Гесседил и Метилпреднизолон

• адъювантная терапия колоректательного рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом;
• диссеминированный колоректальный рак в виде монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом;
• рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Для приема внутрь, в/в введения (формы обычной продолжительности действия) и в/м введения (депо-формы): первичная или вторичная недостаточность функции надпочечников, врожденная гиперплазия надпочечников, негнойный тиреоидит, гиперкальциемия вследствие опухолевого заболевания, ревматические заболевания, коллагеновые болезни, пузырчатка, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелая многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, тяжелый псориаз, тяжелый себорейный дерматит, тяжелые аллергические заболевания, тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз, симптоматический саркоидоз, синдром Леффлера (не поддающийся другой терапии), бериллиоз, очаговый или диссеминированный легочный туберкулез (одновременно с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых, вторичная тромбоцитопения у взрослых, приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, эритробластопения (эритроцитарная анемия), врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия, острые лейкозы у детей, паллиативная терапия при злокачественных опухолях; для достижения ремиссии при нефротическом синдроме, в критическом периоде при язвенном колите и регионарном энтерите, рассеянном склерозе в фазе обострения; отек мозга вследствие опухоли или связанный с хирургическим вмешательством, лучевой терапией, черепно-мозговой травмой; шок вследствие недостаточности коры надпочечников или резистентный к стандартной терапии, туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или с его угрозой (совместно с противотуберкулезной химиотерапией), трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда, трансплантация органов; кратковременная терапия при заболеваниях опорно-двигательного аппарата ревматического и неспецифического генеза.

Для введения в синовиальную жидкость или мягкие ткани (депо-форма): вспомогательная терапия в остром периоде синовита, ревматоидного артрита, подагрического артрита, эпикондилита, неспецифического тендосиновита, посттравматического остеоартроза.

Для введения в патологические очаги (депо-форма): келоидные рубцы, локализованные гипертрофические, инфильтративные и воспалительные очаги при плоском лишае, псориатических бляшках, кольцевидных гранулемах, нейродермите, дискоидной красной волчанке, диабетическом липоидном некробиозе, гнездной алопеции; кистозные опухоли апоневроза или сухожилия.

Препарат назначают только взрослым внутривенно капельно в течение 2-6 ч. Введение оксалинлатина не требует предварительной гидратации. Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве ионотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Лечение рака яичников - по 85 мг/м 1 раз в 2 педели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов < 50000/мкл), проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи IV степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении III-IV степени (количество нейтрофилов. <1000/мкл), тромбоцитопении - III-IV степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м² при адьювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезня, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%.

При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов II и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до I степени.

Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушении функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекции дозы оксалиплатина не требуется.

Изменения режима дозирования у больных со слабой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Правила приготовления и введения раствора

При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Для приготовления инфузионного раствора оксалиплатин разбавляют 250-500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0.2 до 0.7 мг/мл; при этом 0.7 мг/мл наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления, раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Нельзя использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления ннфузионного раствора) 0.9% раствор натрия хлорида и другие солевые растворы.

Не следует смешивать в одной емкости и назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, трометамолом и препаратами кальция фолипата, содержащими трометамол в своем составе), щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.

Оксалиплатин следует всегда вводить до введения фторурацила.

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузиями кальция фолипата. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Кальция фолинат не должен содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и для проведения инфузий его следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.

Раствор препарата применяют сразу же после приготовления. В случае, когда раствор не используется сразу после приготовления, время хранения и условия хранения раствора до его использоваться определяются на усмотрение пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре 2°С - 8°С в контролируемых асептических условиях.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

• повышенная чувствительность к действующему веществу и/или компонентам препарата;
• миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса терапии;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность и период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст (ввиду отсутствия достаточных клинических данных).

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, тяжелых нарушениях функции печени.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям - повышенная чувствительность к метилпреднизолону.

Для внутрисуставного введения и введения непосредственно в очаг поражения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе ("сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

Для наружного применения: бактериальные, вирусные, грибковые кожные заболевания, туберкулез кожи, кожные проявления сифилиса, опухоли кожи, поствакцинальный период, нарушение целостности кожных покровов (язвы, раны), детский возраст (до 2 лет, при зуде в области ануса - до 12 лет), розацеа, вульгарные угри, периоральный дерматит.

Для применения в офтальмологии: бактериальные, вирусные, грибковые заболевания глаз, туберкулезное поражение глаз, трахома, нарушение целостности глазного эпителия.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко ( ≤1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гранулоцитопения, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит/мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефллюкс, кишечное кровотечение, икота, метаболический ацидоз, панкреатит; нечасто - паралитический илеус, кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - синусоидальная обструкция портального кровотока, пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинуеоидальный фиброз; клинические осложнения проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, судороги. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения, выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² 10 циклов) составляет около 10%, достшая 20% в случае, суммарной дозы 1020 мг/м (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхосназмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсги, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - интерстициальная пневмония, фиброз легких.

Со-стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделителъной системы: часто - гематурия, дизурия, гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакций: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - покраснение, боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - повышение концентрации креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, носовое кровотечение.

Со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, подавление функции гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение толерантности к углеводам, стероидный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, замедление роста у детей, задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит, эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота. В редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны обмена веществ: отрицательный азотистый баланс из-за катаболизма белков, повышенное выведения кальция из организма, гипокальциемия, повышение массы тела, повышенное потоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: потеря калия, гипокалиемический алкалоз, аритмия, брадикардия (вплоть до остановки сердца); стероидная миопатия, сердечная недостаточность (развитие или усиление симптомов), изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы. У пациентов с острым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, мышечная слабость, стероидная миопатия, уменьшение мышечной массы (атрофия).

Со стороны ЦНС: головная боль, повышение внутричерепного давления, делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, судорожные припадки.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления (с возможным повреждением зрительного нерва), трофические изменения роговицы, экзофтальм, склонность к развитию вторичной инфекции (бактериальной, грибковой, вирусной).

Дерматологические реакции: петехии, экхимозы, истончение и хрупкость кожи, гипер- или гипопигментация, угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Реакции, обусловленные иммунодепрессивным действием: замедление процессов регенерации, снижение устойчивости к инфекциям.

При парентеральном введении: в единичных случаях анафилактические и аллергические реакции, гипер- или гипопигментация, атрофия кожи и подкожной клетчатки, обострение после интрасиновиального применения, артропатия типа Шарко, стерильные абсцессы, при введении в очаги на голове - слепота.

Противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных, видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

ГКС. При системном применении оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

При наружном и местном применении терапевтическая активность метилпреднизолона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

По противовоспалительной активности превышает гидрокортизон в 5 раз, практически не обладает минералокортикоидной активностью.

Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Метилпреднизолон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ (и вторично - синтез эндогенных ГКС) и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки, и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков (в т.ч. липокортина), опосредующих клеточные эффекты. Липокортин ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению высвобождения арахидоновой кислоты, ингибированию синтеза простагландинов, эндоперекисей, лейкотриенов, являющихся факторами воспаления и аллергических реакций. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина.

Метилпреднизолон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм белков, жиров и углеводов.

Уменьшает содержание белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

Стимулирует синтез высших жирных кислот и ТГ, перераспределяет жировую ткань (происходит накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Повышает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к усилению поступления глюкозы из печени в кровь; стимулирует глюконеогенез.

Задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение калия, уменьшает абсорбцию кальция из ЖКТ, способствует вымыванию кальция из костей, повышает выведение кальция почками.

В высоких дозах метилпреднизолон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортинов и уменьшения количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения продукции антител, изменения иммунного ответа организма.

При ХОБЛ действие основывается главным образом на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность β-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением АД (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2), интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет активность фибробластов и образование коллагена, снижает возможность образования рубцовой ткани.

Стимулирует избыточную продукцию соляной кислоты и пепсина в желудке, что повышает риск развития пептической язвы.

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2-го ч после введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К 5- му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина - с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

В I триместре применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Длительное применение при беременности вызывает нарушение роста плода. В III триместре беременности имеется опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

В период лактации применяют в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для грудного ребенка.

Противопоказание для наружного применения - детский возраст (до 2 лет, при зуде в области ануса - до 12 лет).

У детей в период роста применение ГКС возможно только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением врача.

Терапия оксалиплатином может проводиться только в специализированных онкологических отделениях и под контролем опытного онколога.

Ввиду ограниченности информации по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, применение препарата должно осуществляться только после адекватной оценки соотношения пользы/риска для конкретного пациента. В такой ситуации необходимо проводить тщательный контроль функции почек и подбор дозы препарата с учетом возможного токсического воздействия. Пациенты с аллергической реакцией на компоненты платины в анамнезе должны находиться под контролем с учетом возможного возникновения у них симптомов аллергической реакции. В случае возникновения анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Возобновление введения оксалиплатина в этом случае противопоказано.

В случае экстравазации (выхода раствора за пределы вены во внесосудистое пространство) введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должно быть начато стандартное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении токсического воздействия на нервную систему, особенно в случае одновременного применения препаратов с известной нейротоксичностью.

Неврологическое обследование должно проводиться до начала каждого введения препарата и периодически после проведения цикла терапии.

Пациентам, у которых во время или в течение нескольких.часов после 2-часовой инфузий препарата отмечается острая ларингофарингеальная дизестезия, следующая инфузия оксалиплатина должна проводиться в течение более 6 ч.

При появлении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии) рекомендуется подбор дозы на основании длительности и тяжести этих симптомов по следующим принципам:

• Если симптомы продолжаются дольше семи дней и значительно выражены, доза оксалиплатина при последующем введении должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при терапии метастатического процесса) или до 75 мг/м² (при адъювантной терапии).
• Если парестезия при отсутствии функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, доза оксалиплатина при последующем введении должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при терапии метастатического процесса) или до 75 мг/м² (при адъювантной терапии).
• Если парестезия, сопровождающаяся функциональными нарушениями, сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин следует отменить.
• Если после отмены оксалиплатина отмечается улучшение состояния и уменьшение симптоматики, терапия может быть возобновлена.

Пациенты должны быть осведомлены о возможности того, что после окончания терапии симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться. Локализованные парестезии умеренной степени выраженности или парестезии, сопровождающиеся изменением функциональной активности, могут сохраняться до 3 лет после прекращения лечения (в случае адъювантной терапии).

Токсическое воздействие препарата на ЖКТ, которое сопровождается тошнотой и рвотой, требует профилактического и/или терапевтического применения противорвотных препаратов.

Тяжелая диарея/рвота, особенно возникшая в результате комбинированного применения оксалиплатина и фторурацила, может вызвать дегидратацию, функциональную (паралитическую) и обструктивную непроходимость кишечника, гипокалиемию, метаболический ацидоз и почечную недостаточность.

При наличии признаков токсического воздействия на гематологическом уровне (количество нейтрофилов <1500/мкл или тромбоцитов <50/мкл) следующий курс терапии должен быть отложен до восстановления гематологических параметров до приемлемых значений. До начала терапии и после каждого последующего курса необходимо получить развернутый анализ крови с подсчетом клеток крови и лейкоцитарной формулы.

Пациенты должны быть проинформированы о существовании риска развития диареи/рвоты, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина всочетании с фторурацилом и о необходимости немедленного обращения к своему лечащему врачу для наблюдения и лечения. В случае развития воспаления слизистых оболочек/стоматита в сочетании с нейтропенией или без нейтропении, следующий цикл терапии должен быть отложен до уменьшения признаков воспаления слизистых оболочек/стоматита до 1 степени или меньше и/или до того, как концентрация нейтрофилов не составит >1500/мкл.

При комбинированном применении оксалиплатина с фторурацилом (в сочетании с кальцием фолинатом или без) требуется подбор обычной дозы фторурацила с учетом токсичности препаратов.

В случае развития диареи 4 степени, нейтропении 3-4 степени (число нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при терапии метастатического процесса) или до 75 мг/м² (при адъювантной терапии), вместе со снижением дозы фторурацила до необходимой концентрации.

В случае возникновения необъяснимых симптомов со стороны дыхательной системы, таких как непродуктивный кашель, одышка, появление влажных хрипов или инфильтратов в легких при рентгеновском обследовании, оксалиплатин необходимо отменить до того момента, когда при следующем обследовании будет исключено развитие интерстициального поражения легких или фиброза легочной ткани.

В случае изменения показателей состояния печени или появления признаков портальной гипертензии, не являющихся следствием образования метастазов в печени, следует предположить развитие очень редкого осложнения в виде лекарственно-индуцированного сосудистого поражения печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований но влиянию оксалиплатина на скорость психомоторных реакций не проводилось. Но так как на фоне применения оксалиплатина могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

C осторожностью применять при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

С осторожностью применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации), при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование).

С осторожностью применять при заболеваниях ЖКТ: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, недавно созданном анастомозе кишечника, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулите.

С осторожностью применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), при эндокринных заболеваниях - сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), тиреотоксикозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, при тяжелой хронической почечной и/или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, при системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении (III-IV степени), при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме.

При необходимости внутрисуставного введения с осторожностью применять у пациентов с общим тяжелым состоянием, при неэффективности (или кратковременности) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

Не эффективен при септическом шоке (возможно повышение летальности).

При стрессах во время терапии ГКС показано увеличение дозы.

При туберкулезе применение возможно только в сочетании с соответствующей противотуберкулезной терапией.

После приема в течение нескольких дней отмену следует производить постепенно.

Внутрикожное введение не должно быть глубоким. Депо-формы не вводить нерекомендованными способами (в т.ч. в/в).

В период лечения не проводить никаких видов вакцинации.

У детей в период роста применение ГКС возможно только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением врача.

Не было выявлено значимого изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлориды, а также щелочными растворами.

Не смешивать с щелочными лекарственными средствами или растворами, в особенности с фторурацилом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и с другими активными веществами в виде солей трометамола. Щелочные растворы и лекарственные препараты неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина.

При одновременном применении с барбитуратами возможно уменьшение эффективности метилпреднизолона.

При одновременном применении с НПВС возможно повышение риска эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.

При одновременном применении метилпреднизолона с пероральными антикоагулянтами, гепарином усиливается или уменьшается антикоагулянтное действие; с салицилатами - возможно уменьшение действия салицилатов; с тиазидными диуретиками, фуросемидом - возможно потенцирование гипокалиемии.

При одновременном применении с глибенкламидом, метформином, инсулинами уменьшается эффективность гипогликемических средств; с кетоконазолом, итраконазолом - повышается концентрация метилпреднизолона в плазме крови; с метотрексатом - синергизм иммунодепрессивного действия; с неостигмином, пиридостигмином - возможно развитие миастенического криза; с панкуронием - уменьшение нервно-мышечной блокады; с сальбутамолом - увеличение эффективности и потенциальной токсичности сальбутамола; с рифампицином - увеличение клиренса метилпреднизолона.

При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом повышается клиренс метилпреднизолона и уменьшается его эффективность.

При одновременном применении возможно уменьшение действия фенитоина; с циклоспорином - ингибирование метаболизма циклоспорина и метилпреднизолона; с эритромицином - существует вероятность ингибирования метаболизма метилпреднизолона.

Симптомы: миелосупрессия, нейротоксичность, диарея, тошнота, рвота.

Лечение: гематологический контроль и симптоматическая терапия. Антидот к оксалиплатину неизвестен.