Гестарелла и Занидип-Рекордати

• пероральная контрацепция.

• артериальная гипертензия I-II степени у взрослых пациентов.

Препарат Гестарелла принимают в определенном порядке, указанном на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время. Таблетки принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды. В течение 21 дня ежедневно последовательно принимают по одной таблетке.

Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать на следующий день после 7-дневного перерыва, во время которого возникает менструальноподобное кровотечение. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Гестарелла

Если в предыдущий месяц гормональная контрацепция не проводилась

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Также начинать прием можно со 2 по 5 день менструального цикла, но при этом необходимо применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней первого цикла.

Переход с другого комбинированного перорального контрацептивного препарата, влагалищного кольца или трансдермального пластыря

Прием препарата Гестарелла лучше всего начинать сразу на следующий день после приема последней активной таблетки (последней таблетки, содержащей активное вещество) предыдущего контрацептивного препарата, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток (для препаратов с 21 таблеткой в упаковке) или после приема плацебо-таблеток предыдущего контрацептивного препарата (для препаратов с 28 таблетками в упаковке). В случае применения трансдермального пластыря женщина должна начать прием препарата на следующий день после его снятия, но ни в коем случае не позднее дня, когда необходимо вводить новое кольцо или наклеивать следующий пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только прогестагены ("мини-пили", инъекции, имплантат), или внутриматочной системы (ВМС), высвобождающей прогестаген

Переход с "мини-пили" возможен в любое время, с имплантата или ВМС в день их удаления, с инъекций в день, когда должна быть сделана следующая инъекция, но во всех этих случаях необходимо применять дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Гестарелла .

Применение после аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно. В этом случае применение дополнительных контрацептивных методов не требуется.

Применение после родов или аборта во II триместре беременности

Прием препарата начинают после родов, при отсутствии грудного вскармливания ребенка, или аборта во II триместре беременности. Прием препарата Гестарелла следует начать между 21 и 28 днем после родов или аборта во время II триместра. Если женщина начнет прием позже, то необходимо применять дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт был до начала приема препарата, необходимо исключить беременность перед началом применения контрацептивного препарата, или женщина должна дождаться своего первого менструальноподобного кровотечения.

Обычно первый менструальный цикл после окончания приема препарата удлинен на 1 неделю. Если в течение 2-3 месяцев нормальный цикл не восстанавливается, необходимо проконсультироваться с врачом.

Прием пропущенных таблеток

При опоздании в приеме таблетки менее чем на 12 ч, контрацептивная защита не нарушается. Таблетку необходимо принять немедленно, как только женщина вспомнит о пропущенной таблетке, следующую таблетку следует принять в обычное время. При опоздании в приеме таблетки более чем на 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. В этом случае, необходимо руководствоваться следующими основными правилами и принимать соответствующие меры:

1. Прием таблеток никогда не должен прерываться более чем на 7 дней.
2. Для достижения необходимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7-дневный период непрерывного приема таблеток.

В соответствии с указанными выше правилами, рекомендуется следующее.

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Дополнительно в течение следующих 7 дней необходимо применять барьерный метод контрацепции, например, презерватив. Если женщина жила половой жизнью в предыдущие 7 дней, необходимо учитывать возможность возникновения беременности. Чем больше количество пропущенных таблеток и чем ближе пропуск к перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу же, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Если таблетки принимались регулярно в течение 7 дней перед первой пропущенной таблеткой, дополнительных контрацептивных мер не требуется. Если женщина принимала таблетки нерегулярно или пропустила более одной таблетки, необходимо проводить дополнительные контрацептивные меры в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток существует высокий риск снижения надежности контрацепции. Однако, несмотря на это, корректируя схему приема препарата, снижение контрацептивной защиты можно предотвратить. При выполнении одного из двух нижеследующих указаний, необходимость в других контрацептивных мероприятиях отсутствует при условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до первой пропущенной таблетки. В противном случае, женщина должна придерживаться первой рекомендации и принимать другие дополнительные контрацептивные меры в течение 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Женщина должна начать прием из следующей упаковки сразу после завершения приема таблеток из предыдущей упаковки. Таким образом, перерыв между упаковками будет отсутствовать. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться скудные кровянистые выделения или обильное кровотечение из влагалища.
2. Женщина может также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае необходимо сделать перерыв на 7 дней, включая дни пропуска, затем начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина забывала принимать таблетки и в перерыве в приеме таблеток у нее отсутствует кровотечение отмены, необходимо исключить беременность.

Прием в случае желудочно-кишечных нарушений

Если у женщины была рвота или диарея в течение 4 ч после приема таблеток, всасывание может быть неполным и должны быть приняты дополнительные меры контрацепции. В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки.

Изменение дня начала менструального цикла

Если женщина хочет отсрочить день начала менструального кровотечения, она должна начать прием препарата Гестарелла из следующей упаковки без перерыва. Продолжать прием препарата из новой упаковки возможно так долго, как желает женщина (вплоть до окончания таблеток в упаковке). В этот период могут возникать прорывные кровотечения или мажущие выделения. После 7-дневного перерыва женщина должна возобновить регулярный прием препарата.

Если женщина хочет перенести начало кровотечения на другой день недели, то следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче этот интервал, тем выше риск возникновения кровотечения отмены и появления прорывных кровотечений и мажущих выделений во время приема второй упаковки (также как и в случае переноса начала кровотечения).

Занидип -Рекордати назначают внутрь 10 мг 1 раз/сут, как минимум, за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Доза может быть увеличена до 20 мг в зависимости от антигипертензивной эффективности.

Увеличение дозы должно быть постепенным, поскольку до проявления максимального антигипертензивного эффекта может пройти около 2 недель.

Занидип -Рекордати можно назначать в дополнение к бета-адреноблокаторам (атенолол), диуретикам (гидрохлоротиазид) или ингибиторам АПФ (каптоприл или эналаприл) в случае недостаточного эффекта от их применения.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста: хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что коррекции суточной дозы не требуется, начинать лечение у пожилых пациентов необходимо с осторожностью.

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность препарата Занидип -Рекордати у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: следует проявлять особую осторожность при начале лечения пациентов с почечной или печеночной дисфункцией легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые схемы дозирования переносятся хорошо в этих подгруппах, к дозе до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы. Занидип -Рекордати противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания").

Препарат Гестарелла противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если любое из перечисленных состояний развивается впервые на фоне его приема, препарат должен быть немедленно отменен.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. стенокардия);
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время и в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжелая дислипопротеинемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, авиаперелет длительностью более 4 ч, хирургические операции на нижних конечностях и органах малого таза, нейрохирургические вмешательства, курение в возрасте старше 35 лет;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S , гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт));
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени, в т.ч. и синдромы Дубина-Джонсона и Ротора (до нормализации показателей печеночных ферментов);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочной железы) или подозрение на них;
• детский и подростковый (до наступления менархе) возраст;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• обширная травма;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит лактозы моногидрат и сахарозу);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Гестарелла .

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, избыточный вес (ИМТ≥25<30 кг/м²), дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанного аппарата сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, онкологические заболевания, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• депрессия;
• эпилепсия;
• послеродовый период.

• повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным дигидропиридинового ряда или любому из вспомогательных веществ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ;
• совместный прием со следующими препаратами:
  • мощные ингибиторы CYP3A4,
  • циклоспорин;
• совместный прием с грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не пользующиеся надежными средствами контрацепции;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка;
• ИБС;
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;
• перитонеальный диализ;
• одновременный прием с индукторами/субстратами CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• хроническая сердечная недостаточность;
• пожилой возраст.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях на фоне приема КОК являются кровянистые выделения/кровотечения. У женщин, принимающих КОК, наблюдался повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включающих инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии.

Нежелательные реакции разделены на группы в соответствии с терминологией MedDRA. Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1% и < 10%); нечасто (≥ 0.1% и < 1%); редко (≥ 0.01% и < 0.1%); очень редко (< 0.01%); неизвестная частота (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; неизвестная частота - обострение системной красной волчанки.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, задержка жидкости; редко - снижение массы тела; неизвестная частота - обострение порфирии.

Нарушения психики: часто - подавленное настроение, перемены настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо; неизвестная частота - нервозность, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень; неизвестная частота - головокружение, обострение хореи.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении); неизвестная частота - неврит зрительного нерва.

Со стороны сосудов: редко - венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, диарея; очень редко - панкреатит; неизвестная частота - вздутие живота, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, в т.ч. уртикарная; редко - эритема узловатая, эритема многоформная; неизвестная частота - акне, гирсутизм, алопеция.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - чувство напряжения, болезненность молочных желез, выделения из влагалища; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из молочных желез; неизвестная частота - болезненные менструальноподобные кровотечения, вагинит, кандидозный вульвовагинит, боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - гиперлипидемия.

Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, использующих КОК. Дополнительная информация о возможных побочных эффектах представлена в разделе "Особые указания":

• венозные тромбоэмболические нарушения;
• артериальные тромбоэмболические нарушения;
• цереброваскулярные нарушения;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• снижение толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• нарушение функциональных показателей печени;
• хлоазма.

Наступление или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; гемолитико-уремический синдром; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки.

Обзор профиля безопасности

Безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (группа лерканидипина - 1200 пациентов, группа плацебо - 603 пациента), а также в контролируемых и неконтролируемых продолжительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения являются следующие: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нежелательные явления

В приведенной ниже таблице нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения, для которых существует обоснованная причинно-следственная связь, перечислены по классам систем органов MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

¹ Нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом постмаркетинговом опыте.

Описание нежелательных реакций

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков составила 0.9% при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг и 0.83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования, в т.ч. в долгосрочные.

Лерканидипин не влияет на концентрацию глюкозы и липидов плазмы крови.

Монофазный низкодозированный комбинированный гестаген-эстрогенный (гестоден, производное 19-нортестостерона, и этинилэстрадиол) контрацептивный препарат. Воздействуя на центральные и периферические механизмы, препарат угнетает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, тормозит созревание фолликулов, препятствует процессу овуляции, снижает восприимчивость эндометрия к бластоцисте и повышает вязкость секрета шейки матки, затрудняя проникновение сперматозоидов в полость матки.

Применение пероральных контрацептивных препаратов (КОК) с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Для препаратов КОК с более низким содержанием этинилэстрадиола данных, подтверждающих этот фармакологический эффект, нет. На фоне применения препарата устанавливаются регулярные менструальноподобные кровотечения, болевые ощущения менее выражены, интенсивность кровотечений уменьшается, в результате этого снижается один из факторов риска развития железодефицитной анемии.

Лерканидипин - высокоселективный блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина. Блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты. Антигипертензивный эффект лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, что снижает общее периферическое сопротивление.

Несмотря на короткий период полувыведения, лерканидипин обладает длительной антигипертензивной активностью, обусловленной высоким коэффициентом мембранного распределения. Благодаря высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки лерканидипин лишен отрицательных инотропных эффектов.

Расширение сосудов, вызванное приемом препарата Занидип -Рекордати, происходит постепенно, поэтому острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается редко. Антигипертензивная активность лерканидипина, как и других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, обусловлена его (S)-энантиомером. Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, с участием пациентов с мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также с изолированной систолической гипертензией (в т.ч. у пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин, как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-адреноблокаторами.

У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД - 114.5 ± 3.7 мм рт.ст.), АД нормализовалось у 56% при приеме по 10 мг препарата Занидип -Рекордати 1 раз/сут и у 40% при приеме препарата по 20 мг. А у пациентов с изолированной систолической гипертензией систолическое АД эффективно снизилось с исходных значений 172.6 ± 5.6 мм рт.ст. до 140.2 ± 8.7 мм рт.ст.

Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При приеме внутрь этинилэстрадиол быстро и полно всасывается. C_max составляет приблизительно 65 пг/мл и достигается через 1.7 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол подвергается интенсивному метаболизму, в результате этого биодоступность при приеме внутрь в среднем составляет 45% с большой межиндивидуальной вариабельностью (около 20-65%).

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью связывается с альбумином плазмы крови (приблизительно 98%) и индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). V_d составляет около 2.8-8.6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Клиренс этинилэстрадиола составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола происходит в две фазы, которые характеризуются T_1/2 около 1 ч и 10-20 ч соответственно. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 соответственно. T_1/2 составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

С учетом вариабельности Т_1/2 в заключительной фазе и ежедневного приема препарата C_ss этинилэстрадиола в плазме крови достигается приблизительно через 1 неделю.

Гестоден

Всасывание

При приеме внутрь гестоден быстро и полностью всасывается. C_max составляет около 4 нг/мл и достигается приблизительно через 1 ч после приема однократной дозы. Биодоступность составляет 99%.

Распределение

Гестоден связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. Около 1.3% от общей концентрации препарата в плазме крови находится в форме свободного стероида, примерно 68% специфично связано с ГСПГ.

Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ оказывает влияние на связывание гестодена с белками плазмы крови, что приводит к повышению фракции, связанной с ГСПГ, и снижению фракции, связанной с альбумином.

V_d составляет 0.7 л/кг.

Метаболизм

Гестоден почти полностью подвергается метаболизму. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 0.8 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация гестодена снижается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется T_1/2 12-15 ч.

В неизмененном виде гестоден не выводится. Его метаболиты выводятся почками и через кишечник в приблизительном соотношении 6:4. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика гестодена зависит от концентрации ГСПГ в плазме крови, который повышается в 2 раза при введении его вместе с этинилэстрадиолом. После многократного введения концентрация гестодена в плазме крови увеличивается примерно в 4 раза, и C_ss препарата достигается в течение второй половины терапевтического цикла.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 ± 2.09 нг/мл и 7.66 ± 5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое Т_max, одинаковый Т_1/2; значения С_max и AUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в условиях in vivo не наблюдалось.

В связи со значительным метаболизмом при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина у пациентов при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%; в то же время при приеме лерканидипина здоровыми добровольцами натощак биодоступность уменьшается на 1/3.

При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза. В связи с этим препарат Занидип -Рекордати следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, сводная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат в основном превращается в неактивные метаболиты.

Исследования in vitro с микросомами печени человека показали, что лерканидипин в некоторой степени ингибирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих максимальные плазменные концентрации после приема дозы 20 мг. Более того, исследования лекарственного взаимодействия у людей показали, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирования биотрансформации лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A4 и CYP2D6, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается.

Выведение

Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками. Среднее значение Т_1/2 составляет 8-10 ч. Длительность терапевтического действия (24 ч) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующее насыщение при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина повышается с увеличением принятой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови увеличивается примерно на 70%.

Нарушение функции печени. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью (от средней до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Беременность

Препарат Гестарелла нельзя применять во время беременности. Если беременность выявляется во время применения препарата Гестарелла , его следует сразу же отменить и обратиться к врачу. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или при приеме половых гормонов по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение препарата Гестарелла противопоказано в период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но таковые наблюдались при применении других дигидропиридиновых производных. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией.

Грудное вскармливание

Поскольку нет данных об экскреции лерканидипина и его метаболитов в материнское молоко, риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Лерканидипин противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов медленных кальциевых каналов у единичных пациентов были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов медленных кальциевых каналов.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Если имеется какое-либо из состояний или факторов риска, приведенных ниже, возможность применения препарата Гестарелла следует предварительно обсудить с женщиной. В случае ухудшения или появления впервые какого-либо из состояний или факторов риска следует рекомендовать женщине обратиться к своему врачу для принятия решения о необходимости продолжения или прекращения приема препарата.

В связи с тем, что контрацептивное действие препарата Гестарелла в основном проявляется к 14 дню от начала приема, то в первые 2 недели приема препарата рекомендуется дополнительно применять негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КОК увеличивает риск ВТЭ по сравнению с женщинами, не принимающими данные препараты. Перед началом применения препарата Гестарелла следует обсудить с женщиной более высокий (почти в 2 раза) риск развития ВТЭ в сравнении с другими КОК, содержащими левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон. Этот риск наиболее высок в первый год приема препарата или при его возобновлении после перерыва в течение 4 недель и более.

Результаты эпидемиологического исследования показали, что среди женщин, которые не принимают КОК и не беременны, ВТЭ возникает примерно у 2 из 10 000 в течение года. Однако у некоторых женщин риск может быть значительно выше в зависимости от основных имеющихся у них факторов риска (см. ниже). По оценкам специалистов, в течение года ВТЭ возникает у 9-12 из 10 000 женщин, принимающих КОК, содержащих гестоден. В обоих случаях число ВТЭ в год меньше, чем число ожидаемых ВТЭ во время беременности или в послеродовом периоде.

Факторы риска тромбоэмболических осложнений

Риск венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КОК, может значительно увеличиваться при наличии дополнительных факторов риска, особенно, если факторы риска множественные (см. таблицу 1 и таблицу 2).

Препарат Гестарелла противопоказан, если у женщины имеются множественные факторы риска ВТЭ или АТЭ. Если у женщины имеется более одного фактора риска, возможно, что степень риска развития тромбоэмболических осложнений будет больше, чем простая сумма индивидуальных факторов. Если соотношение пользы и риска окажется отрицательным, назначать препарат Гестарелла не следует.

Факторы риска ВТЭ

Таблица № 1. Факторы риска ВТЭ

Единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании венозного тромбоза нет.

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в течение первых 6 недель послеродового периода.

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА))

При наличии симптомов ВТЭ женщине следует незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью и проинформировать врача о том, что она принимает КОК.

Симптомы ТГВ могут включать:

• односторонний отек нижней конечности и/или стопы или вдоль вены на нижней конечности;
• боль в нижних конечностях или болезненность при прикосновении, которые могут ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• повышенную температуру кожи пораженной нижней конечности;
• покраснение или бледность кожи нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА могут включать:

• внезапно возникшую необъяснимую одышку или учащенное дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острую боль в груди;
• тошноту, рвоту, головокружение, обморок;
• частое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка или кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно расценены как проявления более частых и менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосуда могут включать: внезапную боль, отек и легкий цианоз конечности.

При окклюзии сосудов глаз симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения может носить острый характер.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Эпидемиологические исследования связывают применение КОК с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных заболеваний (например, транзиторной ишемической атаки (ТИА), инсульта). Артериальные тромбоэмболические события могут иметь летальный исход.

Факторы риска АТЭ

Таблица № 2. Факторы риска АТЭ

Симптомы АТЭ

При наличии симптомов АТЭ женщине следует незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью и проинформировать врача о том, что она принимает КПК.

Симптомы цереброваскулярных заболеваний могут включать:

• внезапное онемение или слабость мышц лица, руки или ноги, особенно одной стороны тела;
• внезапные трудности при передвижении, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием;
• внезапную, тяжелую или длительную головную боль без определенной причины;
• внезапную одно- или двухсторонняя потерю зрения;
• потерю сознания или обморок с судорогами или без.

Если эти симптомы наблюдаются в течение не более суток, то данное состояние расценивается как острое преходящее нарушение кровообращения по ишемическому типу - транзиторная ишемическая атака (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, шею, челюсть, верхнюю конечность область эпигастрия;
• чувство переполнения желудка, расстройство пищеварения или удушье;
• потливость, тошноту, рвоту и головокружение;
• чрезвычайную слабость, беспокойство или одышку;
• частое или нерегулярное сердцебиение.

Имеются данные об увеличении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии при приеме КОК.

Однако частота возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), развивающейся при приеме КОК, меньше, чем частота ВТЭ, возникающей во время беременности (6 случаев на 10 000 беременных женщин в год).

У женщин, принимающих КОК, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен, центральной вены сетчатки и ее ветвей. Связь с приемом КОК не была доказана.

Опухоли

Одним из существенных факторов риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Это повышение может быть связано с выявлением патологии шейки матки при проведении обязательного обследования перед назначением КОК или особенностями полового поведения (более редкое использование барьерных методов контрацепции).

Также было выявлено, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые применяли КОК, но связь с их приемом не была доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть обусловлено не только более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. Рак молочной железы у женщин, принимающих или принимавших в прошлом КОК, обычно выявляется на клинически менее выраженных стадиях, чем у женщин, никогда не принимавших данные препараты.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема препарата Гестарелла .

Хотя незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение показателей АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема препарата Гестарелла развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата Гестарелла может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Такие состояния, как желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес при беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом, могут развиваться или ухудшаться как при беременности, так и во время приема КОК, но причинная связь с их приемом доказана не была.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека КОК могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Также были описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

Острые заболевания или обострение хронических заболеваний печени могут потребовать прекращения применения препарата Гестарелла до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема препарата Гестарелла .

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК с содержанием этинилэстрадиола в таблетке <50 мкг. Несмотря на это, во время приема препарата Гестарелла женщинам с сахарным диабетом необходимо тщательное медицинское наблюдение.

На фоне приема препарата Гестарелла может отмечаться ухудшение течения эндогенной депрессии и эпилепсии.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема препарата Гестарелла должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Препарат Гестарелла содержит лактозу моногидрат и сахарозу. Пациентам с редкими врожденными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, также с редкими врожденными формами непереносимости фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный препарат.

Снижение эффективности контрацепции

Эффективность КОК может снижаться, например, при пропуске приема таблеток, в случае желудочно-кишечных расстройств (рвота или диарея) или при одновременном применении других лекарственных средств. В этом случае, не прекращая приема препарата, следует одновременно использовать дополнительные негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Лабораторные тесты

Прием препарата Гестарелла может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрация транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры системы свертывания крови. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Влияние на менструальный цикл

При применении препарата Гестарелла могут возникать нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), в особенности во время первого месяца применения. По этой причине целесообразно выяснять причину нерегулярных кровотечений только после адаптации организма, т.е. приблизительно после трех циклов применения препарата.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после предшествующих регулярных циклов, необходимо провести соответствующие диагностические процедуры, чтобы исключить злокачественную опухоль или беременность.

У некоторых женщин кровотечение "отмены" не возникает во время перерыва в приеме таблеток. Если препарат принимался в соответствии с инструкцией, возникновение беременности маловероятно. Однако если таблетки принимались нерегулярно, или кровотечение "отмены" не возникло 2 раза подряд, то до продолжения применения препарата необходимо исключить беременность.

При применении препарата Гестарелла следует учитывать, что на фоне приема гормональных контрацептивов могут изменяться периодичность и продолжительность менструальноподобных кровотечений, ректальная температура и свойства цервикальной слизи.

Медицинские осмотры

Перед началом применения или перед возобновлением приема препарата Гестарелла женщине следует пройти тщательное общее медицинское и гинекологическое обследование, включая подробный сбор медицинского анамнеза (в т.ч. семейный анамнез), измерение АД, ЧСС, определение ИМТ, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и малого таза, обследование молочных желез, цитологическое исследование эпителия шейки матки. Необходимо исключить беременность и нарушения со стороны системы свертывания крови. Очень важно обратить внимание женщины на информацию о венозных и артериальных тромбозах, о симптомах ВТЭ и АТЭ, об известных факторах риска, а также о том, что делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщину также следует инструктировать о необходимости внимательно прочитать листок-вкладыш и следовать приведенным в нем рекомендациям.

Женщину следует предупредить о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль зарегистрированных побочных эффектов (нарушение зрения, головокружение) в период применения препарата Гестарелла необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Синдром слабости синусового узла

У пациентов с синдромом слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора) лерканидипин следует назначать с осторожностью.

Дисфункция левого желудочка

Хотя контролируемые исследования не выявили нарушений функции левого желудочка, необходимо проявлять осторожность у пациентов с уже существующей дисфункцией левого желудочка.

ИБС

Предполагается, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя лерканидипин обладает пролонгированным действием, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. На фоне приема некоторых препаратов класса дигидропиридинов могут наблюдаться боли в грудной клетке по типу стенокардии. Очень редко у пациентов с уже существующей стенокардией может наблюдаться увеличение частоты, продолжительности или степени тяжести этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи развития инфаркта миокарда (см. раздел "Побочное действие").

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и другие лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, лерканидипин следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с гемодинамически значимой обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение лерканидипина противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лерканидипин следует применять с особой осторожностью. До начала применения препарата необходимо достичь компенсации хронической сердечной недостаточности.

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда

Опыт клинического применения лерканидипина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии отсутствует, в связи с чем применение препарата при указанных заболеваниях противопоказано.

Применение при почечной или печеночной недостаточности

Следует проявлять особую осторожность в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые дозы 10 мг, как правило, пациенты переносят хорошо, к увеличению суточной дозы до 20 мг следует подходить с осторожностью.

Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести; следовательно, нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы.

Лерканидипин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), а также пациентам, проходящим гемодиализ (см. раздел "Режим дозирования" и "Противопоказания").

Перитонеальный диализ

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, может наблюдаться мутный перитонеальный экссудат, что обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов. Хотя механизм неизвестен, мутность экссудата имеет тенденцию разрешаться вскоре после отмены лерканидипина. Это важно помнить, т.к. мутный перитонеальный экссудат может быть ошибочно принят за один из симптомов инфекционного перитонита с последующей госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови; следовательно, эффективность лерканидипина может быть снижена.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует проявлять осторожность, поскольку на фоне приема могут возникать головокружение, астения, усталость и редко сонливость.

Влияние других лекарственных средств на препарат Гестарелла

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты системы цитохрома P450, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к ациклическими "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Если препараты-индукторы микросомальных ферментов применяются коротким курсом

Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов в дополнение к препарату Гестарелла , рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и еще в течение 28 дней после их отмены.

Если препараты-индукторы микросомальных ферментов применяются длительно

Женщинам, которые получают длительное лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов, рекомендуется рассмотреть использование негормональных методов для обеспечения более надежного контрацептивного эффекта.

• Вещества, увеличивающие клиренс препарата Гестарелла (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ - ритонавир, невирапин, эфавиренз и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Гестарелла .

• При совместном применении с препаратом Гестарелла многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Поэтому перед применением данных лекарственных средств, следует предварительно изучить характер их возможного взаимодействия с препаратом Гестарелла , и в случае каких-либо сомнений рекомендовать женщине дополнительно использовать барьерные средства контрацепции.
• При совместном применении препарата Гестарелла с перампанелом, вемурафенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) на протяжении всего курса совместного приема препаратов и в течение 2-6 месяцев после его прекращения.

Вещества, снижающие клиренс препарата Гестарелла (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые средства производные азола(например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Применение эторикоксиба в дозах 60 и 120 мг в сутки при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует принимать во внимание при выборе соответствующего КОК для совместного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты тромбоэмболии, за счет увеличения экспозиции этинилэстрадиола.

Снижение эффективной концентрации этинилэстрадиола в плазме крови наблюдается при одновременном назначении некоторых антибиотиков (пенициллинов, тетрациклина) вследствие изменения микрофлоры в кишечнике, поэтому во время терапии антибиотиками (за исключением рифампицина и гризеофульвина) и в течение 7 дней после их отмены необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

НПВП снижают эффективность препарата Гестарелла .

Влияние КОК на другие лекарственные препараты

КОК могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств, поэтому их концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

Взаимодействие с препаратами - субстратами изофермента CYP1A2

Т.к. этинилэстрадиол является ингибитором изофермента CYP1A2, при совместном применении препарата Гестарелла с лекарственными средствами - субстратами изофермента CYP1A2 (например, клозапин, миртазапин, оланзапин, теофиллин, золмитриптан) возможно повышение их плазменных концентраций, что, в свою очередь, может повысить риск развития побочных реакций. При совместном применении препарата Гестарелла и ингибиторов протеазы ВИЧ и гепатита С возможно увеличение частоты проявлений гепатотоксичности (повышение активности печеночных трансаминаз).

Противопоказания к одновременному применению

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, и поэтому ингибиторы CYP3A4, применяемые одновременно, могут взаимодействовать с метаболизмом и элиминацией лерканидипина. Было показано, что одновременное применение с мощным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает концентрацию лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение C_max для энантиомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного назначения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин) (см. раздел "Противопоказания").

Циклоспорин

После одновременного применения наблюдались повышенные концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина. Исследование у молодых здоровых добровольцев показало, что при применении циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина плазменные концентрации лерканидипина не изменились, в то время как AUC циклоспорина повысилась на 27%. Однако совместное применение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратное увеличение концентраций лерканидипина в плазме крови и 21% повышение AUC циклоспорина.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять совместно (см. раздел "Противопоказания").

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, т.к. одновременный прием может привести к увеличению системной доступности препарата и увеличению антигипертензивного эффекта (см. раздел "Противопоказания").

Совместное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

К совместному применению лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку антигипертензивный эффект может быть снижен, а контроль АД должен осуществляться в этом случае чаще, чем обычно (см. раздел "С осторожностью").

Этанол (алкоголь)

При приеме сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать их действие.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты класса III, такие как амиодарон, соталол (см. раздел "С осторожностью").

Мидазолам

При одновременном назначении 20 мг мидазолама внутрь у пожилых добровольцев абсорбция лерканидипина увеличивалась (примерно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (T_max было отсрочено с 1.75 до 3 ч) (см. раздел "С осторожностью"). Концентрации мидазолама не изменялись.

Метопролол

При совместном приеме лерканидипина с метопрололом (бета-адреноблокатор, который в основном метаболизируется в печени), биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, вызванным бета-адреноблокаторами, и может встречаться при приеме других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно безопасно применять с препаратами, блокирующими β-адренорецепторы, но может потребоваться коррекция дозы (см. раздел "С осторожностью").

Дигоксин

При совместном применении лерканидипина (20 мг) с дигоксином не было выявлено признаков фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось среднее увеличение C_max дигоксина на 33%, в то время как AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Таким образом, пациенты, получающие сопутствующее лечение дигоксином, должны находиться под наблюдением на предмет дигиталисной интоксикации (см. раздел "С осторожностью").

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенное у добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± СО), не выявило клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина (800 мг/сут) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но при более высоких дозах необходимо проявлять осторожность, поскольку биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипина могут увеличиться.

Симвастатин

При повторном приеме дозы 20 мг лерканидипина совместно с 40 мг симвастатина AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а AUC его активного β-гидроксикилированного метаболита - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Однако, когда прием лерканидипина переносят на утренние часы, а симвастатина на вечерние, лекарственного взаимодействия не наблюдается.

Варфарин

Совместное применение 20 мг лерканидипина у здоровых добровольцев натощак не изменяло фармакокинетику варфарина.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин может одновременно применяться с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные препараты, влияющие на АД

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приеме лерканидипина с альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Напротив, снижение антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с ГКС.

Доступных данных о развитии серьезных неблагоприятных реакций при передозировке нет.

Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, легкое кровотечение из влагалища у молодых девушек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

В постмаркетинговом опыте применения лерканидипина сообщалось о случаях передозировки в диапазоне от 30-40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке самоубийства.

Симптомы

Как и в случае с другими дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна, с развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациента с артериальной гипотензией контролировался как минимум в течение 24 ч. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ не эффективен. Пациенты с умеренной или тяжелой передозировкой должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.