Актос и Ксалкори

Сахарный диабет типа 2:

• для проведения монотерапии или в составе комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином;
• в качестве дополнительного средства к диетотерапии и физическим упражнениям.

• распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Дозу устанавливают индивидуально.

Актос назначают внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

При монотерапии пациентам, у которых компенсация сахарного диабета не достигается с помощью диетотерапии и физических упражнений, Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 45 мг/сут.

При монотерапии максимальная доза препарата Актос составляет 45 мг 1 раз/сут.

При неэффективности монотерапии следует предусмотреть возможность проведения комбинированной терапии.

При комбинированной терапии c производными сульфонилмочевины Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу производного сульфонилмочевины можно оставить без изменения, при развитии гипогликемии дозу последнего необходимо уменьшить.

В комбинации с метформином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу метформина можно оставить без изменения. Риск развития гипогликемии при данной комбинации незначителен, поэтому необходимость в коррекции дозы метформина маловероятна.

В комбинации с инсулином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу инсулина можно оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении концентрации глюкозы в плазме до уровня менее 100 мг/дл дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. Дальнейшую коррекцию дозы инсулина следует проводить индивидуально с учетом уровня гликемии.

При комбинированной терапии максимальная доза препарата Актос составляет 30 мг/сут.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы препарата Актос не требуется.

Данных о применении препарата Актос в комбинации с другими препаратами тиазолидиндиона не имеется.

Ксалкори применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.

Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза/сут.

Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 ч или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 ч). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза/сут. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по снижению дозы при развитии гематологической и негематологической токсичности приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности^а

^а за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции).

^б критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^в при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Таблица 2. Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности.

^а критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^б при развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз/сут. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

^в не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией.

^г 2 степень - проявляются сопутствующие симптомы, необходимо медицинское вмешательство; 3 степень - тяжелая, необходимо медицинское вмешательство; 4 степень - жизнеугрожающая, необходимо срочное медицинское вмешательство.

^д постоянная отмена препарата для восстановления.

Нарушение функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация кризотиниба в плазме крови может возрастать. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, следует скорректировать дозу препарата Ксалкори до 250 мг 1 раз/сут. После приема препарата как минимум в течение 4 недель дозу можно повысить с учетом индивидуальной переносимости и безопасности до 200 мг 2 раза/сут (см. раздел "Фармакологические свойства"). Применение кризотиниба у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не исследовалось.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с отечным синдромом, анемией, печеночной недостаточностью (повышение активности ферментов печени в 1-2.4 раза выше ВГН), с легкой и умеренной сердечной недостаточностью.

• нарушение функции печени - повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН;
• нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности);
• гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью

Препарат Ксалкори следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT_c, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел "Особые указания"), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (2% - при комбинации с препаратом сульфонилмочевины, 8-15% - при комбинации с инсулином).

Со стороны системы кроветворения: 1-1.6% - анемия (при монотерапии и комбинированной терапии); снижение гемоглобина (2-4%) и гематокрита, которые наблюдаются в основном через 4-12 недель после начала лечения и остаются относительно постоянными (не связаны с какими-либо клинически значимыми гематологическими эффектами и чаще всего обусловлены увеличением объема плазмы).

Со стороны обмена веществ: отеки (4.8% - при монотерапии, 15.3% - при комбинации с инсулином); 5% - увеличение массы тела; редко - повышение активности КФК.

Со стороны пищеварительной системы: около 0.25% - повышение активности АЛТ в > 3 раза от ВГН; редко - гепатит.

Со стороны органа зрения: очень редко - развитие или прогрессирование диабетического отека макулы, сопровождающегося снижением остроты зрения. Прямая зависимость развития отека макулы от приема пиоглитазона не установлена. Врачи должны учитывать возможность развития отека макулы, если пациенты жалуются на снижение остроты зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в проведенных в США плацебо-контролируемых исследованиях частота серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, связанных с увеличением ОЦК, не отличалась у пациентов, получавших только Актос и Актос в сочетании с сульфонилмочевиной, метформином или плацебо. В клиническом исследовании при одновременном назначении препарата Актос и инсулина у небольшого числа пациентов, имевших в анамнезе заболевание сердца, отмечены случаи застойной сердечной недостаточности. Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации NYHA не участвовали в клинических исследованиях по применению препарата, поэтому Актос противопоказан для данной группы пациентов.

Согласно постмаркетинговым данным при применении препарата Актос зарегистрированы случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов вне зависимости от указания на ранее имевшиеся заболевания сердца.

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и невропатия.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия (в т.ч. синусовая); часто - снижение ЧСС, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, обморок.

Со стороны органов чувств: очень часто - нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто - диспепсия; нечасто - печеночная недостаточность, перфорация ЖКТ.

Лабораторные показатели: очень часто - повышение активности печеночных трансаминаз* (АЛТ, АСТ, ГГТ), нарушение функции печени; часто - повышение активности щелочной фосфатазы.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто - лимфопения, анемия, снижение гемоглобина; нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - невропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная невропатия и мотосенсорная невропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полиневропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто - отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

* Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых двух месяцев терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидива изменений не регистрировалось.

Пероральный гипогликемический препарат тиазолидиндионового ряда. Действие пиоглитазона зависит от присутствия инсулина. Является высокоселективным агонистом γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ). PPARγ-рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPARγ модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов. Актос снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинзависимой глюкозы и снижение выброса глюкозы из печени. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

При сахарном диабете типа 2 уменьшение инсулинорезистентности под действием препарата Актос вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, снижение уровня инсулина в плазме и показателя HbA_1c (гликированный гемоглобин). В сочетании с препаратами сульфонилмочевины, метформином или инсулином препарат улучшает гликемический контроль.

При сахарном диабете типа 2 с нарушением липидного обмена на фоне лечения препаратом отмечается снижение уровня триглицеридов и увеличение уровня ЛПВП. При этом уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не меняется.

Противоопухолевый препарат. Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK. Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo.

Всасывание

После приема внутрь натощак пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. C_max в плазме достигается через 2 ч. При приеме пищи наблюдалось незначительное увеличение времени достижения C_max до 3-4 ч, но степень всасывания не изменялась.

Распределение

После приема однократной дозы кажущийся V_d пиоглитазона составляет в среднем 0.63±0.41 (среднее ± SD-квадратичное отклонение) л/кг. Пиоглитазон в значительной степени связывается с белками сыворотки крови человека (>99%), в основном с альбумином; в меньшей степени - с другими белками сыворотки. Метаболиты пиоглитазона M-III и M-IV также в значительной степени связываются с альбумином сыворотки (>98%).

Метаболизм

Как у здоровых добровольцев, так и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом типа 2 C_ss пиоглитазона составляет около 30-50% от C_max общего пиоглитазона в сыворотке и 20-25% от AUC.

Пиоглитазон интенсивно метаболизируется в печени в результате реакций гидроксилирования и окисления с образованием метаболитов М-II, М-IV (гидроокиси-производные пиоглитазона) и M-III (кето-производные пиоглитазона). Метаболиты M-III и М-IV обнаруживаются после многократного введения препарата и являются основными родственными соединениями пиоглитазона. Метаболиты также частично превращаются в конъюгаты глюкуроновой и серной кислот.

Метаболизм пиоглитазона в печени происходит при участии основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4).

В исследовании in vitro пиоглитазон не ингибирует активность изоферментов системы Р450. Исследований влияния пиоглитазона на активность данных ферментов у человека не проводилось.

Выведение

T_1/2 неизмененного пиоглитазона составляет 3-7 ч, общего пиоглитазона (пиоглитазон и активные метаболиты) - 16-24 ч. Общий клиренс составляет 5-7 л/ч.

После приема внутрь около 15-30% дозы пиоглитазона обнаруживается в моче. Почками выводится ничтожно малое количество неизмененного пиоглитазона, в основном он выводится в виде метаболитов и их конъюгатов. При приеме внутрь большая часть дозы выделяется с желчью как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов и выводится из организма с калом.

Концентрации общего пиоглитазона и активных метаболитов в сыворотке крови остаются на достаточно высоком уровне через 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Всасывание и распределение

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4.8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) в диапазоне доз 200 мг-300 мг 2 раза/сут возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

При приеме кризотиниба 2 раза/сут равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_max приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации. Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина. Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O-деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный Т_1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63% и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53% и 2.3% принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут, чем после применения в дозе 250 мг 1 раз/сут (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), т.к. равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и C_max кризотиниба повышались на 79% и 34%, соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба (см. раздел "Способ применения и дозы"). Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе, не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, с концентрацией креатинина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности АСТ (АСТ) или АЛТ (АЛТ) более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность АСТ не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Т.к. кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст

Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол

Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность

Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23-37% выше, чем у представителей других этнических групп.

Применение у детей

Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца

У всех пациентов, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза/сут, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QT_c. В дополнение к этому было установлено, что снижение ЧСС связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Актоса при беременности не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому при необходимости применения Актоса в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения кризотиниба при беременности не проводилось. Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

Женщин детородного возраста следует предупредить о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие Ксалкори , должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении препарата Ксалкори при беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб с грудным молоком. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Противопоказано назначение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

У пожилых пациентов не требуется коррекции начальной дозы.

В комплекс мер для лечения сахарного диабета типа 2 помимо приема препарата Актос необходимо включить рекомендованную диетотерапию и физические упражнения. Это важно не только в начале терапии сахарного диабета типа 2, но также и для поддержания эффективности лекарственной терапии.

Эффективность лечения препаратом предпочтительнее оценивать по уровню HbA_1c, который является наиболее адекватным показателем контроля гликемии в течение длительного времени, по сравнению с определением только уровня гликемии натощак. HbA_1c отражает уровень гликемии в течение последних 2-3 мес. Лечение препаратом Актос рекомендуется проводить в течение времени, достаточного для оценки изменения уровня HbA_1c (3 мес), если при этом не наблюдается ухудшения контроля гликемии.

У пациентов с инсулинрезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая препарат Актос , может вызвать овуляцию. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с отеками.

Пиоглитазон может вызывать задержку жидкости в организме как при монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин. Задержка жидкости в организме может привести к развитию или ухудшению течения имеющейся сердечной недостаточности. Необходимо контролировать наличие симптомов сердечной недостаточности, особенно при сниженном сердечном резерве. При любом ухудшении сердечной функции следует прекратить прием пиоглитазона. Описаны случаи сердечной недостаточности при применении пиоглитазона в сочетании с инсулином.

Поскольку НПВС и пиоглитазон вызывают задержку жидкости в организме, совместное назначение этих препаратов может повысить риск развития отеков.

Особая осторожность требуется при назначении препарата пациентам с заболеваниями сердца, включая инфаркт миокарда, стенокардию, кардиомиопатию и гипертензивные состояния, способствующие развитию сердечной недостаточности.

Поскольку увеличение ОЦК может быстро привести к развитию отечного синдрома и вызвать или усилить проявления сердечной недостаточности, необходимо придерживаться следующих требований.

1) Не следует назначать Актос пациентам с активной сердечной недостаточностью или с сердечной недостаточностью в анамнезе.

2) Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Актос . При возникновении отеков, резкого увеличения массы тела, появлении симптомов сердечной недостаточности следует принять соответствующие меры, например, прекратить прием препарата Актос , назначить "петлевые" диуретики (в т.ч. фуросемид).

3) Необходимо проинструктировать пациента о том, что при появлении отеков, резком увеличении массы тела или изменении симптомов на фоне лечения, следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Поскольку Актос может вызывать отклонения на в ЭКГ и повышать кардио-торакальное соотношение, необходим периодический контроль ЭКГ. При развитии таких нарушений следует пересмотреть режим приема препарата, может потребоваться временная отмена или снижение дозы препарата.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Актос следует определять уровень АЛТ, а также проводить этот контроль каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически после этого.

В период лечения при подозрении на развитие нарушений функции печени (появление тошноты, рвоты, болей в животе, усталости, отсутствия аппетита, темной мочи) следует определить показатели функциональных тестов печени. Решение вопроса о продолжении терапии препаратом Актос следует принимать на основании клинических данных с учетом лабораторных показателей. В случае возникновения желтухи лечение препаратом следует прекратить.

Не следует назначать препарат при наличии клинических проявлений заболевания печени в активной фазе или при увеличении активности АЛТ в 2.5 раза выше ВГН. При умеренно повышенной активности ферментов печени (АЛТ < 2.5 раза выше ВГН) до начала лечения или во время лечения препаратом Актос пациентов необходимо обследовать для определения причины повышения показателей. При умеренном повышении активности ферментов печени следует с осторожностью начинать или продолжать лечение препаратом Актос . В этом случае рекомендуется более частый контроль клинической картины и проведение исследования уровня активности печеночных ферментов.

В случае увеличения активности трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ в >2.5 раза выше ВГН) на фоне лечения препаратом Актос контроль функции печени следует проводить чаще и до тех пор, пока уровень не вернется к норме или к показателям, которые наблюдались до проведения лечения. Если активность АЛТ в 3 раза превышает ВГН, то повторный тест по определению активности АЛТ следует провести как можно быстрее. Если активность АЛТ остается на уровне в 3 раза больше ВГН, лечение препаратом Актос следует прекратить.

До начала лечения препаратом Актос , в течение первого года лечения (каждые 2 месяца) и затем периодически следует контролировать активность АЛТ.

У пациентов, получающих кетоконазол одновременно с препаратом Актос , следует регулярно проводить контроль содержания глюкозы в крови.

Имеются сообщения о развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 0.5%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью).

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита. Данное состояние развивалось в общем в течение 3 месяцев после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита, связанного с проводимой терапией, кризотиниб следует отменить.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 недель приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Тошнота и рвота в среднем развиваются в течение 2-3 дней. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести, а их частота снижалась после 3-4 недель терапии. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии, затем с периодичностью не реже 1 раза в месяц или чаще при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4 степени токсичности по классификации CTCAE. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3 или 4 степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QT_c, предрасположенных к данному состоянию или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. Дозу следует корректировать соответственно рекомендациям в разделе "Способ применения и дозы".

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других лекарственных средств, снижающих ЧСС (например, бета-адреноблокаторов, недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов, таких как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы препарата не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии (см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").

На фоне приема кризотиниба были отмечены случаи развития кистозного поражения почек. У этих пациентов не наблюдалось клинически значимых отклонений в анализах мочи или нарушения функции почек, однако, у некоторых пациентов отмечалось распространение кисты за пределы почечной капсулы. При развитии кистозного поражения почек рекомендуется мониторинг, включающий в себя лабораторные и функциональные методы обследования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Ксалкори на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работы с движущимися механизмами и т.д.).

У пациентов, принимающих Актос и пероральные контрацептивы, возможно снижение эффективности контрацепции.

Не отмечается изменений фармакокинетики и фармакодинамики при одновременном применении препарата Актос с глипизидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, метформином.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

Данные о фармакокинетическом взаимодействии препарата Актос с эритромицином, астемизилом, блокаторами кальциевых каналов, цизапридом, кортикостероидами, циклоспорином, гиполипидемическими средствами (статины), такролимусом, триазоламом, триметрексатом и итраконазолом отсутствуют.

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами уридин-5-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФГТ)

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотиниб-опосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФГТ, маловероятно.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUC_inf и C_max возрастают приблизительно в 3.2 и 1.4 раза, соответственно, по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать его употребления на фоне терапии данным препаратом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Однократное применение кризотиниба в дозе 250 мг одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз/сут) приводило к снижению значений AUC_inf и C_max кризотиниба на 82% и 69%, соответственно, по сравнению с приемом последнего в монотерапии. Однако выраженность влияния индукторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Лекарственные средства, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астемизолом, цизапридом и терфенадином).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза/сут пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3.65 раз (90% ДИ: 2.63-5.07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от pH: при низких (кислых) значениях pH растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола 1 раз/сут в течение 5 дней приводит к снижению общей AUC_inf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения C_max кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение pH желудочного сока (такими как, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров

Кризотиниб является ингибитором P-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами P-гликопротеина.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и OCT2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени OATP1B1 или OATP1B3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Передозировка препарата Актос при монотерапии не сопровождается возникновением специфических клинических симптомов.

Передозировка препарата Актос в сочетании с препаратом сульфонилмочевины может сопровождаться развитием симптомов гипогликемии.

Лечение: проведение симптоматической терапии в зависимости от клинических проявлений (например, лечение гипогликемии). Специфического антидота не существует.

В случае передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.