Актос и Стрептомицин

Сахарный диабет типа 2:

• для проведения монотерапии или в составе комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином;
• в качестве дополнительного средства к диетотерапии и физическим упражнениям.

Первичный туберкулез легких и других органов. Венерическая гранулема. Туляремия. Чума. Бруцеллез. Бактериальный эндокардит (только в сочетании с бензилпенициллином или с ванкомицином). Острые бактериальные кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей (после установления чувствительности возбудителя).

Дозу устанавливают индивидуально.

Актос назначают внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

При монотерапии пациентам, у которых компенсация сахарного диабета не достигается с помощью диетотерапии и физических упражнений, Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. При необходимости доза может быть постепенно увеличена до 45 мг/сут.

При монотерапии максимальная доза препарата Актос составляет 45 мг 1 раз/сут.

При неэффективности монотерапии следует предусмотреть возможность проведения комбинированной терапии.

При комбинированной терапии c производными сульфонилмочевины Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу производного сульфонилмочевины можно оставить без изменения, при развитии гипогликемии дозу последнего необходимо уменьшить.

В комбинации с метформином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу метформина можно оставить без изменения. Риск развития гипогликемии при данной комбинации незначителен, поэтому необходимость в коррекции дозы метформина маловероятна.

В комбинации с инсулином Актос назначают в дозе 15 мг или 30 мг 1 раз/сут. В начале лечения препаратом Актос дозу инсулина можно оставить без изменения. При развитии гипогликемии и снижении концентрации глюкозы в плазме до уровня менее 100 мг/дл дозу инсулина можно уменьшить на 10-25%. Дальнейшую коррекцию дозы инсулина следует проводить индивидуально с учетом уровня гликемии.

При комбинированной терапии максимальная доза препарата Актос составляет 30 мг/сут.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы препарата Актос не требуется.

Данных о применении препарата Актос в комбинации с другими препаратами тиазолидиндиона не имеется.

Устанавливают индивидуально. Вводят в/м, интратрахеально, в виде аэрозолей, внутрикавернозно. Длительность лечения определяется формой и фазой заболевания.

При в/м введении суточная доза для взрослых составляет 0.5-1 г/сут, для детей - 10-20 мг/кг массы тела/сут.

Внутрикавернозно стрептомицин вводят путем инсуффляции в виде сухого вещества или инстилляции 10% раствора 1 раз/сут (только в условиях стационара).

Интратрахеально или в виде аэрозолей взрослым назначают по 0.5-1 г 2-3 раза в неделю.

Максимальные дозы: при в/м введении суточная доза для взрослых - 2 г, для детей - 1 г, для взрослых старше 40 лет или пациентов с массой тела менее 50 кг - 750 мг; при внутрикавернозном введении - 1 г (суммарно) независимо от числа каверн.

• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с отечным синдромом, анемией, печеночной недостаточностью (повышение активности ферментов печени в 1-2.4 раза выше ВГН), с легкой и умеренной сердечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность к стрептомицину и другим аминогликозидам, в т.ч. в анамнезе; заболевания, связанные с воспалением VIII пары ЧМН, тяжелая форма сердечно-сосудистой недостаточности, тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией; беременность, период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью: миастения, паркинсонизм, ботулизм, облитерирующий эндартеринт, сердечная недостаточность II-III степени, хроническая почечная недостаточность, дегидратация, нарушение мозгового кровообращения, склонность к кровоточивости; детский возраст, пожилой возраст.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (2% - при комбинации с препаратом сульфонилмочевины, 8-15% - при комбинации с инсулином).

Со стороны системы кроветворения: 1-1.6% - анемия (при монотерапии и комбинированной терапии); снижение гемоглобина (2-4%) и гематокрита, которые наблюдаются в основном через 4-12 недель после начала лечения и остаются относительно постоянными (не связаны с какими-либо клинически значимыми гематологическими эффектами и чаще всего обусловлены увеличением объема плазмы).

Со стороны обмена веществ: отеки (4.8% - при монотерапии, 15.3% - при комбинации с инсулином); 5% - увеличение массы тела; редко - повышение активности КФК.

Со стороны пищеварительной системы: около 0.25% - повышение активности АЛТ в > 3 раза от ВГН; редко - гепатит.

Со стороны органа зрения: очень редко - развитие или прогрессирование диабетического отека макулы, сопровождающегося снижением остроты зрения. Прямая зависимость развития отека макулы от приема пиоглитазона не установлена. Врачи должны учитывать возможность развития отека макулы, если пациенты жалуются на снижение остроты зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в проведенных в США плацебо-контролируемых исследованиях частота серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, связанных с увеличением ОЦК, не отличалась у пациентов, получавших только Актос и Актос в сочетании с сульфонилмочевиной, метформином или плацебо. В клиническом исследовании при одновременном назначении препарата Актос и инсулина у небольшого числа пациентов, имевших в анамнезе заболевание сердца, отмечены случаи застойной сердечной недостаточности. Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации NYHA не участвовали в клинических исследованиях по применению препарата, поэтому Актос противопоказан для данной группы пациентов.

Согласно постмаркетинговым данным при применении препарата Актос зарегистрированы случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов вне зависимости от указания на ранее имевшиеся заболевания сердца.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, повышение активности АЛТ, ACT; гипербилирубинемия.

Со стороны нервной системы: ототоксичность (снижение слуха вплоть до необратимой глухоты, звон, гудение или ощущение заложенности в ушах), вестибулярные и лабиринтные нарушения (дискоординация, головокружение, тошнота, рвота, неустойчивость), амблиопия, головная боль, сонливость, слабость, периферический неврит, неврит лицевого нерва (ощущение жжения в области лица или полости рта, онемение, покалывание), редко - нейромышечная блокада при одновременном введении с миорелаксантами (затруднение дыхания, ночные апноэ, остановка дыхания), нейротоксическое действие (подергивание мышц, парестезии, эпилептические припадки, арахноидит, энцефалопатии).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (значительное увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, олигурия, полиурия, жажда, анорексия, тошнота, рвота).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, панцитопепия, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: зуд. гиперемия кожи, сыпь, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Местные реакции: гиперемия и боль в месте введения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эксфолиативный дерматит.

Со стороны лабораторных показателей: азотемия, эозинофилия.

Пероральный гипогликемический препарат тиазолидиндионового ряда. Действие пиоглитазона зависит от присутствия инсулина. Является высокоселективным агонистом γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ). PPARγ-рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPARγ модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов. Актос снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинзависимой глюкозы и снижение выброса глюкозы из печени. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

При сахарном диабете типа 2 уменьшение инсулинорезистентности под действием препарата Актос вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, снижение уровня инсулина в плазме и показателя HbA_1c (гликированный гемоглобин). В сочетании с препаратами сульфонилмочевины, метформином или инсулином препарат улучшает гликемический контроль.

При сахарном диабете типа 2 с нарушением липидного обмена на фоне лечения препаратом отмечается снижение уровня триглицеридов и увеличение уровня ЛПВП. При этом уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не меняется.

Антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов. Образуется в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus или других видов Streptomyces spp. В низких концентрациях оказывает бактериостатическое действие: проникая внутрь микробной клетки, связывается со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице бактериальной рибосомы, нарушая образование инициирующего комплекса “матричная РНК + 30S субъединица рибосомы”, что приводит к распаду полирибосом, вследствие этого возникают дефекты при считывании информации с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что в итоге приводит к остановке роста и развития микробной клетки.

В более высоких концентрациях стрептомицин оказывает бактерицидный эффект (повреждает цитоплазматические мембраны, вызывая гибель микробной клетки).

Обладает широким спектром противомикробного действия. Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, большинства грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia pestis), Brucella spp., Francisella tularensis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, некоторых грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus spp., Corynebacterium diphtheriae). Умеренно активен в отношении Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Enterococcus spp.

Вторичная устойчивость бактерий развивается быстро.

Стрептомицин неактивен в отношении анаэробных бактерий, Spirochaetaceae, Rickettsia spp., Pseudomonas aeruginosa.

Всасывание

После приема внутрь натощак пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. C_max в плазме достигается через 2 ч. При приеме пищи наблюдалось незначительное увеличение времени достижения C_max до 3-4 ч, но степень всасывания не изменялась.

Распределение

После приема однократной дозы кажущийся V_d пиоглитазона составляет в среднем 0.63±0.41 (среднее ± SD-квадратичное отклонение) л/кг. Пиоглитазон в значительной степени связывается с белками сыворотки крови человека (>99%), в основном с альбумином; в меньшей степени - с другими белками сыворотки. Метаболиты пиоглитазона M-III и M-IV также в значительной степени связываются с альбумином сыворотки (>98%).

Метаболизм

Как у здоровых добровольцев, так и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом типа 2 C_ss пиоглитазона составляет около 30-50% от C_max общего пиоглитазона в сыворотке и 20-25% от AUC.

Пиоглитазон интенсивно метаболизируется в печени в результате реакций гидроксилирования и окисления с образованием метаболитов М-II, М-IV (гидроокиси-производные пиоглитазона) и M-III (кето-производные пиоглитазона). Метаболиты M-III и М-IV обнаруживаются после многократного введения препарата и являются основными родственными соединениями пиоглитазона. Метаболиты также частично превращаются в конъюгаты глюкуроновой и серной кислот.

Метаболизм пиоглитазона в печени происходит при участии основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4).

В исследовании in vitro пиоглитазон не ингибирует активность изоферментов системы Р450. Исследований влияния пиоглитазона на активность данных ферментов у человека не проводилось.

Выведение

T_1/2 неизмененного пиоглитазона составляет 3-7 ч, общего пиоглитазона (пиоглитазон и активные метаболиты) - 16-24 ч. Общий клиренс составляет 5-7 л/ч.

После приема внутрь около 15-30% дозы пиоглитазона обнаруживается в моче. Почками выводится ничтожно малое количество неизмененного пиоглитазона, в основном он выводится в виде метаболитов и их конъюгатов. При приеме внутрь большая часть дозы выделяется с желчью как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов и выводится из организма с калом.

Концентрации общего пиоглитазона и активных метаболитов в сыворотке крови остаются на достаточно высоком уровне через 24 ч после однократного введения суточной дозы.

После в/м введения стрептомицин быстро и полностью всасывается из места инъекции. Распределяется во всех тканях организма. Связывание с белками плазмы низкое (0-10%). Не метаболизируется. T_1/2 - 2-4 ч. Выводится в неизмененном виде с мочой.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Актоса при беременности не проводилось.

Неизвестно, выделяется ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому при необходимости применения Актоса в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Стрептомицин проникает через плацентарный барьер и может оказывать нефротоксическое действие на плод У грудных детей, матери которых получали стрептомицин при беременности, возможно развитие глухоты. Выделяется с грудным молоком.

С осторожностью следует применять у детей - строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и схемах. Детям до 1 года стрептомицин назначают только по жизненным показаниям.

В комплекс мер для лечения сахарного диабета типа 2 помимо приема препарата Актос необходимо включить рекомендованную диетотерапию и физические упражнения. Это важно не только в начале терапии сахарного диабета типа 2, но также и для поддержания эффективности лекарственной терапии.

Эффективность лечения препаратом предпочтительнее оценивать по уровню HbA_1c, который является наиболее адекватным показателем контроля гликемии в течение длительного времени, по сравнению с определением только уровня гликемии натощак. HbA_1c отражает уровень гликемии в течение последних 2-3 мес. Лечение препаратом Актос рекомендуется проводить в течение времени, достаточного для оценки изменения уровня HbA_1c (3 мес), если при этом не наблюдается ухудшения контроля гликемии.

У пациентов с инсулинрезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая препарат Актос , может вызвать овуляцию. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с отеками.

Пиоглитазон может вызывать задержку жидкости в организме как при монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин. Задержка жидкости в организме может привести к развитию или ухудшению течения имеющейся сердечной недостаточности. Необходимо контролировать наличие симптомов сердечной недостаточности, особенно при сниженном сердечном резерве. При любом ухудшении сердечной функции следует прекратить прием пиоглитазона. Описаны случаи сердечной недостаточности при применении пиоглитазона в сочетании с инсулином.

Поскольку НПВС и пиоглитазон вызывают задержку жидкости в организме, совместное назначение этих препаратов может повысить риск развития отеков.

Особая осторожность требуется при назначении препарата пациентам с заболеваниями сердца, включая инфаркт миокарда, стенокардию, кардиомиопатию и гипертензивные состояния, способствующие развитию сердечной недостаточности.

Поскольку увеличение ОЦК может быстро привести к развитию отечного синдрома и вызвать или усилить проявления сердечной недостаточности, необходимо придерживаться следующих требований.

1) Не следует назначать Актос пациентам с активной сердечной недостаточностью или с сердечной недостаточностью в анамнезе.

2) Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими Актос . При возникновении отеков, резкого увеличения массы тела, появлении симптомов сердечной недостаточности следует принять соответствующие меры, например, прекратить прием препарата Актос , назначить "петлевые" диуретики (в т.ч. фуросемид).

3) Необходимо проинструктировать пациента о том, что при появлении отеков, резком увеличении массы тела или изменении симптомов на фоне лечения, следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Поскольку Актос может вызывать отклонения на в ЭКГ и повышать кардио-торакальное соотношение, необходим периодический контроль ЭКГ. При развитии таких нарушений следует пересмотреть режим приема препарата, может потребоваться временная отмена или снижение дозы препарата.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Актос следует определять уровень АЛТ, а также проводить этот контроль каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически после этого.

В период лечения при подозрении на развитие нарушений функции печени (появление тошноты, рвоты, болей в животе, усталости, отсутствия аппетита, темной мочи) следует определить показатели функциональных тестов печени. Решение вопроса о продолжении терапии препаратом Актос следует принимать на основании клинических данных с учетом лабораторных показателей. В случае возникновения желтухи лечение препаратом следует прекратить.

Не следует назначать препарат при наличии клинических проявлений заболевания печени в активной фазе или при увеличении активности АЛТ в 2.5 раза выше ВГН. При умеренно повышенной активности ферментов печени (АЛТ < 2.5 раза выше ВГН) до начала лечения или во время лечения препаратом Актос пациентов необходимо обследовать для определения причины повышения показателей. При умеренном повышении активности ферментов печени следует с осторожностью начинать или продолжать лечение препаратом Актос . В этом случае рекомендуется более частый контроль клинической картины и проведение исследования уровня активности печеночных ферментов.

В случае увеличения активности трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ в >2.5 раза выше ВГН) на фоне лечения препаратом Актос контроль функции печени следует проводить чаще и до тех пор, пока уровень не вернется к норме или к показателям, которые наблюдались до проведения лечения. Если активность АЛТ в 3 раза превышает ВГН, то повторный тест по определению активности АЛТ следует провести как можно быстрее. Если активность АЛТ остается на уровне в 3 раза больше ВГН, лечение препаратом Актос следует прекратить.

До начала лечения препаратом Актос , в течение первого года лечения (каждые 2 месяца) и затем периодически следует контролировать активность АЛТ.

У пациентов, получающих кетоконазол одновременно с препаратом Актос , следует регулярно проводить контроль содержания глюкозы в крови.

Стрептомицин может маскировать проявления сифилиса. При возможности смешанной инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес.

В период лечения стрептомицином необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов. При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу стрептомицина снижают или прекращают лечение.

Вероятность развития нефротоксичности увеличивается у больных с нарушением функции почек, а также при применении стрептомицина в высоких дозах или в течение длительного времени (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции ночек). В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек.

Стрептомицин изменяет нормальную флору кишечника с усилением роста Clostridium difficile, в связи с чем могут появиться различной степени выраженности длительная диарея, боль в животе, повышение температуры, интоксикация (слабость, тошнота, рвота), лейкоцитоз. Не следует применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Риски токсичности увеличиваются прямо пропорционально увеличению длительности терапии стрептомицином.

Внутрикавернозное введение стрептомицина не рекомендуется при незаращении плевральной полости в месте введения катетера и в случае прикорневой локализации каверн.

При отсутствии положительной клинической динамики терапию стрептомицином следует отменить. Следует иметь в виду возможность развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения стрептомицина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов, принимающих Актос и пероральные контрацептивы, возможно снижение эффективности контрацепции.

Не отмечается изменений фармакокинетики и фармакодинамики при одновременном применении препарата Актос с глипизидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, метформином.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

Данные о фармакокинетическом взаимодействии препарата Актос с эритромицином, астемизилом, блокаторами кальциевых каналов, цизапридом, кортикостероидами, циклоспорином, гиполипидемическими средствами (статины), такролимусом, триазоламом, триметрексатом и итраконазолом отсутствуют.

При одновременном применении с аминогликозидами, полимиксинами, капреомицином увеличивается риск развития ото- и нефротоксического действия.

При одновременном применении стрептомицина с препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу (в т.ч. средства для ингаляционного наркоза, опиоидные анальгетики), возможно усиление нервно-мышечной блокады.

При одновременном применении стрептомицин снижает эффективность антимиастенических препаратов.

При одновременном в/в применении индометацина снижается почечный клиренс стрептомицина, повышается концентрация стрептомицина в крови и увеличивается его период полувыведения.

Стрептомицин проявляет синергизм при одновременном назначении с бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами и цефалоспоринами).

При одновременном применении метоксифлуран увеличивает риск развития побочных эффектов стрептомицина.

Передозировка препарата Актос при монотерапии не сопровождается возникновением специфических клинических симптомов.

Передозировка препарата Актос в сочетании с препаратом сульфонилмочевины может сопровождаться развитием симптомов гипогликемии.

Лечение: проведение симптоматической терапии в зависимости от клинических проявлений (например, лечение гипогликемии). Специфического антидота не существует.