионином с целью контроля эффективности лечения.

При применении у пациентов с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль уровня азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении адеметионина возможно головокружение. Пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут повлиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

Дюрогезик Матрикс нельзя назначать для купирования острой или послеоперационной боли, т.к. нет возможности подбора дозы в течение кратковременного применения, и имеется риск возникновения серьезной и угрожающей жизни гиповентиляции легких в результате применения.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты, требуется тщательный контроль состояния в течение 24 ч после удаления ТТС Дюрогезик Матрикс, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 (13-22) ч.

ТТС Дюрогезик Матрикс нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом, поскольку это может привести к неконтролируемому высвобождению фентанила.

При применении ТТС Дюрогезик Матрикс у пациентов, ранее не принимавших опиоидные анальгетики очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и /или смерти при применении в качестве начальной терапии опиоидными анальгетиками. Возможность развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже в случае применения минимальной дозы ТТС Дюрогезик Матрикс в в качестве начальной терапии опиоидными анальгетиками у пациентов, ранее не принимавших такие препараты.

Угнетение дыхания. Как и при использовании других сильнодействующих опиоидных анальгетиков, при применении препарата Дюрогезик Матрикс у некоторых пациентов может отмечаться значительное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно обследовать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления ТТС Дюрогезик Матрикс. Степень угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы препарата Дюрогезик Матрикс. Лекарственные средства, влияющие на ЦНС, могут усиливать угнетение дыхания.

Дюрогезик Матрикс может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с ХОБЛ и другими хроническими заболеваниями легких. В таких случаях опиоидные анальгетики могут снижать возбудимость дыхательного центра и повышать сопротивление дыханию.

С осторожностью следует применять у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO₂ - если отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушения сознания или кома. Дюрогезик Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с опухолью мозга.

Фентанил может вызывать брадикардию и, таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмиями. Следует с осторожностью применять Дюрогезик Матрикс у пациентов с артериальной гипотензией.

Т.к. фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к задержке выведения препарата. У пациентов с циррозом печени при однократном применении препарата Дюрогезик Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация препарата в сыворотке имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы препарата Дюрогезик Матрикс.

Опиоидные анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Дюрогезик Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Менее 10% фентанила выводится почками в неизменном виде, у фентанила нет известных активных метаболитов, которые выводились бы почками. Данные, полученные при в/в введении фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что V_d фентанила может изменяться при гемодиализе, а это может повлиять на концентрацию препарата в сыворотке. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При появлении симптомов передозировки необходимо уменьшить дозу препарата Дюрогезик Матрикс.

Совместное применение трансдермальных форм фентанила с ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, но возможно в условиях тщательного мониторинга состояния пациента. При назначении препарата Дюрогезик Матрикс одновременно с ингибиторами CYP3A4 требуется строгий контроль для выявления симптомов угнетения дыхания, в таком случае необходима коррекция дозы.

Данные, полученные при исследованиях в/в введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований препарата Дюрогезик Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пациенты пожилого возраста нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы препарата Дюрогезик Матрикс.

Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться период полувыведения препарата, истощенные и ослабленные пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы препарата Дюрогезик Матрикс.

При повторном введении опиоидных анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении опиоидов отмечается редко.

Как и при применении других агонистов опиоидных рецепторов, возможны случаи злоупотребления фентанилом. Злоупотребление или преднамеренное использование препарата Дюрогезик Матрикс не по назначению могут привести к передозировке и/или к смерти. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления опиоидами, могут по прежнему получать адекватную терапию опиоидными анальгетиками модифицированного высвобождения, однако должны находиться под наблюдением за признаками использования не по назначению, злоупотреблению или зависимости.

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрации фентанила в сыворотке могут повышаться примерно на одну треть, если температура тела повышается до 40°С. Следовательно, пациенты с лихорадкой должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных для опиоидных анальгетиков побочных эффектов и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации ТТС Дюрогезик Матрикс.

При необходимости прекращения применения препарата Дюрогезик Матрикс замену данного препарата другими опиоидными анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов необходим по причине постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС Дюрогезик Матрикс, при этом 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает 17 ч. Отмена опиоидной анальгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Дюрогезик Матрикс может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения пациентам необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеется сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, применявшего адеметионин и кломипрамин.

Следует с осторожностью применять адеметионин одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан.

При одновременном применении других препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая опиоидные анальгетики, седативные и снотворные препараты, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные препараты, обладающие седативным эффектом, и алкоголь, возможно повышение риска развития и усиления гиповентиляции, снижение АД, чрезмерное седативное действие (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением ТТС Дюрогезик Матрикс требует особого наблюдения за пациентом).

Одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефадозон, верапамил, дилтиазем, амиодарон) может привести к повышению концентрации фентанила в плазме крови. Следствием этого является повышение интенсивности и длительности как терапевтического действия, так и возможных побочных эффектов, выраженное угнетение дыхания. В таких случаях следует тщательно контролировать состояние пациента. Совместное применение трансдермальных форм фентанила с ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, но возможно в условиях тщательного мониторинга состояния пациента.

Дюрогезик Матрикс усиливает эффект антигипертезивных препаратов. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т. ч. сукцинилхолин) не снижают риск брадикардии и артериальной гипертензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Закись азота усиливает мышечную ригидность.

Бупренорфин уменьшает эффекты фентанила.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными препаратами.

Отмечались серьезные и непредсказуемые эффекты взаимодействия с ингибиторами МАО, с усилением эффектов опиоидных анальгетиков или усилением серотонинергических эффектов. Не рекомендуется одновременное назначение фентанила с ингибиторами МАО.

Симптомы: брадипноэ, апноэ, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция (пациента следует похлопывать по щекам, звать по имени), при необходимости - вспомогательная и искусственная вентиляция легких. Введение специфического антагониста - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может быть более длительным, чем период действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может потребоваться повторное введение налоксона. Симптоматическая и поддерживающая терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - атропин, при снижении АД - восполнение ОЦК). Исчезновение анальгезирующего эффекта может привести к развитию резкого болевого приступа и выбросу катехоламинов.