Гестарелла и Темодал

• пероральная контрацепция.

• впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Препарат Гестарелла принимают в определенном порядке, указанном на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время. Таблетки принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды. В течение 21 дня ежедневно последовательно принимают по одной таблетке.

Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать на следующий день после 7-дневного перерыва, во время которого возникает менструальноподобное кровотечение. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Гестарелла

Если в предыдущий месяц гормональная контрацепция не проводилась

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Также начинать прием можно со 2 по 5 день менструального цикла, но при этом необходимо применять барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней первого цикла.

Переход с другого комбинированного перорального контрацептивного препарата, влагалищного кольца или трансдермального пластыря

Прием препарата Гестарелла лучше всего начинать сразу на следующий день после приема последней активной таблетки (последней таблетки, содержащей активное вещество) предыдущего контрацептивного препарата, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток (для препаратов с 21 таблеткой в упаковке) или после приема плацебо-таблеток предыдущего контрацептивного препарата (для препаратов с 28 таблетками в упаковке). В случае применения трансдермального пластыря женщина должна начать прием препарата на следующий день после его снятия, но ни в коем случае не позднее дня, когда необходимо вводить новое кольцо или наклеивать следующий пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только прогестагены ("мини-пили", инъекции, имплантат), или внутриматочной системы (ВМС), высвобождающей прогестаген

Переход с "мини-пили" возможен в любое время, с имплантата или ВМС в день их удаления, с инъекций в день, когда должна быть сделана следующая инъекция, но во всех этих случаях необходимо применять дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата Гестарелла .

Применение после аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно. В этом случае применение дополнительных контрацептивных методов не требуется.

Применение после родов или аборта во II триместре беременности

Прием препарата начинают после родов, при отсутствии грудного вскармливания ребенка, или аборта во II триместре беременности. Прием препарата Гестарелла следует начать между 21 и 28 днем после родов или аборта во время II триместра. Если женщина начнет прием позже, то необходимо применять дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт был до начала приема препарата, необходимо исключить беременность перед началом применения контрацептивного препарата, или женщина должна дождаться своего первого менструальноподобного кровотечения.

Обычно первый менструальный цикл после окончания приема препарата удлинен на 1 неделю. Если в течение 2-3 месяцев нормальный цикл не восстанавливается, необходимо проконсультироваться с врачом.

Прием пропущенных таблеток

При опоздании в приеме таблетки менее чем на 12 ч, контрацептивная защита не нарушается. Таблетку необходимо принять немедленно, как только женщина вспомнит о пропущенной таблетке, следующую таблетку следует принять в обычное время. При опоздании в приеме таблетки более чем на 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. В этом случае, необходимо руководствоваться следующими основными правилами и принимать соответствующие меры:

1. Прием таблеток никогда не должен прерываться более чем на 7 дней.
2. Для достижения необходимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7-дневный период непрерывного приема таблеток.

В соответствии с указанными выше правилами, рекомендуется следующее.

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Дополнительно в течение следующих 7 дней необходимо применять барьерный метод контрацепции, например, презерватив. Если женщина жила половой жизнью в предыдущие 7 дней, необходимо учитывать возможность возникновения беременности. Чем больше количество пропущенных таблеток и чем ближе пропуск к перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу же, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Если таблетки принимались регулярно в течение 7 дней перед первой пропущенной таблеткой, дополнительных контрацептивных мер не требуется. Если женщина принимала таблетки нерегулярно или пропустила более одной таблетки, необходимо проводить дополнительные контрацептивные меры в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток существует высокий риск снижения надежности контрацепции. Однако, несмотря на это, корректируя схему приема препарата, снижение контрацептивной защиты можно предотвратить. При выполнении одного из двух нижеследующих указаний, необходимость в других контрацептивных мероприятиях отсутствует при условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до первой пропущенной таблетки. В противном случае, женщина должна придерживаться первой рекомендации и принимать другие дополнительные контрацептивные меры в течение 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только она вспомнит об этом, даже если это будет означать прием одновременно двух таблеток. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Женщина должна начать прием из следующей упаковки сразу после завершения приема таблеток из предыдущей упаковки. Таким образом, перерыв между упаковками будет отсутствовать. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться скудные кровянистые выделения или обильное кровотечение из влагалища.
2. Женщина может также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае необходимо сделать перерыв на 7 дней, включая дни пропуска, затем начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина забывала принимать таблетки и в перерыве в приеме таблеток у нее отсутствует кровотечение отмены, необходимо исключить беременность.

Прием в случае желудочно-кишечных нарушений

Если у женщины была рвота или диарея в течение 4 ч после приема таблеток, всасывание может быть неполным и должны быть приняты дополнительные меры контрацепции. В этих случаях следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки.

Изменение дня начала менструального цикла

Если женщина хочет отсрочить день начала менструального кровотечения, она должна начать прием препарата Гестарелла из следующей упаковки без перерыва. Продолжать прием препарата из новой упаковки возможно так долго, как желает женщина (вплоть до окончания таблеток в упаковке). В этот период могут возникать прорывные кровотечения или мажущие выделения. После 7-дневного перерыва женщина должна возобновить регулярный прием препарата.

Если женщина хочет перенести начало кровотечения на другой день недели, то следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче этот интервал, тем выше риск возникновения кровотечения отмены и появления прорывных кровотечений и мажущих выделений во время приема второй упаковки (также как и в случае переноса начала кровотечения).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов старше 18 лет

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначают в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако применение препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление применения препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление применения препарата Темодал возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: Темодал назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темодал может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что в цикле лечения 1 выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темодал не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодал следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал при адъювантной терапии

* Темодал следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²/сут при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

У пациентов, получающих Темодал , может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.

Начинать лечение препаратом Темодал можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м²)

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

Особые группы пациентов

Препарат Темодал у детей в возрасте от 3 лет и старше следуют применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темодал у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Правила приготовления раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий следует проводить в строго асептических условиях.

Для растворения препарата во флакон добавляют 41 мл воды для инъекций. Растворение проводят путем вращения флаконов, не допуская встряхивания. Концентрация полученного раствора составляет 2.5 мг/мл темозоломида.

Флаконы с раствором, содержащим видимые механические включения, использовать нельзя. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 ч, включая время инфузии.

Рассчитывают объем раствора, необходимый для введения. В асептических условиях из каждого флакона перемещают до 40 мл раствора в пустую емкость для инфузий вместимостью 250 мл.

Раствор необходимо вводить в/в в течение 90 мин.

Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0.9%. Препарат не совместим с растворами декстрозы. Т.к. исследования совместимости темозоломида, лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, с другими в/в препаратами или вспомогательными веществами не проводились, не следует проводить их одновременную совместную инфузию, используя одну систему.

Препарат Гестарелла противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если любое из перечисленных состояний развивается впервые на фоне его приема, препарат должен быть немедленно отменен.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. стенокардия);
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время и в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжелая дислипопротеинемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, авиаперелет длительностью более 4 ч, хирургические операции на нижних конечностях и органах малого таза, нейрохирургические вмешательства, курение в возрасте старше 35 лет;
• врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S , гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт));
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени, в т.ч. и синдромы Дубина-Джонсона и Ротора (до нормализации показателей печеночных ферментов);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в т.ч. половых органов или молочной железы) или подозрение на них;
• детский и подростковый (до наступления менархе) возраст;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• обширная травма;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость фруктозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы (препарат содержит лактозы моногидрат и сахарозу);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Гестарелла .

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, избыточный вес (ИМТ≥25<30 кг/м²), дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанного аппарата сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет, онкологические заболевания, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• депрессия;
• эпилепсия;
• послеродовый период.

• выраженная миелосупрессия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);
• повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 70 лет); нарушение функции почек или печени тяжелой степени.

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями (HP) в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях на фоне приема КОК являются кровянистые выделения/кровотечения. У женщин, принимающих КОК, наблюдался повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включающих инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии.

Нежелательные реакции разделены на группы в соответствии с терминологией MedDRA. Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1% и < 10%); нечасто (≥ 0.1% и < 1%); редко (≥ 0.01% и < 0.1%); очень редко (< 0.01%); неизвестная частота (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; неизвестная частота - обострение системной красной волчанки.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, задержка жидкости; редко - снижение массы тела; неизвестная частота - обострение порфирии.

Нарушения психики: часто - подавленное настроение, перемены настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо; неизвестная частота - нервозность, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень; неизвестная частота - головокружение, обострение хореи.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении); неизвестная частота - неврит зрительного нерва.

Со стороны сосудов: редко - венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, диарея; очень редко - панкреатит; неизвестная частота - вздутие живота, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, в т.ч. уртикарная; редко - эритема узловатая, эритема многоформная; неизвестная частота - акне, гирсутизм, алопеция.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - чувство напряжения, болезненность молочных желез, выделения из влагалища; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из молочных желез; неизвестная частота - болезненные менструальноподобные кровотечения, вагинит, кандидозный вульвовагинит, боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - гиперлипидемия.

Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, использующих КОК. Дополнительная информация о возможных побочных эффектах представлена в разделе "Особые указания":

• венозные тромбоэмболические нарушения;
• артериальные тромбоэмболические нарушения;
• цереброваскулярные нарушения;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• снижение толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• нарушение функциональных показателей печени;
• хлоазма.

Наступление или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; гемолитико-уремический синдром; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки.

Опыт применения капсул в клинических исследованиях

У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщалось о сходных нежелательных реакциях: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто - при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3-4 степени тяжести.

В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системноорганным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие после начала лечения у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и адъювантной терапии.

Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.

Лабораторные показатели

Была зарегистрирована миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является известным дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, у 8% пациентов были зарегистрированы отклонения со стороны нейтрофилов 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению. Отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 ч) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%.

В таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения препарата Темодал .

Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой

Результаты лабораторных исследований

Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдалось. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20 000/мкл), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.

Пациенты детского возраста

Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.

Опыт применения темозоломида для в/в введения

Препарат Темодал в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузии обеспечивает доставку дозы темозоломида и экспозицию как темозоломида, так и его активного метаболита МТИК эквивалентной дозе препарата Темодал в капсулах. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований лекарственной формы для в/в введения (n=35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.

Постмаркетинговый опыт применения

Следующие дополнительные нежелательные явления были зарегистрированы во время постмаркетингового применения.

Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговом периоде

¹ Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований.

² Включая случаи с летальным исходом.

Монофазный низкодозированный комбинированный гестаген-эстрогенный (гестоден, производное 19-нортестостерона, и этинилэстрадиол) контрацептивный препарат. Воздействуя на центральные и периферические механизмы, препарат угнетает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза, тормозит созревание фолликулов, препятствует процессу овуляции, снижает восприимчивость эндометрия к бластоцисте и повышает вязкость секрета шейки матки, затрудняя проникновение сперматозоидов в полость матки.

Применение пероральных контрацептивных препаратов (КОК) с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Для препаратов КОК с более низким содержанием этинилэстрадиола данных, подтверждающих этот фармакологический эффект, нет. На фоне применения препарата устанавливаются регулярные менструальноподобные кровотечения, болевые ощущения менее выражены, интенсивность кровотечений уменьшается, в результате этого снижается один из факторов риска развития железодефицитной анемии.

Темозоломид - имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированиехм в положении N⁷. По-видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При приеме внутрь этинилэстрадиол быстро и полно всасывается. C_max составляет приблизительно 65 пг/мл и достигается через 1.7 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол подвергается интенсивному метаболизму, в результате этого биодоступность при приеме внутрь в среднем составляет 45% с большой межиндивидуальной вариабельностью (около 20-65%).

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью связывается с альбумином плазмы крови (приблизительно 98%) и индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). V_d составляет около 2.8-8.6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование. Клиренс этинилэстрадиола составляет 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола происходит в две фазы, которые характеризуются T_1/2 около 1 ч и 10-20 ч соответственно. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 соответственно. T_1/2 составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

С учетом вариабельности Т_1/2 в заключительной фазе и ежедневного приема препарата C_ss этинилэстрадиола в плазме крови достигается приблизительно через 1 неделю.

Гестоден

Всасывание

При приеме внутрь гестоден быстро и полностью всасывается. C_max составляет около 4 нг/мл и достигается приблизительно через 1 ч после приема однократной дозы. Биодоступность составляет 99%.

Распределение

Гестоден связывается с альбумином плазмы крови и ГСПГ. Около 1.3% от общей концентрации препарата в плазме крови находится в форме свободного стероида, примерно 68% специфично связано с ГСПГ.

Индукция этинилэстрадиолом синтеза ГСПГ оказывает влияние на связывание гестодена с белками плазмы крови, что приводит к повышению фракции, связанной с ГСПГ, и снижению фракции, связанной с альбумином.

V_d составляет 0.7 л/кг.

Метаболизм

Гестоден почти полностью подвергается метаболизму. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 0.8 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация гестодена снижается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется T_1/2 12-15 ч.

В неизмененном виде гестоден не выводится. Его метаболиты выводятся почками и через кишечник в приблизительном соотношении 6:4. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика гестодена зависит от концентрации ГСПГ в плазме крови, который повышается в 2 раза при введении его вместе с этинилэстрадиолом. После многократного введения концентрация гестодена в плазме крови увеличивается примерно в 4 раза, и C_ss препарата достигается в течение второй половины терапевтического цикла.

Распределение

Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость.

V_d не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%).

Выведение

Т_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 5-амино-4-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Беременность

Препарат Гестарелла нельзя применять во время беременности. Если беременность выявляется во время применения препарата Гестарелла , его следует сразу же отменить и обратиться к врачу. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности или при приеме половых гормонов по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение препарата Гестарелла противопоказано в период грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью следует применять у больных пожилого возраста (т.к. у лиц старше 70 лет риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых).

Если имеется какое-либо из состояний или факторов риска, приведенных ниже, возможность применения препарата Гестарелла следует предварительно обсудить с женщиной. В случае ухудшения или появления впервые какого-либо из состояний или факторов риска следует рекомендовать женщине обратиться к своему врачу для принятия решения о необходимости продолжения или прекращения приема препарата.

В связи с тем, что контрацептивное действие препарата Гестарелла в основном проявляется к 14 дню от начала приема, то в первые 2 недели приема препарата рекомендуется дополнительно применять негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КОК увеличивает риск ВТЭ по сравнению с женщинами, не принимающими данные препараты. Перед началом применения препарата Гестарелла следует обсудить с женщиной более высокий (почти в 2 раза) риск развития ВТЭ в сравнении с другими КОК, содержащими левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон. Этот риск наиболее высок в первый год приема препарата или при его возобновлении после перерыва в течение 4 недель и более.

Результаты эпидемиологического исследования показали, что среди женщин, которые не принимают КОК и не беременны, ВТЭ возникает примерно у 2 из 10 000 в течение года. Однако у некоторых женщин риск может быть значительно выше в зависимости от основных имеющихся у них факторов риска (см. ниже). По оценкам специалистов, в течение года ВТЭ возникает у 9-12 из 10 000 женщин, принимающих КОК, содержащих гестоден. В обоих случаях число ВТЭ в год меньше, чем число ожидаемых ВТЭ во время беременности или в послеродовом периоде.

Факторы риска тромбоэмболических осложнений

Риск венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КОК, может значительно увеличиваться при наличии дополнительных факторов риска, особенно, если факторы риска множественные (см. таблицу 1 и таблицу 2).

Препарат Гестарелла противопоказан, если у женщины имеются множественные факторы риска ВТЭ или АТЭ. Если у женщины имеется более одного фактора риска, возможно, что степень риска развития тромбоэмболических осложнений будет больше, чем простая сумма индивидуальных факторов. Если соотношение пользы и риска окажется отрицательным, назначать препарат Гестарелла не следует.

Факторы риска ВТЭ

Таблица № 1. Факторы риска ВТЭ

Единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании венозного тромбоза нет.

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в течение первых 6 недель послеродового периода.

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА))

При наличии симптомов ВТЭ женщине следует незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью и проинформировать врача о том, что она принимает КОК.

Симптомы ТГВ могут включать:

• односторонний отек нижней конечности и/или стопы или вдоль вены на нижней конечности;
• боль в нижних конечностях или болезненность при прикосновении, которые могут ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• повышенную температуру кожи пораженной нижней конечности;
• покраснение или бледность кожи нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА могут включать:

• внезапно возникшую необъяснимую одышку или учащенное дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• острую боль в груди;
• тошноту, рвоту, головокружение, обморок;
• частое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка или кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно расценены как проявления более частых и менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосуда могут включать: внезапную боль, отек и легкий цианоз конечности.

При окклюзии сосудов глаз симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения может носить острый характер.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Эпидемиологические исследования связывают применение КОК с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных заболеваний (например, транзиторной ишемической атаки (ТИА), инсульта). Артериальные тромбоэмболические события могут иметь летальный исход.

Факторы риска АТЭ

Таблица № 2. Факторы риска АТЭ

Симптомы АТЭ

При наличии симптомов АТЭ женщине следует незамедлительно обратиться за неотложной медицинской помощью и проинформировать врача о том, что она принимает КПК.

Симптомы цереброваскулярных заболеваний могут включать:

• внезапное онемение или слабость мышц лица, руки или ноги, особенно одной стороны тела;
• внезапные трудности при передвижении, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием;
• внезапную, тяжелую или длительную головную боль без определенной причины;
• внезапную одно- или двухсторонняя потерю зрения;
• потерю сознания или обморок с судорогами или без.

Если эти симптомы наблюдаются в течение не более суток, то данное состояние расценивается как острое преходящее нарушение кровообращения по ишемическому типу - транзиторная ишемическая атака (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, шею, челюсть, верхнюю конечность область эпигастрия;
• чувство переполнения желудка, расстройство пищеварения или удушье;
• потливость, тошноту, рвоту и головокружение;
• чрезвычайную слабость, беспокойство или одышку;
• частое или нерегулярное сердцебиение.

Имеются данные об увеличении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии при приеме КОК.

Однако частота возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), развивающейся при приеме КОК, меньше, чем частота ВТЭ, возникающей во время беременности (6 случаев на 10 000 беременных женщин в год).

У женщин, принимающих КОК, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен, центральной вены сетчатки и ее ветвей. Связь с приемом КОК не была доказана.

Опухоли

Одним из существенных факторов риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Это повышение может быть связано с выявлением патологии шейки матки при проведении обязательного обследования перед назначением КОК или особенностями полового поведения (более редкое использование барьерных методов контрацепции).

Также было выявлено, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые применяли КОК, но связь с их приемом не была доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть обусловлено не только более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. Рак молочной железы у женщин, принимающих или принимавших в прошлом КОК, обычно выявляется на клинически менее выраженных стадиях, чем у женщин, никогда не принимавших данные препараты.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема препарата Гестарелла .

Хотя незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение показателей АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема препарата Гестарелла развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата Гестарелла может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Такие состояния, как желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес при беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом, могут развиваться или ухудшаться как при беременности, так и во время приема КОК, но причинная связь с их приемом доказана не была.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека КОК могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Также были описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

Острые заболевания или обострение хронических заболеваний печени могут потребовать прекращения применения препарата Гестарелла до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема препарата Гестарелла .

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК с содержанием этинилэстрадиола в таблетке <50 мкг. Несмотря на это, во время приема препарата Гестарелла женщинам с сахарным диабетом необходимо тщательное медицинское наблюдение.

На фоне приема препарата Гестарелла может отмечаться ухудшение течения эндогенной депрессии и эпилепсии.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема препарата Гестарелла должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Препарат Гестарелла содержит лактозу моногидрат и сахарозу. Пациентам с редкими врожденными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, также с редкими врожденными формами непереносимости фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный препарат.

Снижение эффективности контрацепции

Эффективность КОК может снижаться, например, при пропуске приема таблеток, в случае желудочно-кишечных расстройств (рвота или диарея) или при одновременном применении других лекарственных средств. В этом случае, не прекращая приема препарата, следует одновременно использовать дополнительные негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Лабораторные тесты

Прием препарата Гестарелла может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрация транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры системы свертывания крови. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Влияние на менструальный цикл

При применении препарата Гестарелла могут возникать нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), в особенности во время первого месяца применения. По этой причине целесообразно выяснять причину нерегулярных кровотечений только после адаптации организма, т.е. приблизительно после трех циклов применения препарата.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после предшествующих регулярных циклов, необходимо провести соответствующие диагностические процедуры, чтобы исключить злокачественную опухоль или беременность.

У некоторых женщин кровотечение "отмены" не возникает во время перерыва в приеме таблеток. Если препарат принимался в соответствии с инструкцией, возникновение беременности маловероятно. Однако если таблетки принимались нерегулярно, или кровотечение "отмены" не возникло 2 раза подряд, то до продолжения применения препарата необходимо исключить беременность.

При применении препарата Гестарелла следует учитывать, что на фоне приема гормональных контрацептивов могут изменяться периодичность и продолжительность менструальноподобных кровотечений, ректальная температура и свойства цервикальной слизи.

Медицинские осмотры

Перед началом применения или перед возобновлением приема препарата Гестарелла женщине следует пройти тщательное общее медицинское и гинекологическое обследование, включая подробный сбор медицинского анамнеза (в т.ч. семейный анамнез), измерение АД, ЧСС, определение ИМТ, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и малого таза, обследование молочных желез, цитологическое исследование эпителия шейки матки. Необходимо исключить беременность и нарушения со стороны системы свертывания крови. Очень важно обратить внимание женщины на информацию о венозных и артериальных тромбозах, о симптомах ВТЭ и АТЭ, об известных факторах риска, а также о том, что делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщину также следует инструктировать о необходимости внимательно прочитать листок-вкладыш и следовать приведенным в нем рекомендациям.

Женщину следует предупредить о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль зарегистрированных побочных эффектов (нарушение зрения, головокружение) в период применения препарата Гестарелла необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций

Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii)и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита В, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.

Герпетический менингоэниефалит

В постмаркетинговый период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в т.ч. при одновременном применении стероидов.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii

Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42-дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении, пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤1 степени. Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В

Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита В (в т.ч. с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в т.ч. случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить соотношение польза/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить соотношение польза/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.

Злокачественные заболевания

Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в т.ч. миелолейкоз.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом препарата Темодал . Противорвотная терапия может применяться до или после введения темозоломида.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов

Противорвотная терапия рекомендуется перед началом комбинированной фазы и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой

Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Лабораторные показатели

У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Вводить препарат Темодал можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 ч с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит >1500/мкл и количество тромбоцитов не составит >100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов <1000/мкл или тромбоцитов <50 000/мкл в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м²). Уровни дозы включают 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Пациенты мужского пола

Мужчины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов.

Использование в педиатрии

Нет клинических данных по применению препарата Темодал у детей в возрасте до 3 лет. Опыт применения у детей ограничен.

Натрий

Препарат Темодал содержит 2.4 ммоль натрия в одном флаконе. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету со сниженным содержанием натрия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Таким образом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.

Влияние других лекарственных средств на препарат Гестарелла

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты системы цитохрома P450, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к ациклическими "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Если препараты-индукторы микросомальных ферментов применяются коротким курсом

Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов в дополнение к препарату Гестарелла , рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов и еще в течение 28 дней после их отмены.

Если препараты-индукторы микросомальных ферментов применяются длительно

Женщинам, которые получают длительное лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов, рекомендуется рассмотреть использование негормональных методов для обеспечения более надежного контрацептивного эффекта.

• Вещества, увеличивающие клиренс препарата Гестарелла (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ - ритонавир, невирапин, эфавиренз и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
• Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Гестарелла .

• При совместном применении с препаратом Гестарелла многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Поэтому перед применением данных лекарственных средств, следует предварительно изучить характер их возможного взаимодействия с препаратом Гестарелла , и в случае каких-либо сомнений рекомендовать женщине дополнительно использовать барьерные средства контрацепции.
• При совместном применении препарата Гестарелла с перампанелом, вемурафенибом, дабрафенибом, модафинилом или руфинамидом следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацепции вследствие ускорения метаболизма половых гормонов. Рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) на протяжении всего курса совместного приема препаратов и в течение 2-6 месяцев после его прекращения.

Вещества, снижающие клиренс препарата Гестарелла (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые средства производные азола(например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Применение эторикоксиба в дозах 60 и 120 мг в сутки при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует принимать во внимание при выборе соответствующего КОК для совместного применения с эторикоксибом. Подобный факт может приводить к увеличению частоты тромбоэмболии, за счет увеличения экспозиции этинилэстрадиола.

Снижение эффективной концентрации этинилэстрадиола в плазме крови наблюдается при одновременном назначении некоторых антибиотиков (пенициллинов, тетрациклина) вследствие изменения микрофлоры в кишечнике, поэтому во время терапии антибиотиками (за исключением рифампицина и гризеофульвина) и в течение 7 дней после их отмены необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

НПВП снижают эффективность препарата Гестарелла .

Влияние КОК на другие лекарственные препараты

КОК могут оказывать влияние на метаболизм других лекарственных средств, поэтому их концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотриджин).

Взаимодействие с препаратами - субстратами изофермента CYP1A2

Т.к. этинилэстрадиол является ингибитором изофермента CYP1A2, при совместном применении препарата Гестарелла с лекарственными средствами - субстратами изофермента CYP1A2 (например, клозапин, миртазапин, оланзапин, теофиллин, золмитриптан) возможно повышение их плазменных концентраций, что, в свою очередь, может повысить риск развития побочных реакций. При совместном применении препарата Гестарелла и ингибиторов протеазы ВИЧ и гепатита С возможно увеличение частоты проявлений гепатотоксичности (повышение активности печеночных трансаминаз).

В отдельном исследовании I фазы назначение темозоломида с ранитидином не приводило к изменениям степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита - МТИК.

На основании популяционного анализа фармакокинетики в исследованиях II фазы совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н₂-рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой был связан с небольшим, но статистически значимым снижением клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение препарата Темодал совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Доступных данных о развитии серьезных неблагоприятных реакций при передозировке нет.

Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, легкое кровотечение из влагалища у молодых девушек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.

Использование препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза на цикл) было оценено клинически у пациентов. Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.