Герцептин и Периндоприл Плюс Индапамид

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
• в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин , при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с капецитабином или в/в введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин является обязательным.

Герцептин вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Герцептин не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Герцептин совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению концентрата

Содержимое флакона с препаратом Герцептин разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН=6.0.

Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.

1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин , направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.

2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Концентрат раствора препарата Герцептин , приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует выбросить. Не замораживать!

В качестве растворителя препарата Герцептин 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 ч при температуре 2-8°С и должен быть выброшен по истечении этого времени. Не замораживать!

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Определить объем раствора:

• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг)×доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора);

• необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг)×доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора).

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузий может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии.

В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США) возможно возобновление инфузии. В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин .

Метастатический рак молочной железы

Еженедельное введение

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Альтернативное введение - через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом

Паклитаксел или доцетаксел вводились на следующий день после введения препарата Герцептин (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после последующего введения препарата Герцептин , если при предшествовавшем введении Герцептин переносился хорошо.

Применение в комбинации с ингибитором ароматазы

Герцептин и анастрозол вводились в день 1. Ограничений по времени введения препарата Герцептин и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).

Ранние стадии рака молочной железы

Еженедельное введение

При еженедельном введении Герцептин вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее - в поддерживающей 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Нагрузочная доза вводится в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Введение через 3 недели

При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной в/в капельной инфузии).

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Применение препарата Герцептин при ранних стадиях рака молочной железы изучено в комбинации с химиотерапией согласно схемам, описанным ниже.

Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом

Паклитаксел:

• 80 мг/м² в виде длительной в/в инфузии, еженедельно, в течение 12 недель или
• 175 мг/м² в виде длительной в/в инфузии, каждые 3 недели в течение 4 циклов (в день 1 каждого цикла).

Доцетаксел:

• 100 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 1 ч, каждые 3 недели, в течение 4 циклов (начиная в день 2 в цикле 5, далее в день 1 в каждый последующий цикл).

Герцептин :

• начиная с первой дозы паклитаксела или доцетаксела, Герцептин вводился согласно еженедельной схеме во время химиотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю).

В дальнейшем монотерапия препаратом Герцептин продолжалась согласно еженедельной схеме после применения в комбинации с паклитакселом или согласно введению через 3 недели после применения в комбинации с доцетакселом. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин от момента первого введения составила 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если паклитаксел или доцетаксел и препарат Герцептин должны были вводиться в один день, то паклитаксел или доцетаксел вводился первым.

Применение в комбинации с доцетакселом и карбоплатином

Доцетаксел/карбоплатин (каждые 3 недели в течение 6 циклов, начиная со дня 2 первого цикла, далее в день 1 в каждый последующий цикл):

• доцетаксел в дозе 75 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 1 ч, за которым следовал карбоплатин в дозе для достижения целевой AUC - 6 мг/мл/мин, в виде в/в инфузии, в течение 30-60 мин.

Герцептин :

• Герцептин совместно с химиотерапией вводился согласно еженедельной схеме (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю). После химиотерапии монотерапия препаратом Герцептин продолжалась согласно введению через 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин от момента первого введения составила 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если доцетаксел, карбоплатин и препарат Герцептин должны были вводиться в один день, то первым вводился доцетаксел, за которым следовал карбоплатин, далее Герцептин .

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Герцептин вводился согласно режиму каждые 3 недели в комбинации с неоадъювантной химиотерпией (10 циклов):

• доксорубицин 60 мг/м² и паклитаксел 150 мг/м², каждые 3 недели, в течение 3 циклов;
• далее - паклитаксел 150 мг/м², каждые 3 недели, в течение 4 циклов;
• далее - циклофосфамид, метотрексат и фторурацил в день 1 и 8, каждые 4 недели, в течение 3 циклов.

После проведения оперативного вмешательства адъювантная монотерапия препаратом Герцептин продолжалась согласно режиму каждые 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин составила 1 год.

Распространенный рак желудка

Введение через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудка

Продолжительность терапии

Лечение препаратом Герцептин у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее).

Пропуск в плановом введении

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с ранее установленным графиком.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела), в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела).

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

Снижение дозы препарата Герцептин у больных пожилого возраста не требуется.

Назначают внутрь 1 раз/сут. предпочтительно в утренние часы до завтрака, запивая достаточным количеством жидкости.

Дозы приводятся для соотношения периндоприл/индапамид.

Начальная доза препарата Периндоприл плюс Индапамид - 0.625мг/2мг (1 таблетка) 1 раз/сут. Если через 1 месяц приема препарата не удается достичь адекватного контроля АД. то дозу препарата следует увеличить до 1.25мг/4мг (1 таблетка) 1раз/сут.

Пациентам с почечной недостаточностью (КК 60 мл/мин и более) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с КК 30-60 мл/мин максимальная доза препарата Периндоприл плюс Индапамид составляет 0,625мг/2мг (1 таблетка) 1 раз/сут, лечение следует начинать с подбора доз периндоприла и индапамида в режиме монотерапии. При КК менее 30 мл/мин применение препарата Периндоприл плюс Индапамид противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентам с умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени применение препарата Периндоприл плюс Индапамид противопоказано.

Для пациентов пожилого возраста начальная доза препарата Периндоприл плюс Индапамид составляет 0,625 мг/2 мг (1 таблетка) 1раз/сут.

У пациентов пожилого возраста перед началом приема препарата Периндоприл плюс Индапамид следует оценить функцию почек и содержание калия в плазме крови. Начальную дозу препарата Периндоприл плюс Индапамид подбирают в зависимости от степени снижения АД, особенно при снижении ОЦК и при хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA). Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Риск артериальной гипотензии существует у всех больных, однако особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Периндоприл плюс Индапамид у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение препаратом следует начинать с дозы 0.625 мг/2 мг (начальная доза). У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение препаратом Периндоприл плюс Индапамид следует начинать в условиях стационара с дозы 0.625 мг/2 мг под контролем функции почек и содержания калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться острая почечная недостаточность, которая обратима после отмены препарата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение препаратом Периндоприл плюс Индапамид необходимо начинать с начальной дозы 0,625мг/2мг под врачебным контролем.

• повышенная чувствительность к трастузумабу, белку мыши или любому компоненту препарата;
• тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом;
• больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность применения препарата у данных групп пациентов не изучены);
• одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС; артериальной гипертензии; сердечной недостаточности; сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие; предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом; фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; пациентам пожилого возраста.

Периндоприл

• повышенная чувствительность к периндоприлу и другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибитора АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Индапамид

• повышенная чувствительность к индапамиду и другим производными сульфонамида;
• тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);
• гипокалиемия;
• одновременное применение с ЛС, способными вызвать аритмию типа "пируэт";
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Периндоприл плюс Индапамид

• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• одновременный прием с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, и у пациентов с гиперкалиемией;
• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;
• из-за отсутствия достаточного клинического опыта препарат Периндоприл плюс Индапамид не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: следует применять препарат при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); на фоне терапии иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); при угнетении костномозгового кроветворения; снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) (из-за приема диуретиков, диеты с ограничением поваренной соли, рвоты, диареи); при ишемической болезни сердца (ИБС); цереброваскулярных заболеваниях; реноваскуляриой гипертензии; хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA); при гиперурикемии (особенно сопровождающейся подагрой и уратным нсфролитиазом); лабильности АД; при гемодиализе с применением высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (риск развития анафилактоидных реакций); перед процедурой афереза ЛПНП с помощью декстрина сульфата; одновременно с проведением десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых насекомых); при состоянии после трансплантации почки; стенозе аортального и/или митрального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; у пациентов пожилого возраста. У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы. У пациентов негроидной расы ангионевротический отек развивается чаще, чем у пациентов других рас.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин , являются: нарушения со стороны сердца; реакции, связанные с введением; гематотоксичность (в частности, нейтропения); инфекции и нарушения со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения при ранних стадиях РМЖ сопоставим с известным профилем безопасности для в/в лекарственной формы.

Некоторые нежелательные явления/реакции чаще развивались при применении лекарственной формы для п/к введения:

• cерьезные нежелательные явления (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации): 14.1% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 21.5% при применении лекарственной формы для п/к введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологических нарушений (0.7% против 1.7%);
• инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 3% при применении лекарственной формы для п/к введения;
• реакции, связанные с введением: 37.2% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 47.8% при применении лекарственной формы для п/к введения;
• артериальная гипертензия: 4.7% при применении лекарственной формы для в/в введения в сравнении с 9.8% при применении лекарственной формы для п/к введения.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, инфекции; часто - нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фарингит; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; неизвестно - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; неизвестно - анафилактические реакции¹, анафилактический шок¹.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалиемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор², головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто - периферическая невропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД², нарушение сердечного ритма², ощущение сердцебиения¹, трепетание (предсердий или желудочков)², снижение фракции выброса левого желудочка³, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (хроническая)¹, суправентрикулярная тахиаритмия^1,2, кардиомиопатия, артериальная гипотензия^{1, 2}, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".

Со стороны дыхательной системы: очень часто - хрипы^{1, 2}, одышка¹, кашель, пневмония, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот¹; редко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз¹, дыхательная недостаточность¹, инфильтрация легких¹, острый отек легких¹, острый респираторный дистресс-синдром¹, бронхоспазм¹, гипоксия¹, снижение насыщения гемоглобина кислородом¹, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ², боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица², алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; неизвестно - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечная скованность², миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - заболевание почек; неизвестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молочной железы/мастит.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода.

Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, реакции, связанные с введением препарата, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.

¹ - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

² - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с реакциями на введение. Точное процентное количество не установлено.

³ - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Нарушения со стороны сердца

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших препарат Герцептин , наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм "галопа" или снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения препарата Герцептин в/в в комбинации с адъювантной химиотерапией частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени (а именно симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин ), и у пациентов, получавших Герцептин после таксанов (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших Герцептин совместно с таксанами (2%).

Опыт применения препарата Герцептин в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении препарата Герцептин в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 мес и у 0.8% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4.6%. Тяжелая ХСН была обратима в 71.4% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 79.5% случаев. Приблизительно 17% явлений, связанных с нарушениями со стороны сердца, возникли после завершения терапии препаратом Герцептин .

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота нарушений со стороны сердца при в/в введении препарата Герцептин в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерпии паклитакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин частота составила 6%-9%. Наибольшая частота нарушений со стороны сердца наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%-10%).

В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших препараты Герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с нарушениями со стороны сердца наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Реакции, связанные с введением, и реакции гиперчувствительности

Реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль наблюдались при применении препарата Герцептин . Частота реакций на введение всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин совместно с химиотерапией или применялся в качестве монотерапии.

При сравнении препарата Герцептин в лекарственной форме для в/в введения с лекарственной формой для п/к введения частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составила 37.2% и 47.8%, соответственно. Среди тяжелых реакций наблюдались только явления 3 степени тяжести у 2% и 1.7% пациентов соответственно. Реакции 4 и 5 степени тяжести не зарегистрированы. Все тяжелые реакции при п/к применении препарата Герцептин развивались на фоне совместного применения химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная гиперчувствительность. Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали покраснение, зуд, отек и сыпь в месте введения.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (≥3 степени тяжести в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака в США (NCI СТСАЕ) версия 3.0) составляет 5% для препарата Герцептин в лекарственной форме для в/в введения по сравнению с 7.1% для препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации) составляет 4.4% при в/в применении препарата Герцептин и 8.1% - при п/к. Разница между лекарственными формами наблюдалась в основном в рамках фазы адъювантной терапии (монотерапии) и в основном за счет инфекций послеоперационных ран, хотя имелись различия и по частоте других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Все явления разрешились в среднем в течение 13 дней при применении препарата Герцептин в лекарственной форме для в/в введения и в течение 17 дней при применении препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения.

Повышение АД

Частота повышения АД на фоне применения препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения в 2 раза выше по сравнению с применением в лекарственной форме для в/в введения (9.8% по сравнению с 4.7% соответственно). При этом доля пациентов с тяжелыми явлениями (NCI СТСАЕ ≥3 степени) больше среди пациентов, получавших препарат Герцептин в лекарственной форме для п/к введения (2%), по сравнению с <1% в группе пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для в/в введения. Все пациенты, сообщившие о тяжелой артериальной гипертензии, кроме одного, имели артериальную гипертензию в анамнезе до включения в исследование. Развитие тяжелых нежелательных явлений повышения АД возможно как в день инъекции, так и в последующие дни.

Переход с лекарственной формы для в/в введения препарата Герцептин на лекарственную форму для п/к введения и наоборот

В целом переход с лекарственной формы для в/в введения препарата Герцептин на лекарственную форму для п/к введения у пациентов с ранними стадиями HER2- положительного РМЖ переносился хорошо. Частота серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3 степени тяжести и прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений до перехода на другую лекарственную форму была низкой (<5%) и соответствовала таковой после перехода на другую лекарственную форму. О нежелательных явлениях 4 или 5 степени тяжести не сообщалось.

Безопасность и переносимость препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения у пациентов с ранними стадиями РМЖ

При изучении безопасности и переносимости препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения при адъювантной терапии ранних стадий HER2-положительного РМЖ новых сигналов по безопасности не получено. Результаты соответствовали уже известному профилю безопасности для препарата Герцептин в лекарственной форме для в/в и п/к введения. Кроме того, адъювантная терапия препаратом Герцептин в лекарственной форме для п/к введения (фиксированная доза) у пациентов с более низкой массой тела не ассоциировалась с повышенным риском безопасности, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений, по сравнению с пациентами, имеющими более высокую массу тела.

Периндоприл оказывает ингибирующее действие на РААС и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида. Гипокалиемия (содержание калия менее 3.4 ммоль/л) развивается у 2% пациентов на фоне применения препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер.

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия. Анемия: в определенных клинических ситуациях (пациенты после трансплантации почки, пациенты, находящиеся на гемодиализе) ингибиторы АПФ могут вызывать анемию.

Со стороны нервной системы: часто - парестезия, головная боль, головокружение, астения, вертиго; нечасто - нарушение сна, лабильность настроения; очень редко - спутанность сознания; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, в том числе ортостатическая гипотензия; очень редко - нарушения ритма сердца, в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, а также стенокардия и инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска; частота неизвестна - полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (возможно, с летальным исходом).

Со стороны дыхательной системы: часто - на фоне применения ингибиторов АПФ может возникать сухой кашель (длительно сохраняющийся во время приема препаратов этой группы и исчезающий после их отмены), одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, боль в эпигастрии, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита, диспепсия, запор, диарея; очень редко - ангионевротический отек кишечника, холестатическая желтуха, панкреатит, гепатит цитолитический или холестатический; частота неизвестна - печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь; нечасто - ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, крапивница, реакции повышенной чувствительности у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям, пурпура; у пациентов с острой формой системной красной волчанки возможно ухудшение течения заболевания; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; отмечены случаи реакции фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция.

Общие реакции: часто - астения; нечасто - повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели: редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - увеличение интервала QT на ЭКГ; повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в плазме крови; повышение активности печеночных ферментов; гипокалиемия, особенно значимая для пациентов, относящихся к группе риска; гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии. Одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка); гиперкалиемия, чаще преходящая; незначительное повышение концентрации креатинина в моче и в плазме крови, проходящее после отмены терапии, чаще у пациентов со стенозом почечной артерии, при лечении артериальной гипертензии диуретиками и в случае почечной недостаточности.

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 или с-еrВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.

Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать ("слущиваться") в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

При неоадъювантной и адъювантной терапии препаратом Герцептин у 14.9% пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для п/к введения, образовывались антитела к трастузумабу (включая пациентов, у которых антитела к трастузумабу обнаруживались до лечения). Нейтрализующие антитела к трастузумабу обнаруживались у 4 из 44 пациентов, получавших препарата в лекарственной форме для п/к введения, после первоначального забора проб.

Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. Не отмечено нежелательного влияния данных антител на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность (определяемую по частоте реакций, связанных с введением) препарата Герцептин .

Периндоприл-Индапамид Рихтер – комбинированный препарат, содержащий периндоприла эрбумин и индапамид. Фармакологические свойства препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер сочетают в себе отдельные свойства каждого из компонентов.

Механизм действия препарата

Комбинация периндоприла и индапамида усиливает антигипертензивное действие каждого из них.

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл:

• снижает секрецию альдостерона;
• по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови;
• при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия и жидкости или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл нормализует работу миокарда, снижая преднагрузку и постнагрузку.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) было выявлено:

• снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;
• снижение ОПСС;
• увеличение сердечного выброса;
• усиление мышечного периферического кровотока.

Индапамид

Индапамид относится к группе сульфонамидов, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

Антигипертензивное действие

Препарат Периндоприл-Индапамид Рихтер оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на диастолическое, так и на систолическое АД, как в положении "стоя", так и "лежа". Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Стабильный терапевтический эффект развивается менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает синдрома "отмены".

Препарат Периндоприл-Индапамид Рихтер уменьшает степень ГЛЖ, улучшает эластичность артерий, снижает ОПСС, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов).

Доказано влияние применения комбинации периндоприла и индапамида на ГЛЖ в сравнении с эналаприлом. У пациентов с артериальной гипертензией и ГЛЖ, получавших терапию периндоприла эрбумином 2 мг/индапамидом 0.625 мг или эналаприлом в дозе 10 мг 1 раз/сут, и при увеличении дозы периндоприла эрбумина до 8 мг и индапамида до 2.5 мг, или эналаприла до 40 мг 1 раз/сут, отмечено более значимое снижение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) в группе периндоприл/индапамид по сравнению с группой эналаприла. При этом наиболее значимое влияние на ИММЛЖ отмечается при применении периндоприла эрбумина 8 мг/индапамида 2.5 мг.

Также отмечено более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с эналаприлом.

Периндоприл

Периндоприл эффективен для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести.

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема препарата наблюдается выраженное (порядка 80%) остаточное ингибирование АПФ.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Двойная блокада РААС

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значимого положительного влияния на возникновение почечных и/или сердечно-сосудистых событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.

Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией. Имеются данные клинического исследования по изучению влияния добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо. Также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Индапамид

Антигипертензивное действие проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС.

Индапамид уменьшает ГЛЖ, не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП), углеводный обмен (в т.ч. у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом).

Фармакокинетика трастузумаба, вводимого п/к в дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой при в/в введении (8 мг/кг - нагрузочная доза, затем - поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 недели). Показатели минимальной концентрации трастузумаба (C_trough, совместная перивичная фармакокинетическая конечная точка) перед введением следующей дозы 8 цикла свидетельствует о достижении не меньшей экспозиции трастузумаба при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин 600 мг каждые 3 недели при сравнении с таковой при в/в введении препарата Герцептин в дозе, скорректированной по массе тела, каждые 3 недели. Анализ значений C_trough трастузумаба в сыворотке крови в цикле 1 подтвердил отсутствие необходимости использования нагрузочной дозы при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин 600 мг в отличие от применения препарата Герцептин в/в в дозе, скорректированной по массе тела.

В течение периода неоадъювантной терапии среднее значение C_trough перед введением следующей дозы 8 цикла было выше при п/к введении трастузумаба (78.7 мкг/мл) по сравнению с таковой при в/в введении (57.8 мкг/мл). Во время адъювантной терапии средние значения C_trough перед введением следующей дозы 13 цикла составили 90.4 мкг/мл при п/к введении и 62.1 мкг/мл при в/в введении трастузумаба. В то время как C_ss при в/в введении достигается после 8 цикла, при п/к введении C_trough имеют тенденцию к нарастанию вплоть до 13 цикла. Среднее значение C_trough перед п/к введением следующей дозы в цикле 18 составило 90.7 мкг/мл, что соответствовало таковому показателю в цикле 13, свидетельствуя об отсутствии нарастания концентрации после цикла 13.

Медиана Т_max после п/к введения препарата Герцептин составила приблизительно 3 дня с высокой индивидуальной вариабельностью (в диапазоне 1-14 дней). Среднее значение C_max было, как и ожидалось, более низким при п/к введении препарата Герцептин (149 мкг/мл), чем при в/в введении препарата Герцептин (значение на момент окончания инфузии 221 мкг/мл).

Среднее значение AUC_0-21сут после 7 цикла было приблизительно на 10% выше при п/к введении препарата Герцептин по сравнению с в/в введением препарата (AUC 2268 мкг×сут/мл и 2056 мкг×сут/мл соответственно).

В связи с выраженным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и использованием фиксированной дозы для п/к введения, разница в экспозициях между п/к и в/в лекарственной формой зависит от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг среднее равновесное значение AUC трастузумаба примерно на 80% выше при в/в введении, чем при п/к введении, тогда как при массе тела >90 кг значение AUC на 20% ниже после п/к введения по сравнению с в/в.

В подгруппах пациентов с различной массой тела, получавших препарат Герцептин в лекарственной форме для п/к введения, наблюдались сравнимые или повышенные показатели концентрации трастузумаба перед следующим введением и AUC_{0-21 сут} по сравнению с пациентами, получавшими препарат Герцептин в лекарственной форме для в/в введения. Анализ множественной логистической регрессии показал отсутствие корреляции между фармакокинетическими показателями трастузумаба и показателями эффективности (полный патологический ответ) или безопасности (нежелательные явления); коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется.

По данным популяционного фармакокинетического анализа (модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры) расчетная биодоступность при п/к введении составила 77.1%, константа скорости всасывания первого порядка - 0.4 сут^-1, линейный клиренс (СL) - 0.111 л/сут и V_d в центральной камере (V_c) - 2.91 л. Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментена составили 11.9 мг/сут для максимальной скорости (V_max) и 33.9 мг/л для константы (K_m).

Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции (5^й-95^й перцентили) для препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции (5 ^й-95^й перцентили) для препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ

Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после введения препарата Герцептин п/к оценивали с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере, у 95% пациентов концентрация трастузумаба в крови достигает значения <1 мкг/мл (что составляет около 3% от рассчитанной минимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{min, ss}) или соответствует выведению 97% препарата) через 7 месяцев после введения последней дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа почечная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры (клиренс) трастузумаба.

Комбинация периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих препаратов.

Периндоприл

Всасывание, распределение, метаболизм

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. Биодоступность составляет 65-70%.

Приблизительно 20% общего количества абсорбированного периндоприла превращается в периндоприлат – активный метаболит. Прием препарата во время еды сопровождается уменьшением метаболизма периндоприла в периндоприлат (данный эффект не имеет существенного клинического значения).

C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.

Связывание с белками плазмы крови менее 30% и зависит от концентрации периндоприла в плазме крови.

Диссоциация периндоприлата, связанного с АПФ, замедлена. Вследствие этого "эффективный" T_1/2 составляет 25 ч. Повторное назначение периндоприла не приводит к его кумуляции, а T_1/2 периндоприлата при повторном приеме соответствует периоду его активности, таким образом, равновесное состояние достигается через 4 сут.

Периндоприл проникает через плаценту.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма почками. T_1/2 метаболита составляет 3-5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменена у больных с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому изменения дозы препарата не требуется.

Индапамид

Всасывание и распределение

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max препарата в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.

Связывание с белками плазмы крови – 79%.

Метаболизм и выведение

T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 19 ч). Повторный прием препарата не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика препарата не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает терапию препаратом Герцептин или беременность наступает в время лечения, или в течение 7 мес после последней дозы препарата, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей.

Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментальных исследований на животных при в/в применении препарата Герцептин не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Герцептин .

Препарат противопоказан при беременности.

Периндоприл-Индапамид Рихтер противопоказан в период лактации. Необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.

Беременность

Периндоприл

Соответствующих контролируемых исследований по применению ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Имеющиеся ограниченные данные о воздействии ингибиторов АПФ в I триместре беременности свидетельствуют, что прием ингибиторов АПФ не приводил к порокам развития плода, связанным с фетотоксичностью, но полностью исключить фетотоксическое воздействие препарата нельзя.

При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер следует немедленно прекратить прием препарата и назначить другую гипотензивную терапию, разрешенную для применения при беременности.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ плода для оценки состояния черепа и функции почек.

У новорожденных, матери которых получали терапию ингибиторами АПФ, может наблюдаться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Индапамид

Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных отмечалась гипогликемия и тромбоцитопения.

Период лактации (грудного вскармливания)

Периндоприл-Индапамид Рихтер противопоказан в период лактации.

Периндоприл

Неизвестно, проникает ли периндоприл в грудное молоко. Ввиду отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, его прием не рекомендован, предпочтительнее применять другие препараты с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Индапамид

Индапамид проникает в грудное молоко. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и "ядерная" желтуха.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлены.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

Периндоприл-Индапамид Рихтер не следует принимать детям и подросткам ввиду того, что эффективность и безопасность периндоприла и индапамида в данной возрастной группе, как отдельно, так и в сочетании с другими действующими веществами, не изучались.

Лечение у пожилых пациентов следует начинать с учетом снижения АД и функции почек.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

При отсутствии данных о результатах перевода пациентов с препарата Герцептин на подобный биологический препарат, подтверждающих взаимозаменяемость, следует соблюдать осторожность при замене препарата Герцептин на подобный биологический препарат.

Представленная информация относится исключительно к препарату Герцептин .

HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Герцептин следует применять у пациентов с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.

В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин повторно после применения в адъювантной терапии.

Нарушения со стороны сердца

Пациенты, получающие Герцептин в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, хронической сердечной недостаточностью, ФВЛЖ <55%.

Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин , особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию (ЭхоКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование следует повторять каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения препаратом Герцептин необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, Герцептин может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин , возможно повышение риска нарушений функции сердца. По возможности следует избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин . При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания.

У всех пациентов следует проводить мониторинг функции сердца во время лечения (например, каждые 12 недель).

В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациентов, у которых развились нарушения со стороны сердца, не изучалась.

При снижении ФВЛЖ (в%) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение следует приостановить. Повторную оценку ФВЛЖ следует проводить приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов ХСН необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин , если только польза для конкретного пациента не превосходит риск. Таких пациентов следует направлять к кардиологу для проведения обследования и наблюдать.

Если на фоне терапии препаратом Герцептин развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомным нарушением функции сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Не рекомендуется применять препарат Герцептин в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.

Риск развития нарушений со стороны сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин .

Ранние стадии рака молочной железы

Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.

Лечение препаратом Герцептин не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.

Адъювантная терапия

Не рекомендуется применять препарат Герцептин в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин (в/в) после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях одновременного применения препарата Герцептин и таксанов, чем при последовательном применении.

Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 мес лечения. Продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ, наблюдается у 2.37% пациентов, получавших Герцептин в комбинации с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин ).

Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии препаратом Герцептин являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55%) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов.

Риск нарушений со стороны сердца у пациентов, получавших Герцептин после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения препаратом Герцептин и с ИМТ >25 кг/м².

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м² или эпирубицина 360 мг/м²).

У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов.

Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями.

При применении препарата Герцептин в лекарственной форме для в/в введения совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей 3 цикла доксорубицина (суммарная доза 180 мг/м²), частота симптоматического нарушения функции сердца составила 1.7%.

В базовом исследовании при применении препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения совместно с неоадъювантной терапией, включавшей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300 мг/м²) частота хронической сердечной недостаточности составила 0.7% при медиане наблюдения в 40 месяцев.

У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, наименьший квартиль массы тела) использование фиксированной дозы препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения не ассоциировалось с повышенным риском кардиальных явлений или значительного снижения показателя фракции выброса левого желудочка.

Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Реакции, связанные с введением

Для снижения риска возникновения реакций на введение может использоваться премедикация.

Несмотря на то, что серьезных реакций (включающих одышку, артериальную гипотензию, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения гемоглобина кислородом и респираторный дистресс-синдром), связанных с введением, для препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения не зарегистрировано, необходимо соблюдать осторожность, поскольку данные явления наблюдались при введении в/в лекарственной формы препарата Герцептин .

Рекомендуется наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления реакций, связанных с введением препарата.

Возможен прием анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Серьезные реакции, связанные с в/в введением препарата Герцептин , успешно поддавались лечению, заключавшемуся в применении бета-адреностимуляторов, ГКС, ингаляции кислорода. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных реакций, связанных с введением, выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин .

Нарушения со стороны легких

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин в лекарственной форме для п/к введения, т.к. при использовании препарата Герцептин в лекарственной форме для в/в введения в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Данные явления могут возникнуть как при введении препарата, так и отсрочено. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое, поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин . Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за возможности развития пневмонита.

Утилизация препарата и расходных материалов

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Герцептин и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения реакций, связанных с введением препарата, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Периндоприл-Индапамид Рихтер

Применение препарата Периндоприл-Индапамид Рихтер не сопровождается существенным снижением частоты побочных эффектов, за исключением гипокалиемии, по сравнению с периндоприлом и индапамидом, назначаемых в минимально необходимых дозах. В начале терапии двумя гипотензивными препаратами, которые пациент не получал ранее, нельзя исключить повышенного риска идиосинкразии. Тщательное наблюдение пациента позволяет свести этот риск к минимуму.

Нарушение функции почек

Терапия противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, применяя низкие дозы препаратов, либо применять только один из препаратов. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови – через 2 недели после начала терапии и каждые 2 месяца в дальнейшем. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

В случае исходной гипонатриемии существует риск внезапного развития артериальной гипотензии, особенно у пациентов со стенозом почечных артерий. Поэтому при динамическом наблюдении пациентов следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови и АД можно возобновить терапию, применяя низкие дозы препаратов, либо применять только один из препаратов.

Содержание калия

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае сочетания любого гипотензивного препарата и диуретика, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества

Следует учитывать, что в состав вспомогательных веществ препарата входит лактозы моногидрат. Не следует назначать препарат Периндоприл-Индапамид Рихтер пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо- галактозной мальабсорбцией.

Препараты лития

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется.

Дети и подростки

Препарат не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и индапамида, как раздельно, так и совместно, у пациентов данной возрастной группы.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ с APA II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с APA II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с APA II у пациентов с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска нейтропения возникает редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл на фоне системных заболеваний соединительной ткани (в том числе системной красной волчанки, склеродермии), а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с исходно нарушенной функцией почек.

У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой момент во время лечения. При появлении симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то он обычно проходит самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проводить соответствующую терапию, например, ввести п/к эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы. В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы проходили после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы мТОР (сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Риск развития ангионевротического отека (отек дыхательных путей или языка при наличии или отсутствии нарушений дыхания) повышается у пациентов, принимающих ингибиторы мТОР.

Рацекадотрил. Ингибиторы АПФ могут вызывать ангионевротический отек. Риск ангионевротического отека может возрастать при одновременном применении с рацекадотрилом (применяется при острой диарее).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у склонных к аллергическим реакциям пациентов, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата, развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно применять мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может отмечаться сухой упорный кашель, который исчезает после отмены препарата. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома. Если лечащий врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, возможно продолжение приема препарата.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с сердечной недостаточностью, нарушением водно-электролитного баланса и т.д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, хронической сердечной недостаточностью или циррозом печени с отеком и асцитом. Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду этой системы и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять препарат в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать ее.

Пожилой возраст

Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае обезвоживания и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя препарат у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз.

Реноваскулярная гипертензия

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у данной категории пациентов, как ожидающих хирургического вмешательства, так и в том случае, когда оперативное вмешательство невозможно.

Лечение препаратом Периндоприл-Индапамид Рихтер пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечных артерий следует начинать с низкой дозы препарата в условиях стационара, контролируя функцию почек и содержание калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при отмене препарата.

Сердечная недостаточность

У лиц с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA) и пациентов с сахарным диабетом 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания калия) лечение должно начинаться с низкой дозы препарата и под тщательным врачебным контролем.

Пациенты с артериальной гипертензией и с ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов: ингибиторы АПФ должны применяться вместе с бета-адреноблокаторами.

Сахарный диабет

В первый месяц терапии ингибиторами АПФ концентрация глюкозы в плазме крови должна тщательно отслеживаться у пациентов с сахарным диабетом и получающих лечение гипогликемическими препаратами для приема внутрь или инсулином.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Анемия

Анемия может развиваться у пациентов после трансплантации почки или у лиц, находящихся на гемодиализе. При этом снижение гемоглобина тем больше, чем выше был его первоначальный показатель. Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ. Незначительное снижение гемоглобина происходит в течение первых 6 месяцев, затем он остается стабильным и полностью восстанавливается после отмены препарата. У таких пациентов лечение может быть продолжено, однако гематологические анализы должны проводиться регулярно.

Хирургическое вмешательство/Общая анестезия

Проведение общей анестезии на фоне применения ингибиторов АПФ может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих гипотензивным действием.

Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за сутки до хирургической операции. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.

Аортальный или митральный стеноз/Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома возможно развитие фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительном повышении активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон и его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ, АРА II, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут и более), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма. Если необходим одновременный прием указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови.

Индапамид

Печеночная энцефалопатия

При наличии нарушений функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические препараты способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста.

Содержание ионов калия в плазме крови. Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3.4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенных пациентов (как получающих, так и не получающих сочетанную медикаментозную терапию), пациентов с циррозом печени (с отеками и асцитом), ИБС, сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным действием лекарственных средств.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно, полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим более регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии. При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание ионов кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических средств.

Концентрация глюкозы в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота. При повышении концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых лиц ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л).

У пожилых пациентов нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:

Формула подходит для мужчин пожилого возраста; для женщин пожилого возраста следует умножить результат на коэффициент 0.85.

В начале лечения диуретиком у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность неопасна для пациентов с исходно нормальной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности на фоне приема препарата следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Действие индапамида и периндоприла как по отдельности, так и в комбинации, не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых людей в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале лечения или при добавлении других гипотензивных препаратов к проводимой терапии. В этом случае способность управлять автомобилем или другими механизмами может быть снижена.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Герцептин не проводились.

В клинических исследованиях клинически значимого взаимодействия между препаратом Герцептин и одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

При применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетические параметры данных препаратов, включая трастузумаб, не изменялись.

Концентрации паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-α-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) в присутствии трастузумаба не изменялись. Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.

В присутствии паклитаксела и доксорубицина изменений в концентрации трастузумаба не наблюдалось.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный его Т_1/2 при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Препарат Герцептин в лекарственной форме для п/к введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.

Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин для п/к введения и шприцами из полипропилена не наблюдалось.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Дополнительное назначение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению концентрации лития и увеличивать риск проявлений токсичности. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует регулярно контролировать содержание лития в плазме крови.

Препараты, сочетание с которыми требует особого внимания и осторожности

Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости требуется коррекция дозы гипотензивных препаратов.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥ 3 г/сут): одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к увеличению риска ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации препарата и НПВП, особенно у пожилых пациентов: пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек как в начале совместной терапии, так и периодически в процессе лечения.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС.

Рацекадотрил

Ингибиторы АПФ могут вызывать ангионевротический отек. Риск ангионевротического отека может возрастать при одновременном применении с рацекадотрилом (применяется при острой диарее).

Ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (мТОР) (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, принимающих ингибиторы мТОР одновременно с ингибиторами АПФ.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) и препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли могут приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин: указанные ниже эффекты были описаны для каптоприла и эналаприла. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Сочетание препаратов, требующее внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Средства для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и "петлевые"): применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла – к артериальной гипотензии.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота: при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, пациентами, получающими внутривенно препарат золота (ауротиомалат натрия), были описаны нитратоподобные реакции, включающие в себя: гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Индапамид

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пирует», например, антиаритмическими средствами класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия, тозилат), соталолом; некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин); бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд); бутирофенонами (дроперидол, галоперидол); другими нейролептиками (пимозид); другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует контролировать содержание калия в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию; контролировать интервал QT.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости – его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды: гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетание препаратов, требующее внимания

Метформин: функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества: обезвоживание организма на фоне приема диуретических препаратов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Соли кальция: при одновременном назначении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции ионов кальция почками.

Циклоспорин: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не наблюдалось. Введение препарата Герцептин в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Препарат Герцептин в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Симптомы: наиболее вероятно выраженное снижение АД, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению препарата из организма - промыванию желудка и/или назначению активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При значительном снижении АД следует перевести больного в положение "лежа" с приподнятыми ногами. При необходимости проводить коррекцию гиповолемии (например, в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида). Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа.